GIST-Patientenratgeber
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Patientenratgeber GIST (Gastrointestinale Stromatumoren) 2. überarbeitete Auflage Markus Wartenberg / Peter Reichardt Unterstützt durch Spenden von: WIDMUNG Global GIST-Network Dieser GIST-Patientenratgeber dient der Information von Betroffenen, Begleitern (Angehörigen), medizinischen Fachkräften und anderen Interessierten. Alle im Lebenshaus organisierten Betroffenen wären Ihnen sehr dankbar, wenn Sie zur Deckung der Herstellungs- und Versandkosten einen Beitrag in Form einer Spende an unseren gemeinnützigen Verein leisten würden (u.a. Überweisungsauftrag / Zahlschein). Sollten Sie die Zusendung einer Spendenbescheinigung wünschen, dann hinterlassen Sie bitte auf der Überweisung Ihre komplette Anschrift. Als Betroffene aus der Schweiz, Österreich oder anderen Ländern können Sie Ihre Spende wie folgt überweisen: www.globalgist.net Allen GIST-Betroffenen und deren Familien – weltweit – gewidmet. Das Lebenshaus e.V. Dresdner Bank Bad Nauheim Kto.-Nr. 1 305 207 00 BLZ 513 800 40 SWIFT-BIC.: DRES DE FF 512 IBAN DE91 5138 0040 0130 5207 00 Vielen Dank! Vorwort Denn niemand ist allein mit GIST… „Das Lebenshaus war und ist für uns eine wichtige Hilfe, um Information und Rat zu bekommen. Leider ist die breite Ärzteschaft mit GIST nicht so vertraut, wie es wünschenswert wäre. Immer ein offenes Ohr zu finden, immer auf Verständnis zu stoßen, immer eine rasche Antwort zu erhalten, die einen dann auch noch weiter bringt, das ist wirkliche Hilfe. Gäbe es Das Lebenshaus nicht, man müsste es erfinden!“ GIST-Patientin H.W. & Angehörige Vor mehr als 5 Jahren trafen wir uns in einer kleinen Initiativgruppe, um die Informationssituation der GIST-Patienten im deutschsprachigen Raum zu verbessern. Aus der damaligen Vision einer „GIST-Patientengemeinschaft“ entstand – durch eine einmalige Zusammenarbeit von Patienten, Nicht-Betroffenen, GIST-erfahrenen Medizinern aller Fachrichtungen und Vertretern der forschenden Pharmaunternehmen – das heutige Lebenshaus. Seit Gründung im Juni 2003 haben wir für Patienten und ihre Familien viel verändert und viel erreicht – vor allem auf dem Gebiet der Informationsvermittlung. Das Ihnen vorliegende neue Buch / PDF ist noch umfangreicher geworden. Es soll in erster Linie Ihnen – den Betroffenen – viele Ihrer Fragen beantworten: aktuell, umfassend und verständlich. Die beiden Autoren freuen sich über Ihr Feedback zur 2. Auflage des GIST-Patientenratgebers (gist-ratgeber@ lebenshauspost.org): Über Positives – aber auch über Themen, die man noch besser machen könnte oder Antworten, die Sie persönlich vermissen. Denn wie bereits erwähnt: schließlich ist das Buch für Sie gedacht – die Patienten und Begleiter (Angehörige). Und wie heißt ein berühmtes Zitat: „Nach diesem Ratgeber ist vor dem nächsten Ratgeber.“ Ein wichtiger „Informationsbaustein“ war die Veröffentlichung des 1. GIST-Patientenratgebers im August 2005. Dieses weltweit erste „GIST-Book“ fand im deutschsprachigen Raum – aber auch durch Übersetzungen ins Englische und Französische – innerhalb der weltweiten GIST-Community große Beachtung. Und neben dem positiven Feedback von Betroffenen lernten wir auch viele Mediziner kennen, die zugaben, den Ratgeber begeistert gelesen und mehr über GIST erfahren zu haben. Sollten Sie weitere, persönliche Fragen oder eigene Erfahrungen für andere Patienten zum Thema GIST haben, stehen Ihnen Vorstand,Vereinssprecher, LH-Mitarbeiter, die Patientenkontakte der regionalen Selbsthilfegruppen und die GIST-Experten in Deutschland, Österreich und der Schweiz jederzeit gerne zur Verfügung. Ganz getreu unserem Motto: „Denn niemand ist allein mit GIST…“ Das Lebenshaus, im September 2007 Copyright: Das Lebenshaus e.V. 2. komplett überarbeitete Auflage September 2007 – 6.000 Exemplare ISBN 978-3-9811916-0-8 Der Vorstand Die Autoren Inhalt Überblick GIST (Gastrointestinale Stromatumoren) TEIL A – GIST-Wissen Überblick 1. Einleitung 2. Genetik / Biologie 3. Diagnostik / Pathologie 4. Therapieoptionen 5. Chirurgische Therapie 6. Imatinib-Therapie 7. Progressive Erkrankung 8. Sunitinib-Therapie 9. Klinische Studien 10. Pädiatrischer GIST 11. Nachsorge / Laborwerte 12. GIST-Lexikon Die Bad Nauheimer Erklärung Seite 7 Seite 11 Seite 19 Seite 24 Seite 34 Seite 44 Seite 52 Seite 62 Seite 68 Seite 74 Seite 87 Seite 89 Seite 92 Seite 98 TEIL B – Hintergrund-Wissen 1. Krebserkrankungen 2. Krankheitsbewältigung 3. Medizin- und Körperwissen Seite 101 Seite 104 Seite 107 TEIL C – Portraits 1. Das Lebenshaus e.V. 2. GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz 3. Medizinisch-wissenschaftlicher Beirat 4. The Global GIST-Network 5. GIST-Register und GOLD reGISTry 6. Novartis Oncology 7. Pfizer Patienten-Dialog Zum guten Schluss … Seite 115 Seite 118 Seite 119 Seite 121 Seite 123 Seite 125 Seite 126 Seite 128 Danksagung Disclaimer Seite 130 Seite 131 Die moderne Medizin unterscheidet heute rund 200 verschiedene Krebsarten. Trotz dieser Vielzahl haben die meisten Krebserkrankungen den gleichen Anfang: Eine gesunde Zelle verwandelt sich in einem mehrstufigen Prozess in eine Krebszelle, die sich unkontrolliert vermehrt. So auch bei einer Erkrankung mit dem Namen GIST – den „Gastrointestinalen Stromatumoren“. GIST sind Weichteil- oder Weichgewebstumoren (Sarkome) im Magen-DarmTrakt, die erst seit wenigen Jahren eindeutig diagnostiziert werden können. Sie entstehen mit etwa 50-70% am häufigsten im Magen (gastro), gefolgt von ca. 20-30% im Dünndarm (intestinal). Wesentlich seltener haben sie ihren Ursprung im Dickdarm, Zwölffingerdarm oder in der Speiseröhre. Etwa die Hälfte der Patienten mit neu diagnostiziertem GIST weisen zusätzlich Metastasen auf. Wie bei den meisten Krebserkrankungen wandern dann Tumorzellen über den Blutstrom in andere Organe und bilden dort weitere bösartige „Tochtergeschwülste“. GIST-Metastasen findet man am häufigsten in der Leber oder im Bauchraum (Peritoneum) – sehr selten in anderen Organen wie Lunge, Knochen, Gehirn oder in Lymphknoten. Das Tückische: GIST bleiben in frühen Stadien unbemerkt, da diese Tumoren sich schleichend entwickeln. Das mittlere Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Erkrankungen unter 40 Jahren sind eher selten. Allerdings gibt es auch vereinzelt Fälle im Kindes- und Jugendalter (Kapitel 10). Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Die Experten gehen von ca. 15 neuen Fällen je 1 Mio. Einwohner – also ca. 1.500 - 1.800 Neuerkrankungen pro Jahr – im deutschsprachigen Raum aus. Symptome Da GIST kaum Symptome hervorrufen, sind sie häufig schon sehr groß, bevor sie diagnostiziert werden. Die ersten Anzeichen bei Patienten mit GIST hängen von der Tumorgröße und dem Ort im Körper ab, an dem der Primärtumor auftritt. Ein erheblicher Anteil der Tumoren wird bei einer Notfalloperation, Routineeingriffen oder -untersuchungen entdeckt. Die häufigsten Symptome bei Tumoren im Magen oder Zwölffingerdarm sind Völlegefühl, Schmerzen, Blutungen im Magen-DarmTrakt (Teerstuhl!) oder Übelkeit. Dünndarmtumoren erreichen häufig eine beträchtliche Größe bevor sie durch die Verdrängung anderer Organe vor allem zu Schmerzen, Blutungen oder Verstopfung führen. Dickdarmtumoren können sich durch Blutauf lagerung auf dem Stuhl und Verstopfung bemerkbar machen. Bei einer Erstansiedelung in der Speiseröhre führt unter Umständen auch eine Schluckstörung zum ersten Arztbesuch. Ursache Der Auslöser, also der Entstehungsgrund für GIST ist bisher nicht geklärt. Ursache für die Entstehung von GIST ist ein fehlerhaftes Gen, das zu einer Veränderung eines Signalempfängers (Rezeptor-Proteins) an der Oberf läche bestimmter Zellen führt. Die meisten GIST beinhalten Mutationen im KIT-Gen – bei einigen wenigen liegen Mutationen im PDGFR-Gen vor. Beide Gene haben die Aufgabe, die jeweiligen KIT-Rezeptor- bzw. PDGFRezeptor-Proteine zu bilden. Diese Signalempfänger, eine Art Antennen, dienen als Bindungsstelle für Wachstumsstoffe und somit als „Schalter“. Bindet sich ein solcher Wachstums- oder Botenstoff z.B. an den