Strahlenbiologische Wirkungen Bence Tamás dr. Szabó 26. September 2016. Definition allgemeine Strahlenbiologie: Wissenschaftszweig der sich mit der auf lebendige Stoffe ausgeübten Wirkung der (ionisierenden oder nicht ionisierenden) Strahlung beschäftigt (allgemeine Gesetzlichkeiten der morfologischen, funktionellen, somatischen, genetischen und biochemischen Wirkungen) spezielle Zielen => angewendete Strahlungsbiologie (ärtztliche, tierärtztliche, militärische, industrielle...) ärtztliche Strahlungsbiologie beschäftigt sich mit der auf den Menschen ausgeübten Strahlungswirkungen Marie Curie (1867 - 1934) Pierre Curie (1859 - 1906) 1903: Nobelpreis für Physik 1911: Nobelpreis für Chemie Antoine-Henri Becquerel (1852-1908) 1903: Nobelpreis für Physik Quellen der ionisirenden Strahlen natürliche ausser Erdkruste Gesteine künstliche inner kosmische Universum jedes Isotop, das in die Körper gelangt Atomexplosion, Kernwaffen, radioaktiver Abfall ärtztliche Untersuchung, Therapie Wie wirkt die Strahlung auf uns? ioisierende Strahlung physische Wirkung Chemische Wirkung biologische Wirkung •α,β.γ, usw. •Ionisation •Anregung •WASSERmoleküle! •Bildung von freien Radikalen •DNS, ungesättigt Fettsäuren der Zellmembran •direkte & indirekte Wirkung 10-17 -10-12 sec 10-10 - 103 sec 1 s - Jahre Biológiai hatás direkte Strahlenwirkung • Energieabsorbtion und Schädigungen an demselben Molekül indirekte Strahlenwirkung • Energieabsorption durch ein (Wasser)Molekül (als Freiwurzel) das ein anderes (Makro)Molekül schädet DNS im Rampenlicht? wörtlich! Strahlenempfindlichkeit: DNS > RNS > Proteine > Lipide DNS-Schäden: Einzelstrangbruch Doppelstrangbruch Basenschaden Kreuzverkopplung DNS-Protein Quervernetzung Protein-Protein Quervernetzung Chromosomenaberrationen: Deletion Translokation dizentrische und Ringchromosomen: biologische Dosimetrie Dizentrische und Ringchromosom: biologische Dosimetrie Biologische Wirkungsmechanismus Schicksal der Zellen DNS-Reparatur: GENÜGEND Störungen von Zellenzyklus Apoptose (Lymphozyten) reproduktiver Zelltod (am meistens) DNS-Reparatur: nicht GENÜGEND Mutationen Erbschaden??? malignere Umwandlung Strahlungsempfindlichkeit der Natur Die Wirkungen sind beeinflussbar! physische chemische biologische Qualität der Strahlung Sauerstoff-Effekt Geschlecht Wassergehalt Lebensalter freie Radikale Zellzyklus Dosisleistung Dosisfraktionierung Temperatur Qualität der Strahlung: Qualitätsfaktoren LET= Linear Energy Transfer = linearer Energietransfer der ΔE Energieverlust eines primären Teilchens pro Δs Längeneinheit LET=ΔE/ Δs keV/μm abhängig: Masse, Ladung, Geschwindigkeit niedrig: Röntgen, γ, β- Strahlen, Photonen, Elektronen (indirekte Wirkung) hoch: α Teilchen, schnelle Neutronen, Protonen (direkte Wirkung) Ionisationsdichte ~ LET-Wert ~ biologische Wirkung Qualitätsfaktoren •relative biologische Wirksamkeit •Sauerstoff-Verstärkungs-Faktor (OER = Oxygen Enhancement Ratio) •1909: beobachtet, daß die Anwesenheit von Sauerstoff die Strahlwirkung erhöht •durchschnittlicher OER-Wert für Gammastrahlung bzw 2-3 •Bei Strahlentherapie man muss beachten, dass die Strahlenresistenz durch die Strahlen mit niedrigen LET-Werte in Hypoxie erhöht wird (Révész). Qualitätsfaktoren Dosis-Modifizierungs-Faktor (DMF) : gebräuchlich in Strahlentherapie ionisierende Strahlung deterministische Strahleneffekt früh Strahlenkrankheit verspätet Strahlenkrankheit lokale Strahlenschäden stochastische Strahleneffekt maligne Tumoren Erbschaden Deterministische Strahleneffekt • Wirkung erscheint immer über Gewichtigkeit von biologischer Wirkung Schwellendosis und nie darunter • sigmoid Verhältnis • Gewebe- und Organveränderung mit Zelltod • das Mass des Schadens ist proportional zur Dosis •Je kleiner der Schwellendosis ist, desto strahlenempfindlicher ist die bestrahlte Rauminhalt • pl.: Hautschäden, Katarakt, Verringerung