Aktuelle Therapiekonzepte beim lokal - GI
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Aktuelle Therapiekonzepte beim lokal fortgeschrittenen und borderline resektablen Pankreaskarzinom Jens T. Siveke II. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar Technische Universität München GI-Oncology UPDATE, Wiesbaden, 05.07.2014 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Celgene 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Celgene 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Bayer-Schering, Boehringer-Ingelheim, Novartis 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine Duktales Adenokarzinom des Pankreas selten, aber Inzidenz steigend 5-Jahres Überleben < 5% Rahib et al, Cancer Res 2014 Klinik des Pankreaskarzinom Subentität Inzidenz Überleben (Optimale Therapie) resektabel grenzwertig resektabel lokal fortg. (irresektabel) metastasiert 20% 5-10% 20% 50-60% 20-24 Mo abhängig von Resektabilität 9-15 Mo 6-11 Mo resektabel lokal fortgeschritten Klinik des Pankreaskarzinom Subentität Inzidenz Überleben (Optimale Therapie) resektabel grenzwertig resektabel lokal fortg. (irresektabel) metastasiert 20% 5-10% 20% 50-60% 20-24 Mo abhängig von Resektabilität 9-15 Mo 6-11 Mo lokal fortgeschritten Definition grenzwertig resektabler Tumore a b c a) Resektabel: Fe lamelle zwischen Tumor und SMA b) Borderline: 30° Kontakt des Tumors zur SMA c) Irresektabel: 360° encasement der SMA Expertenkonsens, starker Konsens (29/31). Seufferlein et al, Z Gastro 2013 Definition grenzwertig resektabler Tumore a b c a) Resektabel: Fe lamelle zwischen Tumor und SMA b) Borderline: 30° Kontakt des Tumors zur SMA c) Irresektabel: 360° encasement der SMA Expertenkonsens, starker Konsens (29/31). Seufferlein et al, Z Gastro 2013 Präzises Staging essentiell! Qualität der Bildgebung 116 externe Patienten mit V. a. LAPC zur Evaluation an Zentrum zugewiesen (Erasmus Medical Center, Rotterdam): • “68% scans had to be repeated due to unacceptable quality” • “… LAPC confirmed in 55% and metastatic disease found in 22%” • “… overall, only 46/116 (40%) patients with suspected unresectable disease appeared to have LAPC after adequate staging including laparoscopy in our center.” Morak et al, Eur J Surg Oncol 2009 Präzises Staging essentiell! Qualität der Bildgebung 116 externe Patienten mit V. a. LAPC zur Evaluation an Zentrum zugewiesen (Erasmus Medical Center, Rotterdam): • “68% scans had to be repeated due to unacceptable quality” • “… LAPC confirmed in 55% and metastatic disease found in 22%” • “… overall, only 46/116 (40%) patients with suspected unresectable disease appeared to have LAPC after adequate staging including laparoscopy in our center.” Morak et al, Eur J Surg Oncol 2009 Resektabilität und Therapieziele Staging RO Resektion Neoadj. Tx Ziel Endpunkt resektabel wahrscheinlich nein (zukünftig?) kurativ R0, OS grenzwertig möglich sinnvoll kurativ R0, OS irresektabel unwahrscheinlich ? Palliation OS, QoL The reported microscopic tumor infiltration (R1) rates show a surprisingly high variation ranging from 17% to 85% (Table 1). In divergence with low reported R1 rates, local recurrence is a current problem for PDAC and concerns up to 87% of patients [9-12]. This obvious discrepancy is well shown by a recent retrospective study including 360 patients with a local recurrence rate of more than 66% of initially R0 diagnosed patients. Interestingly, the initial R1 group (17%) showed a comparable recurrence rate of 68% [9]. This findings support the hypothesis that R1 rates