KIT-Rezeptor, wird das Enzym aktiviert und regt das Zell wachstum an. Wenn sich dieser „Anschluss“ wieder löst, wird es praktisch deaktiviert und die Zellen teilen sich nicht mehr weiter. Im Falle eines Defektes ist dieses Enzym – die so genannte Tyrosinkinase – aber dauerhaft aktiv und lässt sich nicht mehr „abschalten“. Dadurch kommt es zu einem unkontrollierten Zellwachstum: Ein GIST entsteht, benachbartes Gewebe wird zerstört. Nach bisherigen Erkenntnissen treten GIST sporadisch auf, werden demnach nicht vererbt. Weltweit wurden bisher nur wenige Familien identifiziert, in welchen GIST vermehrt vorkommt (Kapitel 1.8. – Familiärer GIST). Entstehungsorte Die Entdeckung, dass man GIST anhand des so genannten KIT-Proteins nachweisen kann, half dabei, festzustellen, dass sich GIST aus den so genannten „CajalZellen“ oder gemeinsamen Vorstufen entwickeln. Dies sind kleine Zellen, die in der äußeren Wand des Verdauungstraktes angeordnet sind. GIST entstehen also in der Wand der Verdauungsorgane. Sie breiten sich von dort meistens nicht in die Organe hinein, sondern ungehindert in den Bauchraum aus. Daher werden sie oft auch erst sehr spät und in einer teilweise enormen Größe diagnostiziert. Diagnose Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle der GIST erfordern eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Ärztinnen und Ärzten unterschiedlicher medizinischer Fachrichtungen. Dies sind im Wesentlichen: Pathologie, Radiologie, Gastroenterologie, Chirurgie und Onkologie. Überblick Zwei Hauptkriterien entscheiden, ob ein Weichgewebstumor als GIST erkannt wird: Zum einen die „Lokalisation“, also der „Ort der Ansiedelung“ des Tumors und zum anderen das fehlerhafte (mutierte) Gen, das so genannte „positive c-KIT“ (CD117). Um dieses defekte Gen eindeutig nachzuweisen, sind die modernen Methoden der Pathologie – die Untersuchung von Gewebeproben – enorm wichtig. GIST-erfahrene Pathologen sind in der Lage, GIST von anderen mesenchymalen Tumoren zu differenzieren, c-KIT negative GIST zu diagnostizieren (nur etwa 5% aller Fälle) sowie eine Mutationsanalyse durchzuführen. Diese so genannte „ExonBestimmung“ stellt den Ort der Mutation im Rezeptor fest und wird künftig immer wichtiger werden – bei der Einschätzung des Krankheitsverlaufes, bei der Entscheidung für Therapieoptionen und beim Fortschreiten der Erkrankung. So weiß man heute, dass Patienten mit Exon 11 am besten auf eine medikamentöse Therapie mit Imatinib ansprechen und Exon-9-Patienten von Anfang an mit der höheren Imatinib-Dosis von 800mg/Tag behandelt werden sollten. Risikobewertung Operation Target-Therapien Grundsätzlich sollte das Wort „benigne“ (gutartig) in Verbindung mit GIST nicht gebraucht werden, da alle GIST potenziell maligne (bösartig) sind, d.h. alle GIST – auch ganz kleine – können im Laufe der Jahre zu Streuherden führen. Im Behandlungskonzept der GIST kommt der chirurgischen Therapie – Operation oder Resektion genannt – nach wie vor eine zentrale Rolle zu. Die so genannte „R0 Resektion“ (R-Null) ist bislang nach allen Analysen noch immer das beste prognostische Kriterium. Operable Tumoren sollten daher immer chirurgisch entfernt werden, wenn eine komplette Entfernung auf Grund der Befunde möglich ist. Eine alleinige Operation kann GIST jedoch oft nicht heilen. Mindestens 50% aller Patienten haben erfahrungsgemäß auch nach einer kompletten Resektion einen Rückfall (Rezidiv) oder bekommen Metastasen. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 50%. Die jüngste Entwicklung bei den Krebsmedikamenten sind so genannte TargetTherapien mit Signaltransduktionshemmern, also übersetzt „Hemmer der Informationsübermittlung“ innerhalb der Zelle. Hierbei handelt es sich um eine Gruppe von Medikamenten, die gezielt im Labor entwickelt worden sind, um spezielle Ziele („targets“) in den erkrankten Tumorzellen zu treffen. Mit den Wirkstoffen Imatinib und Sunitinib stehen inzwischen zwei bei GIST wirksame Target-Therapien zur Verfügung. Daher ist die Langzeitüberwachung der Patienten – in kurzen Zeitabständen – extrem wichtig, selbst nach erfolgreichem Entfernen des Tumors. Keinesfalls dürfen GIST-Patienten nach erfolgreicher Operation als „geheilt“ und ohne nachfolgende regelmäßige Überwachung (Nachsorge / Verlaufskontrolle) entlassen werden. Mit dem Wirkstoff Imatinib (bei uns Handelsname Glivec®, in den USA Gleevec™, Forschungsbezeichnung STI 571), bei der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) bereits erfolgreich eingesetzt, können seit 2001 beeindruckende Ergebnisse auch in der Behandlung von metastasierten und inoperablen GIST erzielt werden. Imatinib ist ein PhenylaminopyrimidinDerivat in Tablettenform, dessen Wirkmechanismus in einer Blockade der ATPBindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen besteht. Der Nachweis, dass die Entstehung von GIST auf einer Veränderung im KIT-Rezeptor (CD117) beruht, führte zum Einsatz von Imatinib auch bei GIST. Mit 400mg/Tag Imatinib steht GIST-Patienten eine medikamentöse Basistherapie zur Verfügung, die auf Grund der exzellenten Wirksamkeit (Ansprechraten von über 80%) und der sehr guten Verträglichkeit einen deutlichen Gewinn an Lebenszeit und Lebensqualität mit sich bringt. Es gibt Patienten mit metastasiertem und / oder inoperablem GIST, die inzwischen weit über 6 Jahre von der Imatinib-Therapie profitieren. Viele Faktoren wurden diskutiert, die zu einer potenziellen Malignität führen können. Derzeit erfolgt die Risikoeinteilung nach einer Tabelle des amerikanischen Arztes Christopher D. M. Fletcher (2002) – von sehr niedrigem (very low) bis zu hohem (high) Risiko. Entscheidend bei der Risikobewertung sind die Größe des Primärtumors und die so genannte Mitoserate. Mitosen sind sich gerade in Teilung befindliche Zellen im Zellwachstums- und -erneuerungsprozess. Sie können vom Pathologen unter dem Mikroskop gesehen und gezählt werden. Die Mitoserate ist der Wert für die Zellteilungsgeschwindigkeit und somit auch für das Tumorwachstum. Die Anzahl der Mitosen wird je 50 HPF (High Power Fields) angegeben, einer Einheit für die Messung unter dem Mikroskop. Erkrankungsstadien Therapien Bei GIST gibt es – im Gegensatz zu den meisten anderen Krebserkrankungen – keine Klassifizierung der Erkrankungs­ stadien. Jedoch findet man in Veröffent­ lichungen, Therapierichtlinien (Guidelines) und Studienergebnissen häufig immer wiederkehrende Bezeichnungen für die einzelnen Erkrankungsstadien (Kapitel 1.5.). Bis zum Jahr 2000 bestand die einzige Behandlungsmöglichkeit dieser seltenen Tumoren in ihrer chirurgischen Entfernung (Operation / Resektion). Da die Tumoren sich gegen klassische Chemo- und Strahlentherapie als äußerst resistent erwiesen haben, war ihre erfolgreiche Behandlung bisher sehr problematisch, was diese Krebsform mit zu den am schwersten therapierbaren machte. So lag die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten mit metastasiertem GIST – vor der neuen medikamentösen Therapie mit Imatinib – bei 19 Monaten. Derzeit noch ungeklärt ist der Erfolg neoadjuvanter oder adjuvanter Therapiekonzepte (…bisher nur im Rahmen von klinischen Studien…) mit Imatinib in Verbindung mit einer Operation. Seit diesem Jahr zeigen erste Ergebnisse einer amerikanischen Studie, dass eine adjuvante (vorbeugende) Therapie mit Imatinib – nach erfolgreicher R0-Resektion – sinnvoll sein könnte. Hiernach profitieren Patienten mit einem Hochrisiko-GIST (Primärtumor ≥ 6 cm) am deutlichsten von einer adjuvanten Behandlung mit einem verlängerten, rückfallfreien Überleben. Firstline: Die Imatinib-Therapie Trotz dieser Wirksamkeit von Imatinib bei GIST sind Progressionen (= Fortschreiten der Erkrankungen) im Laufe der Zeit bei einem Teil der Patienten zu beobachten. Die erste Maßnahme bei Verdacht auf eine Progression der Erkrankung unter Imatinib ist die genaue Bewertung des Progresses. Das heißt: Die exakte Feststellung, ob es sich wirklich um einen Progress handelt und ob dieser systemisch (in allen Krankheitsmanifestationen) oder lokal (nur an einer oder wenigen Stellen) vorliegt. Nach