der Blutkörperchen, Oligo- és Aspermie Dosis Strahlenempfindlichkeit der menschlichen Gewebe Lymphgewebe Knochenmark GI Schleimhaut Gamete - Keimzellen Haut – proliferative Zellschicht(stratum basale) Gefässe - Endolthelzellen Drüsengewebe, Leber Bindegewebe Muskelgewebe Nervengewebe Gesetz von Bergonié-Tribondeau(1906) : die Strahlenempfindlichkeit der Zelle während Zellyklusses S fázis < G1-G2 Phase< M Phase => Reproduktionspotenzial ~ Strahlenempfindlichkeit Lymphatisches System ein paar hundert mGy: die Zahl der Lymphozyten sich verringert: prognostische und diagnostische Wert im Fall des Strahlenschadenes ≥1500/mm3 : klein Dosis, braucht keine ärtztliche Behandlung 1000-1500/mm3 : Transfusion der Granulozyten und Thrombozyten kann notwendig 500-1000/mm3 :schwerer Strahlenschaden, Hospitalisation!! <500/mm3 : kann fatal sein wegen der Komplikationen der Panzytopenie 0/mm3 : supraletale Strahlendosis zum Patient Lymphozyten würden sofort sterben Lymphatisches System normale menschliche Lymphozyte Lymphatisches System nach der Apoptose Knochenmark immer sich erneuernde Systeme multipotente Stammzellen (besonders strahlenempfindlich, D0= 0,8-1,6 Gy) -> Granulozyten, Erythrozyten, Macrophyagen, Megakaryozyten (letzte sehr strahlenresistente, D0=50 Gy) Erythrozytenproduktionssystem sich beschädigt am stärksten <= transiente Progenitorzellen sind strahlenempfindlich!!! Knochenmark Granulozytopenie 5-8 Tagen Thrombozytopenie 3-4 Wochen Anaemie nur mehr Wochen später (Erythrozyten durchschnittliche Lebensdauer: 120 Tage) nach subletaler Strahlendosis die intakte Knochenmarkinseln fangen die Wiederbevölkerung der abgestorbenen Begreiche an Gastrointestinale Systeme immer sich erneuernde Systeme die strahlenempfindlichste Abschnitte: der Dünndarm, Stammzellen tief in der Krypten woraus die Tochterzelle zur Ende der Zotten wandern und ihre Strahlungsempfindlichkeit sich verringert Darmschleimhaut würde nach einer Woche absterben => Grenzebereich gegen Bakterien fehlt => Sepsis, Tod) Gameten Frauen: keinen Unterschied in Fruchtbarkeit zwischen der normalen und der Überlebenden von Hiroshima beobachtet wurden vorübergehende Unfruchtbarkeit: 1,5-2 Gy endgültige: 3-10 Gy Männer: Schwellendosis vorübergehender Unfruchtbarkeit: 0,5-4 Gy (nach 2-6 Gy Regeneration braucht 40-60 Monaten) endgültige 5-9 Gy bezüglich der Gesundheit der Nachkommen die elterliche Keimdrüse sind die empfindlichste Organe Haut strahlenempfindlichste Zellen: Zellen des str. basales in Epidermis <= Gesetz von Bergonié –Tribondeau Wirkungen: EPIDERMIS DERMIS From “Atlas de Histologia...”. J. Boya Erythem: 1-24 Stunden nach der Bestrahlung után (3-5 Gy) Allopezie: 5 Gy- reversibel; 20 Gyirreversibel Pigmentierung: erscheint in acht Tagen nach der Bestrahlung trockene und feuchte Abschuppung (desquamatio): 20 Gy spät Wirkungen: Teleangiectasie, Fibrose. Gefäßsystem die empfindlichste: Endothelzellen (1,5 Gy) kleine Blutgefäße mehr als die Grosse Beschädigung der Kapillare und arteriolar System Gefäßreaktionen früh: vasoaktive Substanzen – geachsene Durchlässigkeit der Gefäße Ödem - Ernährung und Gasaustauschstörung spät: Verdickung der Endothelschicht, Anfälligkeit: Atherosklerose Zentralnervensystem Neuronen: extreme Strahlenresistenz (100-1000 Gy) Schäden der Gliazellen => Demyelinisierung Endothel: strahlenempfindlicher 1,5 Jahre später, funktionelle Störugen Nervenstörungen durch Durchblutungsstörungen 10-50 Gy kann akute Strahlenkrankheit innerhalb von 2 Tagen verursachen => Tod Linse des Auges Katarakt: Spätdeterministische Wirkungen, Schwellendosis 2 Gy Epithelzellen des Linses enthält keine Kerne, sind in Linsenfasern differenziert, deshalb haben sie keine Reparatur in Jugendliche: Linse ist empfindlicher Leber, Schilddrüse, Herz, Lunge Leber: wird geschädigt durch die Schäden ihres Gefäßsystem Schilddrüse: mässig strahlenempfindlich <= gut differenzierte Zellen!! Lunge: Strahlenpneumonitis <= Schäden der Endothelschict der Alveolen Herzmuskel: strahlenresistent, hohe Dosis: exsudative Perikarditis Ganzkörper-Bestrahlung Die Ursachen der akuten Strahlenkrankheit: Unfall - menschliche Unwissenheit / Fahrlässigkeit oder technisches Versagen (Diebstall der 137Cs Quelle Strahlentherapie Diebstahl, Demontage, Verletzung der Sicherheitsbestimmungen ...) Immunsuppression, Hälfte und Ganzkörperbestrahlung wegen therapeutischen Zielen Militär Raumfahrt Späten klinischen Strahlenkrankheit (deterministischen und stochastischen Phänomenen auch auftreten) Lebensdauerverkürzung Katarakt Leukämie degenerative Erkrankung Tumor Fehlbildungen Szindroma típusok Központi idegrendszeri Gastrointestinalis Haematológiai Determináns szerv Agy Vékonybél Csontvelő Küszöbdózis >100 Gy 5-12 2,5-5 Latentiaidő 1/4-3 óra 3-5 nap 2-3 hét Klinikum Temor Ataxia Convulsio Hányinger, Hányás Hasmenés, Étvágytalanság Láz, Dehydratio, Elektrolyvesztés, Collapsus, Rossz közérzet Septikaemia Rossz közérzet, Láz Dyspnoe, Leukopenia Thrombopenia-purpura Fáradtság, Infectio, Anaemia Pathológia Vasculitis Encephalitis Meningitis Oedema Bélepithelium depletio Neutropenia, Infectio Csontvelőatrophia Pancytopenia Haemorrhagia, Anaemia Stochastische Strahleneffekt linear, ohne Schwellendosis (ALARA!) stasztikai valószínűség szerint megjelenő hatások maligner Tumor Gewichtigkeit von biologischer Wirkung ((genetische Schádigungen)) Dosis Karzinogenese stochastische nur mit vielzahligelementer epidemiologischen Studie bestrahlten Populationen wegen therapeutische Zwecke und bei der Verfolgung der Opfer von Atomwaffentests mindestens zwei / multi Genfehler-Akkumulation ist notwendig: Fehler => instabile Genom => ein weiterer Fehler Latenzzeiten: Leukämie: 4-7 Jahre soliden Tumoren: min.10-15 Jahr Genetische Strahlenwirkung stochastische natürliche Selektion eliminiert die dominante Mutation (empirische Tatsache), aber die unsichtbare und rezessive Mutationen können über Generationen bestehen bleiben um die rezessive Mutationen der Gesamtbevölkerung zu beseitigen, müssen wir die Strahlenbelastung reduziert (ALARA-Prinzip = As Low As Reasonably Achievable) Epidemiologische Studien Leukämie: Überlebende der Atombombe Angriff, verletzten Personen während der Atombombentests, Tschernobyl-Reaktor (Dampfexplosion) Lungenkarzinom: Überlebende der Atombombe Angriff, U Bergleute Bei Jungen schnell erhöhte Leukämieinzidenz nach der Bestrahlung. Aber bei älteren Menschen nur nach 20-30 Jahren zeigten die Erhöhung der Leukämieinzidenz mit soliden Tumoren. Biologische Dosimetrie bőrpír: kezdeti próbálkozás nukleinsav és fehérje anyagcseretermékek serumból és vizetletből való kimutatása:1950-es évek (nem sugárspecifikus, gyorsan lecseng) :biológiai indikátorként nem használható lymphocyták száma mikronukleuszok száma a lymphocytákban kromoszóma dozimetria: 1 Gy alatt az elszenvedett dózis mérésére csaknem kizárólagos módszer dicentrikus és ring kromoszómák (kialakulása egyértelműen dózisfüggő, és legtöbbször sugárspecifikus) nincs prognosztikai értéke a beteg ellátását a klinikum határozza meg egyetlen minta elemzése is több napba telik termográfia (3-4 fok különbség van az ép és a sugársérülést szenvedett oldal között), ha csak helyi sugársérülésről van szó, pl. végtag Literaturquelle Sugárterápia, Springer, 2001, Németh György szerkesztésében (Sugárbiológia fejezet: Gundy Sarolta) Sugáregészségtan, Medicina, 2002, Köteles György szerkesztésében Az ionizáló sugárzások biológiai hatása, Dr. med. habil. Mózsa Szabolcs IAEA Training Material on Radiation Protection in Diagnostic and Interventional Radiology The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP publication 103. Ann ICRP. 2007;37 (2-4): 1-332. Farr's physics for medical imaging. Saunders Ltd. (2007) ISBN:0702028444.