are highly underestimated in certain studies. Divergent definitions of resection margins and lack of a standardized pathological examination protocol are probably the main reason for the high variation in reported R1 rates. Ziel: R0 Resektion des PDAC Table 1. Comparison of R1 rates for PDAC. Study Year Study period Willet et al. [8] Yeo et al. [43] Richter et al. [6] Wagner et al. [7] Cameron et al. [44] Kuhlmann et al. [45] Verbeke et al. [17] Winter et al. [46] Raut et al. [9] Esposito et al. [16] Campbell et al. [18] Jamieson et al. [4] 1993 1997 2003 2004 2006 2006 2006 2006 2007 2008 2009 2010 1978–1991 1990–1996 1972–1998 1993–2001 1969–2003 1992–2001 1995–2003 1970–2006 1990–2004 2005–2006 1997–2007 1996–2007 Number of R1/R2 rates patients 72 51% 282 29% 194 37% 165 23.6% 405 36% 160 50% 26 85% 1175 42% 360 17% 111 76% 163 79% 148 74% R1/R2 17-85% !!! 2. Definition of the Resection M argins The lack of consensus regarding definition of the relevant margins and the absence of a standardized nomenclature are recognized problems in pathological reporting for pancreatic resections with PDAC [13]. The pancreas is located in the retroperitoneum. Surgical procedures for pancreatic resections include transection and mobilization of retroperitoneal surfaces. Furthermore, PDAC is characterized by an infiltrative growth and invasion of adjacent structures occurring in early stages. Due to its special anatomical position and the characteristic growth pattern, all transection and circumferential margins have to be analyzed in order to evaluate the radicality of the pancreas resection. The relevant margins involve the “true” transection margins and the circumferential resection margins. The transection margins of a pancreatoduodenectomy comprise: the pancreatic duct margin (pancreatic neck margin), the bile duct margin, the proximal duodenal/stomach margin and the distal duodenal Schlitter und Esposito, Cancers 2010 Neoadjuvante Therapie (RCTx oder CTx) beim LAPC meta-analysis (111 trials, N=4394) Gemcitabin, 5-FU oder Platin basiert +/- RCTx Aber: • > 50% der Studien ohne objektive Staging Kriterien • Nur 40% berichten über Response • Indikation zur Resektion gar nicht berichtet! Gillen et al, PLOS Medicine 2010 Rationale für präoperative/multimodale Ansätze Verbesserte Bildgebung = genauere Diagnose Bessere Therapieadhärenz Erfolgsbeurteilung möglich + biologische Selektion Neue Therapieprotokolle mit höheren Ansprechraten Frühe Behandlung von Mikrometastasen Potentielle Erhöhung der RO-Rate (Strahlentherapie?) Wer profitiert von welchem intensiven, multimodalen Konzept? Erweitertes Konzept für grenzwertige Resektabilität Anatomisch grenzwertig resektabel • S3 Leitlinie (NCCN Guidelines) Biologisch grenzwertig resektabel Resektabel, aber prognostisch ungünstig: • Symptomatische Pat. (ECOG, Schmerz), Komorbidität, Toxizität • CA19.9 (cut-off?), zukünftige Biomarker (DPC4? CTC? etc.) • Multimodale Bildgebung? Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom Frontline RCTx vs. CTx ? HR 0.69 (0.41 – 1.14) -> widersprüchliche Resultate Chauffert et al, Ann Oncol 2008 Loehrer et al, JCO 2011 Therapiesequenz beim LAPC RCTx 2.5-3 Monate nach einer Induktions-Chemotherapie Huguet et al, JCO 2007 Krishnan et al, Cancer 2007 Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke 3; starker Konsens (29/29) Seufferlein et al, Z Gastro 2013 LAP 07 Studie • Study objective – To determine whether OS is improved with CRT in patients with locally advanced pancreatic cancer whose tumour is