derzeitigem Kenntnisstand besteht der erste Schritt der Behandlung dann in einer Erhöhung der Imatinib-Dosierung von 400mg auf 800mg/Tag. Unter 800mg Imatinib pro Tag ist bei etwa einem Drittel der Patienten eine erneute Stabilisierung zu erreichen. Secondline: Die Sunitinib-Therapie Mit dem multifunktionalen Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib (Handelsname Sutent ®, Forschungsbezeichnung SU 11248) ist für Patienten mit metastasierten GIST nach Imatinib-Resistenz bzw. -Unverträglichkeit eine weitere effektive Therapie verfügbar. Die Zulassung erfolgte durch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA im Januar 2006 und durch die europäische Zulassungsbehörde EMEA im Juli 2006 für Patienten mit GIST, die auf Grund einer Resistenz nicht mehr auf Imatinib ansprechen oder die Therapie wegen Imatinib-Unverträglichkeit abbrechen müssen. Im Gegensatz zu Imatinib – einer Dauertherapie – wird Sunitinib (gemäß Zulassung) im 6-Wochen-Zyklus (4 Wochen Therapie, gefolgt von 2 Wochen Pause) in einer Dosierung von 50mg/Tag gegeben. Doch inzwischen setzt sich in der klinischen Praxis alternativ eine Dauertherapie mit 37,5mg/Tag immer mehr durch. Therapie-Ansprechen Onkologen sind seit Jahren gewohnt, dass die Wirksamkeit einer Therapie – also das Ansprechen – sich in der „Größenreduktion“ des Tumors ausdrückt. Bei den neuen Target-Therapien mit Imatinib oder Sunitinib musste man hier dazu lernen. Ergänzend zu den WHO- oder RECISTKriterien, nach denen bisher das Ansprechen von Tumoren im CT nur aufgrund der Größenreduktion beurteilt wird, wurden von Choi in Houston und Antoch in Essen neue Kriterien zur radiologischen Beurteilung von GIST entwickelt. Diese beruhen auf der Messung der Tumordichte, da auch bei unveränderter Tumorgröße aber gleichzeitiger Abnahme der Tumordichte von einem Therapieansprechen ausgegangen wird. Gemessen wird die Tumordichte im CT (Computertomographie) in HU (Hounsfield-Units). Wichtig ist weiterhin, dass beispielsweise Lebermetastasen erst durch abnehmende Dichte sichtbar werden können. Dies darf nicht mit einem Progress verwechselt werden. Klinische Studien – neue Substanzen Derzeit gibt es außer Imatinib und Sunitinib noch keine weiteren zugelassenen GIST-Medikamente. Zahlreiche weltweit laufende bzw. in Planung befindliche klinische Studien mit neuen Substanzen wie z.B. AMN 107 (Nilotinib, Tasigna®), RAD 001 (Everolimus, Certican®), Dasatinib, Masitinib oder neue Therapiekonzepte wie die HSP90-Inhibitoren lassen auf weitere Behandlungsoptionen hoffen. Überblick Nachsorge / Verlaufskontrolle Da Rezidive in etwa 40% der Fälle in den ersten zwei Jahren auftreten, ist eine engmaschige Patientenüberwachung bei GIST und bei den medikamentösen Target-Therapien unerlässlich. Eine gute Nachsorge / Verlaufskontrolle erfolgt interdisziplinär, das heißt in Zusammenarbeit der medizinischen Fachgruppen. Die Nachsorge-Intervalle – alle 3 bis 6 Monate – richten sich nach den Risikogruppen, die Untersuchungsmethoden nach der Lokalisation des Primärtumors und der Metastasierung. Die wichtigsten gängigen Untersuchungsmethoden sind hierbei: Allgemeine körperliche Untersuchung, Sonographie / Ultraschall (bedingt), Blutuntersuchung / Laborwerte und vor allem CT des Abdomens. Je nach Situation des Patienten und Ort des Primärtumors können andere Untersuchungsverfahren ergänzend eingesetzt werden. 1. Einleitung Solche Richtlinien werden in so genannten Konsensus-Konferenzen von international führenden GIST-Medizinern gemeinsam entwickelt – wobei Konsensus auch immer einen gemeinsamen Kompromiss darstellt. So können einzelne Aspekte der GIST-Behandlung von verschiedenen Experten in den jeweiligen Ländern durchaus unterschiedlich gesehen werden. Als gemeinsame Erklärung aller GIST-Patientenorganisationen weltweit gibt es seit Sommer 2007 die „Bad Nauheim Declaration“. Sie dient dazu, den Zugang zu adäquater Behandlung und Unterstützung von Patienten mit GIST zu fördern – wo immer Sie weltweit leben. Die Erklärung ist von den Vertretern der weltweit aktiven GIST-Patientenorganisationen während einer internationalen Konferenz vom 29. Juni bis 1. Juli 2007 in Bad Nauheim, Deutschland entwickelt und unterzeichnet worden. Therapierichtlinien (Guidelines) Die derzeit weltweit verfügbaren und akzeptierten Richtlinien zur Diagnose, Therapie und Nachsorge der GIST sind folgende: Die Abkürzung GIST steht für „Gastro Intestinale Stroma Tumoren“. Es handelt sich hierbei um Weichteiltumoren (Gruppe der Sarkome), die an jeder Stelle des Magen-Darm-Traktes (daher gastrointestinal) auftreten können. Sarkome sind eine Gruppe verschiedenartiger, bösartiger Tumoren, die sich in Binde- und Stützgewebe sowie im Knochen oder Muskelgewebe bilden können. Bösartige Tumoren Krebserkrankungen TIPP Guidelines / Therapierichtlinien: Im Gegensatz dazu entstehen andere Krebsarten – z.B. die Karzinome wie Lungen-, Darm- oder Brustkrebs – aus Epithelzellen. Das sind die Zellen, aus denen drüsige Organe bestehen. Dieser Unterschied ist wichtig, da sich beide Krebsarten anders verhalten und auch sehr unterschiedlich therapiert werden. Sarkome sind mit etwa 1% aller bösartigen Tumoren sehr viel seltener als Karzinome. Durch diese Seltenheit bedingt, gibt es leider auch nur wenige Onkologen, die sich auf die Therapie von Sarkomen spezialisiert haben. Ungefähr 10-15% der Sarkome haben ihren Ursprung im MagenDarm-Trakt. Sie finden die entsprechende Übersetzung der „Bad Nauheim Declaration“ nach Kapitel 12 dieses Patientenratgebers sowie alle Original-Dokumente der NCCN- und ESMO-Guidelines auf der Internet-Seite des Lebenshauses unter www.lh-gist.org 10 Der Auslöser, also der Entstehungsgrund für GIST ist – wie übrigens bei vielen Krebsarten – bisher nicht geklärt. Einfach formuliert, handelt es sich um eine Veränderung am Erbmaterial (KIT, PDGFR) der Ursprungszellen. Diese „Mutationen“ bewirken eine ungeplante Aktivierung bestimmter Rezeptoren, die permanente Aktivierung von Signalen und somit eine permanente Tumorzellteilung. Leukämien und Lymphome Solide Tumoren Sarkome = Weichteiltumoren Karzinome z.B. GIST Gastrointestinale Stromatumoren z.B. Darmkrebs oder Magenkrebs Einige Kennzahlen zu GIST: Der überwiegende Teil der „mesenchymalen gastrointestinalen Tumoren“ ist den GIST zuzuordnen, die erst 1998 als eigenständige Tumorart erkannt und definiert wurden. nESMO-Guidelines (European Society for Medical Oncology) – europäische Richtlinien vom März 2004. Diese Guidelines sind derzeit in Überarbeitung und sollen bis spätestens Ende 2007 neu veröffentlicht werden. nNCCN-Guidelines (National Comprehensive Cancer Network) – amerikanische Richtlinien aus dem Frühjahr 2007 unter Beteiligung mehrerer europäischer, einschließlich deutscher GIST-Experten. 1.1. Sarkome und GIST Häufigkeit (pro 1 Mio. Einwohner) ca. 15 Fälle Mittleres Alter bei Erkrankungsbeginn 55 bis 65 Jahre Altersdurchschnitt im Lebenshaus 58 Jahre Geschlechterverteilung ca. Männer 54% / Frauen 46% Weltweit derzeit bekannte „Kindliche GIST“ ca. 60 Größe des Primärtumors bei Diagnose n* = 147: Kleiner 5 cm ca. 30% Größer 5 cm ca. 70% *n = Anzahl 11 1. Einleitung 1.2. Lokalisation Ca. 50-70% aller GIST entstehen im Magen, 20-30% im Dünndarm, 5-15% im Dickdarm und Enddarm. In seltenen Fällen (<5%) findet man GIST auch in der Speiseröhre oder im Bauchraum. Wichtigste prognostische Parameter sind die Tumorgröße und der Mitoseindex oder Mitosezahl (= Hilfswert, der die Zellteilungsgeschwindigkeit umschreibt). Der Häufigkeitsgipfel der GIST liegt im 5.-6. Lebensjahrzehnt. 1.3. Historie und Kriterien INFO Speiseröhre Organ/Organteil Verweildauer der Nahrung Speiseröhre (Oesophagus) 2 bis 3 Sekunden Magen 2 bis 4 Stunden Mageneingang J-förmiger hohler elastischer Sack Pförtner Leber Magen Darm Dünndarm (Länge 3 bis 5 Meter) 1 bis 4 Stunden Zwölffingerdarm (Duodenum) Leerdarm (Jejunum) Krummdarm (Ileum - mit ileozäkaler Klappe) Zwölffingerdarm Dickdarm (Länge ca. 1,5 Metern) 10 Std. bis zu einigen Tagen Grimmdarm (Kolon = 4 verschiedene Anschnitte) Blinddarm/Wurmfortsatz Mast- oder Enddarm (Rektum) After Dünndarm Bauchfell (Peritoneum) Band aus Bauchfell (Mesenterium) Dickdarm Gewebenetz (Omentum) Lokalisation am Beispiel mehrerer Patientengruppen: Lokal begrenzter GIST-Primärtumor am Magen N* = 147 n* = 486 Literatur Magen 62 % 45% 39-70% Dünndarm 27 % 41% 20-35% Zwölffingerdarm n. a. 4 % n.a. Dickdarm 8 % 7% 5-15% Speiseröhre 3 % 1% < 5% * n = Anzahl n.a. nicht ausgewiesen Epitheloide GIST-Zellen unter dem Mikroskop Die beiden Wissenschaftler Golden und Stout machten bereits 1941 auf Weichgewebstumoren im Gastrointestinaltrakt aufmerksam. In den darauf folgenden Jahren beschäftigten sich weitere Forscher wie Martin, Brown, und Pike mit den seltenen Tumoren im Magen-Darm-Trakt. Je nach Forschungsstand änderten sich auch die Namen und Klassifizierungen. So findet man in den Arbeiten der letzten 60 Jahre die Einordnung der heutigen GIST unter leiomyomatösen Neoplasien“ oder „Leiomyoblastomen“. Der Name GIST wurde erstmals 1983 von Mazur und Clark verwendet. Jedoch erst im Jahr 1998 wurde das Sarkom im Magen-Darm-Trakt klassifiziert, nachdem von Hirota, einem Pathologen in Japan, festgestellt worden war, dass GIST Mutationen des c-KIT aufweisen. Vor dem Jahr 2000 wurden GIST unter die verschiedenen Weichgewebssarkome eingeordnet. Auch der so genannte „Gastrointestinale Autonome Nerventumor“ (GANT) wird heute als GIST klassifiziert, da auch er die KIT-Mutation aufweist. INFO INFO Verdauung: Mehr Informationen zu diesem Thema finden Sie im zweiten Teil dieses Ratgebers „Medizin-Wissen“. Lokal begrenzter GIST-Primärtumor am Dünndarm KIT stammt von dem engl. Wort „KITten“ = Kätzchen. CD117 oder c-KIT ist das zelluläre Homolog des Onkogens v-KIT, welches erstmals 1986 im HZ4-KatzensarkomVirus nachgewiesen wurde. Der Typus der GIST-Zellen reicht von vorwiegend spindelzelligen (70-80%) bis zu epitheloiden (20-30%) und selten pleomorphen (gemischten) Wachstumsmustern, deren Häufigkeit vom Ursprungsorgan abhängig ist. Spindelförmige GIST-Zellen unter dem Mikroskop 12 13 Prof. S. Hirota – rechts neben PD Dr. P. Reichardt – auf einem internationalen Kongress Zwei Hauptkriterien entscheiden, ob ein Weichteiltumor als GIST klassifiziert wird: Zum einen die „Lokalisation“, also der Ort der „Erstansiedelung“ des Tumors (Primärtumor), und zum anderen das fehlerhafte (mutierte) Gen, das so genannte „c-KIT“ (CD117). Um wirksame Therapien gegen GIST einleiten zu können, ist es sehr wichtig, dass bei Patienten mit einem Weichteilsarkom des Magen-DarmTraktes die Tumorzellen auf c-KIT (CD117) getestet werden. Dies sollte von einem erfahrenen Pathologen durchgeführt werden, der sich mit GIST auskennt. Weiterhin scheint – neben dem Nachweis von CD117 (c-KIT) – eine aktivierende Mutation im KIT-Rezeptor an den so genannten Exons (Erläuterung folgt im weiteren Verlauf ) entscheidend zu sein. Diese führt zu einer kontinuierlichen Aktivität der Tyrosinkinase. Folgen dieser Daueraktivierung sind unkontrollierte Zellteilung und Schutz vor Zelltod (Apoptose). Erläuterungen hierzu folgen noch im Weiteren. Es soll an dieser Stelle jedoch schon darauf hingewiesen werden, dass etwa 5% aller GIST c-KIT nicht exprimieren – das heißt, es handelt sich um c-KIT negative GIST. 1. Einleitung Querschnitt durch die gesunde Magenwand INFO Santiago Ramón y Cajal: Die Cajal Zellen wurden nach dem spanischen Anatom und Nobelpreisträger Santiago Ramón y Cajal (18521934) benannt. Sie stimulieren die Bewegung des Magen-Darm-Traktes, erzeugen dadurch wellenartige Bewegungen und befördern so das verdaute Essen durch den Magen-Darm-Trakt (so genannte Peristaltik). 1.4. Entstehungsort 1.5. Erkrankungsstadien Heute versteht die Medizin GIST viel besser als noch vor wenigen Jahren. Früher wurde angenommen, dass GIST aus den glatten Muskelzellen des Magen-DarmTraktes entstehen. Die Entdeckung, dass in GIST das c-KIT-Protein nachweisbar ist, half bei der Feststellung, dass GIST nicht von der glatten Muskulatur ausgehen. Nach heutiger Kenntnis entstehen GIST aus den „Interstitiellen Zellen von Cajal“ oder deren Vorläuferzellen. GIST sind nicht gleich GIST! Die Erscheinungsformen reichen von nkleinen 1-2 cm kleinen, fast unscheinbaren Tumoren, nüber gut abgekapselte, operable Tumoren, nüber große, blutig wirkende Gewebewucherungen, nbis zu Metastasierungsformen, die das Bauchgewebe perlenartig – mit vielen Metastasen – durchziehen. Dies sind kleine Zellen, die um die Nervenzell-Aggregate herum in der äußeren Wand des Verdauungstraktes angeordnet sind. Sie sind eine Art Schrittmacher-Zellen (Pacemaker-Cells) für die MagenDarm-Trakt-Zellen. GIST entstehen also in der Wand der Verdauungsorgane. Sie breiten sich von dort meistens nicht in die Organe hinein, sondern ungehindert in den Bauchraum aus. Daher werden sie oft auch erst sehr spät und in einer teilweise enormen Größe diagnostiziert. Generell gilt wie bei vielen anderen Tumorarten auch: Je früher ein GIST entdeckt und fachmännisch behandelt wird, desto besser ist dies für die weitere Erkrankungsentwicklung und die Prognose. Bei GIST gibt es – im Gegensatz zu einigen anderen Krebserkrankungen – keine offizielle Klassifizierung der Erkrankungsstadien. Jedoch findet man in Veröffentlichungen, Therapierichtlinien (Guidelines) und Studienergebnissen meistens folgende Bezeichnungen für die einzelnen Erkrankungsstadien: nKleine, submuköse GIST (unter der Schleimhaut gelegen) nLokal begrenzter, operabler Primärtumor nInoperabler GIST – und / oder nMetastasierter GIST (auch fortgeschrittener GIST) mit einzelnen Fernmetastasen oder umfangreicher Metastasierung nLokalrezidiv oder lokaler Progress (Progression): Fortschreiten der Erkrankung am Ort des Primärtumors oder an einzelnen Metastasen oder Bildung einzelner neuer Metastasen nSystemischer Progress (Progression): Ganzheitliches Fortschreiten der Erkrankung nFamiliärer GIST (Kapitel 1.8.) nPädiatrischer (kindlicher) GIST (eigenes Kapitel Nr. 10) nSonderformen wie z.B. EGIST oder Carney-Trias (Kapitel 1.10.) Etwa die Hälfte der Patienten mit neu diagnostiziertem GIST weisen zusätzlich Metastasen auf. Wie bei den meisten Krebserkrankungen wandern Tumorzellen über den Blutstrom in andere Organe und bilden dort weitere bösartige „Tochtergeschwülste“ – so genannte Metastasen. GIST-Metastasen findet man oft in der Leber oder im Bauchraum und sie sind u.U. gefährlicher als der Primärtumor. Sie können z.B. ein Organ lahm legen und sind meist schwerer zu therapieren. Sie sind in der Lage, ein Netzwerk zu bilden, sich auszubreiten, zu wachsen und zu zerstören. Lymphknoten-, Lungen-, Knochen- oder Hirnmetastasen sind bei GIST eher selten. INFO Metastasen: Mehr Informationen zu diesem Thema finden Sie im zweiten Teil dieses Ratgebers „Medizin-Wissen“. GIST-Metastasen bei GIST entsteht in den äußeren Bereichen der Magenwand Diagnosestellung: Schleimhaut (Mukosa) Intrabdominell ~ 90% Leber 50-65% Peritoneum (+/-Leber) 20-35% Lymphknoten 4-6% Submukosa Extraabdominell INFO Innere Ringmuskulatur Wandschichten der Verdauungsorgane: Mehr Informationen zu diesem Thema finden Sie im zweiten Teil dieses Ratgebers „Medizin-Wissen“. 1.6. GIST und Metastasen Vegetatives Nervensystem Magenkrebs ensteht in den inneren Bereichen der Magenwand 14 ~ 10% Knochen 6% Lunge 2% Haut / unter der Haut Äußere Längsmuskulatur 15 <1% Das Herz pumpt pro Minute etwa 5 bis 6 Liter Blut durch den Körper. Das bedeutet, dass Tumorzellen, die ins Blut gelangen, sehr schnell über den ganzen Körper verteilt werden. Tumorzellen gelangen u.U. ins Blut, wenn ein Tumor aufbricht und innere Blutungen verursacht. Das könnte ggf. passieren, wenn man einen Tumor zu spät entdeckt – oder im Rahmen von Operationen oder unsachgemäß durchgeführten Gewebeentnahmen (Biopsien). Daher ist es äußert wichtig, dass GIST-Operationen und Biopsien von onkologisch erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden 1. Einleitung Knochenmetastasen von GIST Sie treten mit unter 6% relativ selten auf. Innerhalb der Patientengemeinschaft „Das Lebenshaus e.V.