controlled after 4 months of induction CT – N=442 Nach 4 Monaten (2. Randomisation): InduktionsChemotherapie Gemcitabin +/Erlotinib 136 Pts CTx 269 Pts randomisiert 133 Pts RCTx 173 Pts Drop out (v.a. Progress) Primärer Endpunkt • OS *1000 mg/m2/wk x3; †100 mg/day; ‡54 Gy (5x 1.8 Gy/day) + capecitabine 1600 mg/m2/day; ¥150 mg/day maintenance Sekundärer Endpunkt • PFS und Toleranz Huguet et al, JCO 2014; 32 (suppl 5; abstr 4001) LAP 07 Studie OS / PFS 1.0 Chemotherapy 16.5 / 8.4 months Chemoradiotherapy 15.2 / 9.9 months Log rank p=0.829 HR (95% CI) 1.03 (0.79, 1.34) OS (probability) 0.8 0.6 0.4 Chemotherapy Chemoradiotherapy 0.2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Time from randomisation (months) • • • PFS: CT 8.4 mo vs CRT 9.9 mo; HR 0.78 (95% CI 0.61, 1.01); p=0.055 Site of first progression (R2 patients): – Local/metastatic tumour progression: CT 46%/44% vs CRT 32%/60% (p=0.035) Time without treatment: CT 3.7 mo vs CRT 6.1 mo (p=0.017) Huguet et al, JCO 2014; 32 (suppl 5; abstr 4001) LAP 07 Studie - Zusammenfassung • OS nicht besser im RCTx Arm (Trend im PFS) • Primäre CTx sinnvoll zur Selektion eligibler Patienten • RCTx mit guter Toleranz, aber nicht besser als Fortführung CTx • Erlotinib ohne Effekt, aber mit erhöhter Toxizität • CTx bleibt Standard, RCTx als Option Was bringt eine effektivere Induktions-Chemotherapie? Was bringt die bessere lokaleIchKontrolle? Optimale Therapiesequenz? Fortführung CTx nach der RCTx? Huguet et al, JCO 2014; 32 (suppl 5; abstr 4001) CONKO-007 Studie Intensivierte neoadjuvante Chemotherapie bei LAPC - Bisherige Erfahrungen aus Single center/Registry Studien Study Regimen N= ORR DCR Resection Hosein et al. FOLFIRINOX 18 40%. 88% 39% mFOLFIRINOX 12 42% 100% 8% mFOLFIRINOX 16 50% 94% 13% FOLFIRINOX 19 21% 84% 5% mFOLFIRINOX 15 40% 87% 33% FOLFIRINOX 77 28% 84% 36% Gem/nab-Pac 13 69% 92% 23% Gem/nab-Pac 16 n.a. 81% 75%* 100% 44% (pCR: 22%) (Miami) Faris et al. (Boston) Gunturu et al. (Yale) Lowery et al. (MSKCC) Vasile et al. (Pisa) Marthey et al. (AGEO, France) Thapaliya et al. (Scottsdale) Alvarez R et al.* (Madrid) Kunzmann et al. (Würzburg) (50% PET) Gem/nab-Pac -> FOLFIRINOX 9 56% * resektables (N=7) bzw. grenzwertig resektables (N=9) Pankreaskarzinom Intensivierte Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom: NEOLAP Biopsy Arm A (N=84) GEM/Nab-Pac GEM/Nab-Pac Therapynaive LAPC GEM/Nab-Pac ECOG < 2 Bili < 2 mg/dl Stratification: • unresectable vs. borderline-resectable Staging CT, CA 19-9 GEM/Nab-Pac R Arm B (N=84) FOLFIRINOX Re-Staging (week 8) CT, CA 19-9 Re-Biopsy (incl. rapid sections) Exploratory Laparatomy* FOLFIRINOX R0/R1 Resection 3x GEM/Nab-Pac * obligatory for all patients without PD Re-Staging (week 16) CT, CA 19-9 / CAO-V / CALGP Primary end point : Resectability rate (30 Zentren in Deutschland) Algorithmus bei lokal fortgeschrittenem PDAC Staging grenzwertig resektabel Neoadjuvante CTx/RCTx * Exploration Ziel: R0! irresektabel InduktionsCTx* Progress? + + * Studien - Evaluation 2nd line CTx RCTx Evaluation Adjuvante Therapie Exploration Ziel: R0! CTx modifiziert nach Heinemann et al, Ann Onc 2013 Zusammenfassung Genaues Staging zur Einteilung essentiell Neoadjuvante Therapie bei borderline Tumoren sinnvoll, aber ohne gesicherte Evidenz Chemotherapie der Standard bei lokal fortgeschrittenen, irresektablen Tumoren, RCTx als Option Optimales Therapie-Konzept/-Sequenz unklar Behandlung des lokalisierten PDAC nach Möglichkeit in Zentren und in Studien Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