“ sind nur sehr wenige Patienten mit Knochenmetastasen bekannt. Es scheint so, dass Knochenmetastasen extrem selten bei der Erstdiagnose auftreten – in einer späten Phase der Erkrankung bzw. beim längeren Fortschreiten der Erkrankung (Progress) hingegen eher diagnostiziert werden. Zu Therapieoptionen bei Knochenmetastasen liegen weltweit bisher nur wenige Erkenntnisse vor. Hier neigt man dazu, Erfahrungen, die man bei Knochenmetastasen anderer Krebserkrankungen gemacht hat, auf GIST zu übertragen. So kann eine Bestrahlung in vielen Fällen zu einer Schmerzlinderung oder sogar Metastasenschrumpfung führen. Hierbei sollte man darauf achten, ob es ein mögliches „OPFenster“ nach der Bestrahlung gibt. 1.7. GIST und die Leber GIST-Metastasen in der Leber Zwei wesentliche Tatsachen sind es, welche die Leber bei GIST so in den Mittelpunkt der Aufmerksamkeit Ihrer Ärzte stellen: 1. Zum einen haben Sie eben gelesen oder wissen es sogar aus der eigenen Diagnose, dass GIST-Metastasen (Tochterzellen) häufig in der Leber zu finden sind. 2. Zum anderen werden Medikamente wie Imatinib und Sunitinib in der Leber umgewandelt (metabolisiert). Hierzu mehr in den Kapiteln über die Therapien. Die Leber ist bei den meisten gastrointestinalen Tumoren das Organ, in dem sich Metastasen des ursprünglichen Tumors ansiedeln. So auch bei GIST. Das Blut, welches den Magen und den Darm verlässt, f ließt direkt in die Leber. Und da die Leber das Blut filtert, können beispielsweise auch mikroskopisch kleine GISTZellen durch den Blutstrom in die Leber gelangen. Es kann dann bestimmte Faktoren innerhalb der Leber geben, die das Ansiedeln, Überleben und Wachsen einzelner Tumorzellen fördern. GIST-Metastase in der Leber Immer wieder lesen oder hören Patienten bei den Befunden den Begriff „Zyste“. Eine Zyste (alt: Kyste, Cyste) ist ein abgeschlossener Gewebehohlraum, der aus einer oder mehreren Kammern bestehen kann und einen f lüssigen Inhalt besitzt. Ihre Entstehung kann ganz verschiedene Ursachen haben und die Flüssigkeit Gelinker Leberlappen geschwänzter Lappen Medikamentös gibt es bei Knochenmetastasen generell den Wirkstoff Zoledron­ säure (ein Bisphosphonat, Handelsname Zometa® von Novartis). Es liegen jedoch bisher wenig Daten und Erfahrungen vor, ob und wie effektiv diese Therapie bei GIST wirklich hilft. Bei einigen CMLZelllinien zeigte Zometa® eine „Anti- Tumor-Wirkung“ in Kombination mit Imatinib. Die Aufgabe bei GIST besteht in der Abgrenzung harmloser Befunde zu zystisch umgewandelten GIST-Metastasen. Hier hilft aber meist die Auseinandersetzung mit dem bisherigen Verlauf und / oder die Einholung einer zweiten Meinung bei einem GIST-erfahrenen Mediziner. Sehr oft taucht beim Thema GIST und Leber die Frage auf, ob man die Wahrscheinlichkeit von Lebermetastasen verringern kann und sich z.B. durch eine bestimmte Diät schützen kann. Es gibt jedoch noch keine überzeugenden Daten, dass eine bestimmte Diät etwas bewirkt. Im Allgemeinen empfehlen die Ärzte eine ausgewogene, gesunde Ernährung sowie die Vermeidung von übermäßigem Alkoholkonsum. WICHTIG untere Hohlvene Sollte GIST in die Leber metastasieren, so handelt es sich immer noch um GIST und nicht um einen Lebertumor. Der metastasierte GIST-Leberkrebs stammt von den GIST-Zellen und muss daher auch wie GIST behandelt werden. Leberkrebs ist eine andere Art von Krebs und beginnt in der Leber. INFO Übrigens: Kein Arzt kann voraussagen, ob ein Patient im Laufe seiner GIST-Erkrankung Lebermetastasen entwickeln wird. Leber: Mehr Informationen zu diesem Thema finden Sie im zweiten Teil dieses Ratgebers „Medizin-Wissen“. webswasser (interstitielle Flüssigkeit), Blut oder Eiter sein. Leberzysten sind relativ häufige und völlig harmlose Befunde (gibt es z.B. auch in der Niere als Nierenzysten). Pfortader Leberarterie quadratischer Lappen 16 Gallenblase rechter Leberlappen 1.8. Familiärer GIST Der Großteil aller GIST-Patienten hat ihre zur Krankheit führende Mutation nicht von ihren Eltern geerbt. Stattdessen entwickelten sie irgendwann in ihrem Leben eine einleitende Veränderung im KITGen oder manchmal auch im PDGFRAGen. Diese Veränderung setzte einen Ablauf von Ereignissen in Gang, aus welchen sich irgendwann GIST entwickelte. Wichtig: Bei diesen Patienten treten die Mutationen nur in den Tumorzellen auf. Alle anderen Körperzellen haben zwar auch KIT- und PDGFRA-Gene, die allerdings nicht verändert sind. Patienten mit familiärem GIST – einer sehr seltenen Art – übernehmen das veränderte Gen von einem ihrer Elternteile. Anders als beim „normalen GIST“ haben diese Patienten die Mutationen des KIT-Gens oder manchmal auch des PDGFRA-Gens in jeder Zelle ihres Körpers. So kann GIST in Familien gelegentlich aufgrund so genannter Keimbahn-Mutationen gehäuft auftreten. Beim familiären GIST ist also die Ausgangsmutation bereits in allen Zellen des Körpers vorhanden, was bedeutet, dass der erste Schritt in Richtung GIST bereits vor der Geburt definiert ist. Folglich ist die Wahrscheinlichkeit höher, an GIST zu erkranken – unter Umständen schon in einem jüngeren Alter als bei normal auftretendem GIST. WICHTIG Familiärer GIST bedeutet nicht, dass die Träger des durch Mutation veränderten Gens auch garantiert an GIST erkranken müssen. Weltweit gibt es bisher zu familiärem GIST weniger als 20 beschriebene Fälle – vor allem in Frankreich und Japan. 17 1.9. EGIST – Extragastro­ intestinale Stromatumoren Ab und zu findet man noch in Veröffentlichungen oder Patientenberichten den Begriff EGIST. Das E steht für „Extragastrointestinal“ und bedeutet, dass der Tumor nicht im Magen-Darm-Trakt, sondern im Bauchraum lokalisiert ist. Neuere Vermutungen klassifizieren GIST jedoch immer weniger als EGIST, sondern als Verlaufsform des normalen GIST. Dabei handelt es sich dann meist um mehrere Primärtumoren oder um eine umfangreiche Metastasenbildung im Bauchraum (Peritoneum). Hier einige der bisherigen Erkenntnisse zu EGIST: nEGIST sind in ca. 80% der Fälle im Omentum (Gewebenetz) oder Mesenterium (Band aus Bauchfell) lokalisiert nEGIST können durchaus auch eine spindelzellige Differenzierung aufweisen nDass EGIST vornehmlich bei jungen Erwachsenen angetroffen werden, ist falsch nTherapie der Wahl eines nicht fortgeschrittenen oder metastasierten EGIST ist die Resektion nEine medikamentöse Therapie mit Imatinib sollte bei einem fortgeschrittenen oder metastasierten EGIST auf jeden Fall in Betracht gezogen werden 1. Einleitung 1.10. Carney-Trias Eine weitere Bezeichnung in Verbindung mit GIST ist die so genannte “CarneyTrias”. Sie tritt eher bei jüngeren Patienten auf und wurde erstmals 1977 von Dr. J. Aidan Carney – damals noch in Verbindung mit Leiomyosarkomen des Magens – beschrieben. Bei der Carney-Trias handelt es sich um eine besondere syndromale Kopplung eines GIST mit einem extraadrenalen Paragangliom und einem pulmonalen Chondrom (Lungenchondrom). Ein Paragangliom 2. Genetik / Biologie 2.1. Gene und Rezeptoren Bei diesem in der Literatur wenig dokumentierten Syndrom kann die radiologische Bildgebung einen wichtigen Beitrag zum Nachweis oder Ausschluss eines simultanen oder auch zweizeitigen Auftretens von mindestens zwei der drei Tumorentitäten leisten. Das menschliche genetische Material besteht aus ca. 30.000 verschiedenen Genen. Jedes dieser Gene ist in der DNA (Substanz, welche die genetische Information beherbergt) in jeder Zelle des Körpers. Bei wenigen der betroffenen Patienten können noch andere Tumoren auftreten: INFO nNebennierenrindenadenome (gutartige Tumore der Nebennieren) nLeiomyom der Speiseröhre (gutartiger Tumor) (syn. Chemodektom, chromaffiner Tumor) ist ein meist gutartiger, neuroendokriner Tumor, der aus einem autonomen Ganglion (Paraganglion) entsteht. Ursprung kann sowohl das parasympathische als auch das sympathische Nervensystem sein. Je nach Lokalisation sind 10-40% der Paragangliome maligne und können zu Tumorabsiedelungen (Metastasen) führen. Es gibt jedoch keine verlässlichen Kriterien, die ein malignes Verhalten vorhersagen können. Pulmonale Chondrome (Lungenchondrome) sind gutartige, knorpelige Lungentumore. Sie verursachen wenige Symptome – gelegentlich eventuell Keuchen oder Kurzatmigkeit. Carney berichtete im Jahr 1999, dass 76% seiner Patienten Chondrome entwickelten. Die Tumoren werden normalerweise durch Operation behandelt – kleine asymptomatische Tumoren können auf Grund ihrer Gutartigkeit unbehandelt bleiben. Vogl et al berichtete 2004 auch über die erfolgreiche Thermoablation von Chondromen. Im Jahr 1999 berichtete Carney über 79 Patienten, von welchen Dr. J. Aidan Carney n22% alle drei Tumorarten entwickelt hatten, n53% GIST und Chondrome zeigten, n24% GIST und Paragangliome zeigten und n1% Chondrome und Paragangliome zeigten – ohne GIST. Oft gab es bei Patienten einen Zeitversatz von über 5 Jahren, bis sie einen zweiten Tumor entwickelten. Bei manchen Patienten betrug die Zeit bis zu 20 Jahre, bis sie einen zweiten Tumor bekamen. Die Carney-Trias scheint keine familiäre Erkrankung zu sein, die von Generation zu Generation weiter gegeben wird. Insgesamt findet man die Carney-Trias vor allem bei Patienten unter 35 Jahren. Hier scheint die GIST-Komponente eher den Faktoren des pädiatrischen (kindlichen) GIST zu entsprechen. Für Patienten mit Carney-Trias besteht keine andere Prognose und es sind auch keine anderen Behandlungsmaßnahmen zu verfolgen als bei Patienten mit der Einzeldiagnose GIST. INFO Im Inneren des Zellkerns befinden sich Chromosomen, die Träger der Erbsubstanz. Jede menschliche Zelle besteht aus 46 Chromosomen – 23 sind mütterlichen und 23 sind väterlichen Ursprungs. Die Chromosomen bestehen aus DNA (Desoxyribonukleinsäure), diese wiederum aus Nukleotiden (Base, Zucker, Phosphorsäure). Nukleotidpaare bilden ein Gen. Gene sorgen z.B. dafür, dass die Zellen spezifische Typen von Proteinen (Eiweiße) bilden. Einige dieser Proteine kommunizieren mit anderen Zellen oder Genen. Zellen nutzen unter anderem Rezeptor-Proteine (mit Antennen vergleichbar), die ihnen helfen, die Nachrichten aufzunehmen, die von anderen Proteinen gesendet werden. Die Rezeptoren werden nach Plänen gebaut, die das jeweilige Gen der eigenen Zelle zur Verfügung stellt. Das KIT-Gen z.B. beinhaltet eine Art Bau- und Gebrauchsanweisung, die der Zelle sagt, wie KIT-Rezeptoren hergestellt werden sollen. Beinhaltet also eine Zelle ein geschädigtes KIT-Gen, veranlasst dieses die Zelle, defekte Proteine (KIT-Rezeptoren) zu bauen, was letztendlich zu GIST führt. Der Auslöser, also der Entstehungsgrund des Gen-Defektes und damit für GIST ist – wie übrigens bei vielen Krebsarten – bisher nicht geklärt. Eine mögliche, zusammenfassende Definition für GIST: Rezeptoren Nicht-epitheliale, mesenchymale Tumoren des Gastrointestinaltraktes (Weichgewebstumoren / Sarkome), die weder den myogenen Tumoren, noch den neurogenen Tumoren zuzuordnen sind. Sie entstehen aus den „Interstitiellen Zellen von Cajal“ (oder deren Vorläuferzellen) und zeichnen sich durch den gemeinsamen immunhistologisch zu belegenden „Marker“ CD117 / c-KIT (>95%) aus. Zellwand Lysosome Mitochondrien Zentriole rauhes endoplasmatisches Netz Zellkern DNS Zellplasma 18 19 WICHTIG Und das ist sehr wichtig für Sie als Betroffener! Es gibt keine Antworten auf die Fragen: Warum habe ausgerechnet ICH GIST bekommen? Was war der Auslöser in meinem Leben? Was habe ich falsch gemacht? Es gibt tatsächlich keinerlei Beweise dafür, dass bestimmte Persönlichkeiten GIST oder allgemein Krebs bekommen oder dieser durch schmerzliche Lebenserfahrungen ausgelöst wird. Selbst wenn Sie durch eine bestimmte Lebensführung die wenigen wissenschaftlich belegten Risikofaktoren für Krebs gefördert hätten wie z.B. durch Rauchen: Für das weitere Leben mit der Erkrankung GIST ist es besser, wenn Sie sich von Vorwürfen völlig frei machen. 2. Genetik / Biologie c-KIT-Rezeptor PDGF-Rezeptor Stammzellfaktor SCF c-KIT-Rezeptor Außerhalb der Zelle Zellwand ATP Zellwand Innerhalb der Zelle Signal Protein Zellkern 2.2. KIT- und PDGFRA-Rezeptoren Die meisten GIST beinhalten ihre Defekte (Mutationen, Veränderungen) im KITGen – einige wenige haben ihre Mutation im PDGFRA-Gen, bei wiederum einigen wenigen GIST ist keine Mutation zu finden (Wild-Typ). KIT und PDGFRA sind zwei Mitglieder einer größeren Protein-Familie – den Rezeptor-Tyrosin­ kinasen. Von diesen Rezeptor-Proteinen kennt man etwa 90 im menschlichen Körper mit unterschiedlichen Funktionen und Aufgaben. Das KIT-Gen beinhaltet – wie bereits im oberen Teil beschrieben – die Informationen zum Bau der KIT-Rezeptor-Proteine, das PDGFRA-Gen den Bauplan für die PDGFRA-Rezeptor-Proteine. GISTZellen haben Mutationen / Veränderungen in den Genen und stellen somit defekte KIT- bzw. PDGFRA-RezeptorProteine her. Diese Abweichungen bei KIT bzw. PDGFRA unterstützen folgende Tumor-Vorgänge in GIST-Zellen: nUnkontrolliertes Zellwachstum, so dass die Tumoren größer werden. nUnterdrückung von Signalwegen, die wichtig für den Zelltod sind, so dass GIST-Zellen nicht von alleine absterben. nHohe Aufnahme von Zucker, so dass konstantes Zellwachstum unterstützt wird. nAbwanderung von GIST-Zellen an entfernte Stellen, so dass sich neue Tumoren bilden können. KIT-Rezeptoren und PDGFRA-Rezeptoren sind Hunderte von Proteinen (Antennen) in der äußeren Zellschicht. Ein Teil der Rezeptoren ist außerhalb der Zelle (extrazellulärer Bereich) und ein Teil ist innerhalb der Zelle (intrazellulärer Bereich). Beide Bereiche sind durch die Zellmembran (Häutchen) miteinander verbunden (transmembranöser Bereich). c-KIT-Rezeptor bildet spontan Pärchen Signalbildung auch ohne Stammzellfaktor 20 In einer normal funktionierenden Zelle mit KIT-Rezeptoren (Antennen) binden andere Proteine, Botenstoffe genannt „Wachstums- oder Stammzellfaktoren“ (hier SCF), an den äußeren Teil der Rezeptoren. Dadurch verbinden sich zwei KIT-Rezeptoren (Antennen) zu einem Pärchen. Diese Pärchenbildung aktiviert einen im intrazellulären Bereich des Rezeptors sitzenden „Motor“, eine so genannte Tyrosinkinase, durch die verschiedene chemische Reaktionen in der Zelle (Signalkaskade) in Gang gesetzt werden. Werden die KIT-Rezeptoren aktiviert, dann führt dies zu einer Signalsendung an den Zellkern, die Zellteilung / -wachstum verursacht und für das Überleben sorgt. Normalerweise ist dieses Wachstumssignal nur ein kurzer Impuls, der dann sofort wieder ausgeschaltet wird. PDGFRA-Rezeptoren werden durch Interaktion mit einem anderen Wachstumsfaktor PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) aktiviert. In einer GIST-Zelle ist KIT in 85-90% der Fälle mutiert (also verändert). Wenn das KIT-Gen mutiert ist, sind die KITRezeptoren nicht perfekt zusammengesetzt worden. Mutationen des c-KIT resultieren in einer Veränderung der Funktion der KIT-Rezeptoren (Antennen). Mutierte KIT-Rezeptoren bilden spontan (ungeplant) Pärchen, was zu einer dauerhaften und nicht mehr kontrollierten Aktivität der Tyrosinkinase führt. Das heißt: Auch ohne Wachstums- / Stammzellfaktoren (SCF oder PDGF) – dem normalen Teilungssignal – stimulieren die Rezeptoren die GIST-Zellen, sich zu teilen und damit zu überleben. Genau diese Zielstrukturen wie KIT und PDGFRA stellen die therapeutische Herausforderung neuer Wirkstoffe dar. Die moderne Medizin hat hier zielgenau wirkende Medikamente entwickelt. Die Target-Therapien mit Imatinib, Sunitinib oder Nilotinib blockieren diese Signalsendung an den Zellkern und verhindern somit das unkontrollierte Weiterwachsen der Tumorzellen. Das heißt – um auf unser Beispiel mit den Klingeln zurück zu kommen – die Target-Therapien zielen u.a. auf unseren Transformator (die Tyrosinkinase) am Rezeptor im Inneren der Zelle. Mehr hierzu finden Sie in den Kapiteln über die Target-Therapien mit Imatinib, Sunitinib und Nilotinib. BEISPIEL Ein einfacher Vergleich: Nehmen wir an, die gesunde Zelle sei ein Haus mit vielen Klingelschaltern (= KIT-Rezeptoren). Immer zwei nebeneinander liegende Klingeln KIT1 + KIT2 müssen gleichzeitig gedrückt werden, damit es im Inneren des Hauses klingelt. Werden beide Klingelschalter KIT1 + KIT2 mit einem Finger gleichzeitig gedrückt, aktivieren sie eine Art Transformator (Tyrosinkinase), der Signale an die Klingel im Zentrum des Hauses (Zellkern) sendet. Es klingelt, die Zelle teilt sich. Eine kurze Phase später kommt wieder ein Impuls von außen, der das Klingeln – die Teilung – stoppt. Für die defekte Zelle – die GIST-Zelle – bedeutet dies: Die Klingelschalter KIT1 und KIT2 sind falsch konstruiert und geben – ohne dass von außen gedrückt wird – automatisch Impulse an den Transformator. Dieser sendet Signale an die Klingel im Zentrum des Hauses: Es klingelt. Es klingelt jedoch permanent. Das heißt: Da die Klingelschalter defekt sind und ständig auf „ON“ stehen, kommt zu keinem weiteren Impuls von außen, der das Klingeln – also die Teilung – stoppt. Die GIST-Zelle teilt sich permanent. INFO Membranrezeptoren: Mehr Informationen zu diesem Thema finden Sie im zweiten Teil dieses Ratgebers „Medizin-Wissen“. 21 2.3. Primär-Mutationen bei GIST Wenn ein Patient neu die Diagnose GIST erhält, können grundsätzlich folgende Mutationen / Veränderungen vorliegen: nMutation im KIT-Gen – etwa in 80-85% der Fälle nMutation im PDGFRA-Gen – etwa 5-10% der Fälle nRest: Keine Mutation (Wild-Typ) – etwa 10% der Fälle – oder Mutation wurde übersehen Man weiß heute, dass zwar verschiedene Patienten verschiedene Mutationen / Veränderungen haben können, dass jedoch bei einem Patienten mit Primärtumor nur eine Mutation / Veränderung vorliegen kann. Man nennt dies auch Primär-Mutation, also die Mutation / Veränderung, die bei Erstdiagnose – vor jeglicher Behandlung – diagnostiziert wurde. Diese Primär-Mutationen in den KIT- oder PDGFRA-Genen erscheinen in bestimmten (adressierbaren) Bereichen der Gene, so genannten Hot-Spot-Regionen. Sie erinnern sich noch an die DNA zu Beginn dieses Kapitels? Die DNA eines Gens kann unter Umständen ziemlich lang sein und nur einige Abschnitte – so genannte Exons – werden benötigt, um RezeptorProteine zu bauen. Diese Hot-Spot-Regionen oder Exons sind nummeriert wie z.B. Hausadressen an einer langen Straße. Die Wissenschaft nutzt diese Adressierung, um genau zu beschreiben, wo die Mutation / Veränderung im Gen bzw. im dazugehörigen Rezeptor sitzt. Das KITGen beispielsweise ist in 21 Exons eingeteilt. Bei GIST findet man am häufigsten die KIT-Mutationen / Veränderungen in den Exons 9, 11, 13 und 17 im PDGFRAGen in den Exons 12, 14 und 18. 2. Genetik / Biologie EXON Wie schon beschrieben, gibt es GIST, bei welchen keine Mutationen nachweisbar sind – so genannte „Wild-Typ GIST“. Nahezu alle pädiatrischen (kindlichen) GIST sowie GIST die mit einer anderen Erkrankung – der „Neurofibromatose“ – verbunden sind, haben in ihrer PrimärMutation „Wild-Typ“. Hier müssen bisher noch unbekannte Mutationen / Veränderungen in anderen Gen-Abschnitten vorliegen, welche in diesen Fällen die Ursache für GIST sind. KIT-Rezeptor Ig AML Ig Ig Ig GIST Ig TM NK/T-ZellLymphome K1 Die Hot-Spot-Regionen oder Exons sind nummeriert wie z.B. Hausadressen an einer langen Straße. Die Wissenschaft nutzt diese Adressierung, um genau zu beschreiben, wo die Mutation / Veränderung im Gen bzw. im dazugehörigen Rezeptor sitzt. K1 Mastozytosen Mastzellleukämien Myeloische Leukämien Seminome/ Dysgerminome K1 Mutationen = genetische Veränderungen bei c-KIT und PDGFR: Mutation Zelltypus Lokalisation 10% Mittel Eher Dünndarm Exon 11 60-70% GI-Trakt Exon 13 1% Hoch Meist spindelzellig Gering Exon 17 1% Gering GI-Trakt KIT Exon 9 PDGFRA Häufigkeit in % 80 – 85% 1% Exon 14 <1% Exon 18 6% Gering Meist epitheloid Unbekannt oder gemischt Nein 10% Nicht KIT oder PDGFRA Gering Meist spindelzellig 22 Als Angiogenese (griech. = Gefäßentstehung) bezeichnet man das Wachstum von kleinen Blutgefäßen (Kapillaren), überwiegend durch Sprossung aus einem vorgebildeten Kapillarsystem. Es handelt sich um einen sehr komplexen Prozess, bei dem die zur Bildung der Gefäßwände notwendigen Zellen u.a. durch den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) aktiviert werden. Der Erwachsene hat grundsätzlich alle Gefäße, die er benötigt – Ausnahmen sind die Wundheilung und die Fötusentwicklung. Gesundes Gewebe stoppt automatisch die Bildung neuer Blutgefäße und auch dieser Prozess wird durch Signale gestartet oder gestoppt, die Zellen untereinander austauschen. Die Angiogenese ist bei Krebs von erheblicher biologischer und medizinischer Bedeutung. Solide Tumoren sind abhängig von einem mitwachsenden Kapillarnetz, das den Tumor mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Je größer der Tumor wird, desto größer wird die Zahl der Blutgefäße, um die Tumorzellen zu versorgen. GIST können ständig neue Blutgefäße bilden, so dass es durchaus zu Tumorgrößen von über 30cm Durchmesser kommen kann. Eine Methode zur Verhinderung der Gefäßneubildung bei Tumoren heißt Antiangiogenese. Da der Tumor ohne neue Blutgefäße nicht weiter wachsen kann, versucht man nun mit Wirkstoffen in Form von Angiogenese-Hemmern die Gefäßneubildung zu verhindern. Hierbei wird die Signalübertragung der GIST-Zellen an die VEGF-Rezeptoren der künftigen, die Gefäße bildenden Zellen gestört. Diese Strategie ist z.B. Teil des Behandlungskonzeptes mit dem Multikinase-Inhibitor Sunitinib. Normalerweise eher Magen VEGF-Rezeptor Außerhalb der Zelle Zellwand Der Wachstumsfaktor VEGF stimuliert die Neubildung von Blutgefäßen im und zum Tumor. Diese versorgen ihn mit Sauerstoff und Nährstoffen, die der Tumor für sein eigenes Wachstum und die Bildung von Tochtergeschwülsten (Metastasen) benötigt. GI-Trakt 5-10% Exon 12 Wild-Typ Ansprechen auf Imatinib 2.4. Angiogenese und Wachstumsfaktor VEGF Diese unnormale Angiogenese der Tumoren wird durch eine Signalübermittlung der Tumorzellen an das normale Umfeld gefördert. Hierbei entsenden die Tumorzellen ein Eiweiß – den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), welcher das Wachstum bestimmter Zellen stimuliert, um neue Gefäße zu bilden. 23 Innerhalb der Zelle 3. Pathologie / Diagnostik Diagnostik und Therapie der GIST erfordern eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Ärztinnen und Ärzten unterschiedlicher medizinischer Fachrichtungen. Dies sind im Wesentlichen: Die Gastroenterologie, die Radiologie, die Pathologie, die Chirurgie und die Onkologie. Inzwischen betreut „Das Lebenshaus e.V.“ nahezu 600 GIST-Patienten. Darunter gibt es sehr unterschiedliche – manchmal abenteuerliche – Verläufe, wo, wann und wie die Diagnose GIST gestellt wurde. Je nach Patientensituation z.B. Notfall, auffällige Beschwerden / Symptome oder Routineuntersuchungen kamen und kommen auch heute noch Patienten mit unterschiedlichen Medizinergruppen zuerst in Kontakt. Oft sind dann das Wissen bzw. Nicht-Wissen über GIST sowie die interdisziplinäre Zusammenarbeit entscheidend für den Verlauf von Diagnose, Therapie und möglicherweise für die Prognose. en meisten Krebserkrankungen D liegt ein gleicher oder ä hnlicher Ablauf zu Grunde: Bildgebung Symptome Untersuchung Diagnose Therapie Nachsorge / Kontrolle Pathologie Symptome im Überblick (je nach Tumorlokalisation): Unspezifischer Schmerz (u.U. eine Art Seitenstechen), Unwohlsein im Bauchraum, Völlegefühl, Verstopfung (bis hin zum Darmverschluss), Fühlbare Masse im Bauchraum, Übelkeit 50-70% Blutungen (evtl. mit einhergehender Anämie = Blutarmut) Etwa 1/3 werden zufällig entdeckt, z.B. Etwa 1/3 werden wegen kleinerer Be- bei Routineuntersuchungen, insbesondere bei der Magen- oder Darmspiegelung, bei der Computertomographie oder im Rahmen von chirurgischen Eingriffen. Der Patient hatte bislang keine Beschwerden. Eine Resektion ist oft möglich oder kann sogar u.U. im Rahmen der anstehenden OP mit durchgeführt werden. schwerden (noch nicht zu spät) im Rahmen einer CT-Untersuchung gefunden. Eine erfolgreiche Operation kann durchaus noch gut möglich sein. GIST in der Speiseröhre: Schluckstörungen INFO Diagnose, Operation, Therapie, Progression, Nachsorge oder klinische Studie? INFO Zweitmeinung : Es ist die klare Empfehlung aller GISTPatientenorganisationen weltweit, dass GIST – aufgrund ihrer Seltenheit – in die Hände GIST-erfahrener Mediziner und Zentren gehören. Die ersten Anzeichen bei Patienten mit GIST hängen von der Tumorgröße und dem Ort im Körper ab, an dem der Tumor das erste Mal auftritt (Lokalisation). Ein erheblicher Anteil der Tumoren wird bei einer Notfalloperation, Routineeingriffen oder -untersuchungen entdeckt. Da GIST wenige Symptome hervorrufen, sind sie häufig schon sehr groß, bevor sie entdeckt bzw. diagnostiziert werden. 20-50% TIPP WICHTIG 3.1. Symptome bei GIST Manche Patienten haben das Bedürfnis, eine zweite ärztliche Meinung einzuholen. Das ist durchaus verständlich, gerade wenn es um schwerwiegende Entscheidungen oder Eingriffe geht, die einschneidende Lebensveränderungen zur Folge haben. Jeder Patient – ob gesetzlich oder privat versichert – hat das Recht, eine Zweitmeinung einzuholen. Der direkte Weg ist es, den behandelnden Arzt um eine Überweisung zu bitten. Meistens haben Onkologen, Fach- und Hausärzte dafür Verständnis und fassen diesen Wunsch nicht als Kritik auf. 24 Sollten Sie Interesse an einer Zweitmeinung haben, nennt Ihnen „Das Lebenshaus e.V.“ gerne verschiedene GIST-erfahrene Mediziner, die Sie konsultieren können. Bitte bedenken Sie: Da GIST eine seltene, lebensbedrohende Tumorerkrankung ist, gibt es GIST-Experten nicht immer in Ihrer unmittelbaren Umgebung. Doch da es um Ihr Leben und um Ihre Gesundheit geht, sollten Entfernungen hierbei keine Rolle spielen, um z.B. eine zweite Meinung einzuholen, kompetente Nachsorge zu erhalten oder an einer klinischen Studie teilzunehmen. Grundsätzlich gibt es generell drei wesentliche Säulen der Diagnosefindung: •Subjektive Wahrnehmungen des Patienten wie z.B. Leistungsminderung, Erschöpfung, Appetitlosigkeit, Schweißausbrüche, Nachtschweiß, Juckreiz, Angst •Objektive Wahrnehmungen des Patienten Sichtbare Befunde (z.B. Hautverfärbungen) Tastbare Befunde (z.B. Knoten und Verhärtungen) Funktionsausfälle (z.B. Knochenbrüche) •Ärztliche Untersuchungsbefunde Erhebung der Vorgeschichte Körperliche Untersuchung (Tastbefunde) Laboruntersuchungen Bildgebende Diagnostik (Röntgen, CT, MRT, Nuklearmedizin) Feingewebliche Untersuchung Pathologie INFO Folgende Untersuchungsmethoden könnten im klinischen Alltag in der Phase der Diagnosestellung bei GIST grundsätzlich eingesetzt werden: • Sonographie = Ultraschall • Endoskopie / Endosonographie • Oesophago-, Gastro-, Duodenographie im Monokontrast (Jod-KM) im Doppelkontrast (Barium-KM, Hypotonie) • CT = Computertomographie • MRT = Kernspintomographie • DAS = Angiographie ggf. mit Intervention • Szintigraphie (Skelett) • PET = Positronen-EmissionsTomographie • Histologische Untersuchung • Ermittlung der Laborwerte 25 Etwa 1/3 werden sehr spät entdeckt, wenn der Tumor oder mehrere Tumoren schon so groß sind, dass sie deutlich gespürt werden und Beschwerden verursachen. In diesen Fällen liegen oft bereits inoperable und / oder metastasierte GIST vor. 3. Pathologie / Diagnostik 3.2. Klinische und bildgebende Diagnostik Die klinische Erstuntersuchung sollte im Wesentlichen folgende Fragen klären: nLiegt GIST (c-KIT / CD117) oder eine andere Tumorart vor? nBei GIST: CD117-positiver oder CD117-negativer GIST? nZelltypus (spindelzellig, epitheloid oder gemischt)? nMitoserate je 50 HPF (Zellteilungsgeschwindigkeit) und damit auch Risikoklassifizierung nach Fletcher? nMutationsstatus = Ort der Mutation (welches Exon ist betroffen – mind. Exon 9 und Exon 11)? nLokalisation – also Ort des Primär­ tumors? nDie Tumorgröße / -ausbreitung? nMetastasierung und wenn ja, in welchem Grad? nOperabilität / Grad der Entfernungsmöglichkeit des Tumors / der Metas­ tasen? nWie sind die Blut-, Leber- und Nierenwerte? nEvtl. Sonderformen des GIST – familiär, pädiatrisch, EGIST, CarneyTriade? Endoskopie Da GIST mit unspezifischen Symptomen im gesamten Gastrointestinal-Trakt vorkommen – von der Speiseröhre bis zum Enddarm sowie im Bauchraum und im Mesenterium – können unter Umständen mehrere unterschiedliche diagnostische Verfahren notwendig und sinnvoll sein. Da GIST meist aus der Organwand verdrängend in den Bauchraum wachsen, fallen diese erst bei einer deutlichen Größe in der konventionellen Magen-Darm- Diagnostik auf. Die Erstuntersuchung, um die Diagnose GIST zu stellen, umfasst meistens folgende Punkte: nIntensive Befragung des Patienten nKörperliche Untersuchung nBlutuntersuchung / Laborwerte: Blut-, Leber- und Nierenwerte nHistologie und immunhistochemische Untersuchung auf c-KIT / CD117 nAbdomen-Sonographie, Endosonogra- phie, Endoskopie nComputertomographie (CT) oder Ma- gnetresonanztomographie (MRT) nIn Ausnahmefällen: PET (PositronenEmmissions-Tomographie) nChirurgische Beurteilung Endoskopie Wichtig bei der Diagnose des Primärtumors. Inzwischen weiß man jedoch auch, dass einige Tumoren endoskopisch nicht nachweisbar sind, z.B. ndie Tumoren, die von den äußeren Wandschichten ausgehen, z.B. submukös unter der Schleimhaut liegen und nicht nach innen sondern nach außen in den Bauchraum wachsen, noder Tumoren die im unteren Dünndarm lokalisiert sind und damit sowohl der Magen-Darm-Spiegelung als auch der Dickdarmspiegelung entgehen können. Mit Hilfe der Endoskopie ist es auch möglich, Gewebeproben zu entnehmen – also eine Biopsie durchzuführen. CT Die Computertomographie (Verfahren mit Röntgenstrahlen und Kontrastmittel) ist die am weitesten verbreitete Untersuchungsmethode bei der Diagnose, Beurteilung, Operationsplanung und Kontrolle der GIST. Eine CT-Untersuchung des Abdomens und des Thorax ist erforderlich, um die Verdachtsdiagnose zu klären und um eine mögliche Metastasierung festzustellen bzw. auszuschließen. Einsatzbereiche generell sind: nDiagnose des Primärtumors nBeurteilung der Ausdehnung des Primärtumors nNachweis von Metastasen nBeurteilung des Therapieansprechens nAusschluss eines Tumorrezidivs – Verlaufskontrolle nVerifizierung eines Progresses (Fortschreiten der Erkrankung) spezielle Untersuchungsmethoden 26 CT (Computertomographie) MRT Die Magnetfeldresonanztomographie (auch Kernspintomographie genannt – ein Verfahren mit Magnetfeld) stellt eine Alternative zum CT dar. Nachweis zahlreicher LeberMetastasen im CT PET Die Positronen-Emissions-Tomographie ist ein bildgebendes Verfahren, mit welchem Stoffwechselaktivitäten im Körper abgebildet werden, indem man die Verteilung einer schwach radioaktiv markierten Substanz im Organismus sichtbar macht. Krebszellen nehmen Traubenzucker (Glukose) viel rascher auf als das meiste gesunde Gewebe. Dieser Traubenzucker wird mit einem so genannten Tracer, einer leicht radioaktiven Substanz, gekoppelt. Da Tumorzellen mehr markierte Glukose aufgenommen haben als das meiste gesunde Gewebe, liefert die Untersuchung Informationen darüber, welche Bereiche im Körper aufgrund ihres hohen GlukoseBedarfs krankheitsverdächtig sind. Vorteile:Keine Röntgenstrahlen, einsetzbar bei Kontrastmittel-Allergie, oft bessere Darstellbarkeit einiger Organe Nachteil:Kosten- und zeitintensiv, nicht geeignet für Patienten mit Klaustrophobie oder Metallteilen / Herzschrittmacher im Körper, nicht standardisiert für Vergleiche des Therapieansprechens (Messung in Hounsfield-Units) nBildhafte Darstellung des Thorax nJe nach Lokalisation und Beschwerden Endosonographie Die Erscheinungsformen der Tumoren und Metastasen im CT können sehr unterschiedlich sein: Einerseits: Kleine, gut abgrenzbare Tumorläsionen, die homogen Kontrastmittel aufnehmen Andererseits: Große, schlecht abgrenzbare Tumorläsionen, die öfters inhomogen Kontrastmittel aufnehmen, teilweise bereits mit z.B. Nekrosestellen oder Lufteinschlüssen Nachweis von Metastasen im PET 27 INFO Radiologie - Medizinische Bildgebung: Mehr Informationen zu diesem Thema finden Sie im zweiten Teil dieses Ratgebers „Medizin-Wissen“. PET (Positronen-Emissions-Tomographie) 3. Pathologie / Diagnostik 3.3. Punktion (Biopsie) Zur Diagnostik eines GIST ist die Gewebeuntersuchung unumgänglich. Diese erfolgt entweder an einem Resektat, dass heißt an dem bereits herausoperierten Tumor oder an einer entnommenen Gewebeprobe (= Biopsie, altgriechisch von „Leben“ und „Sehen“). Bei einer Punktion versucht der Arzt, Tumorgewebe oder Gewebsf lüssigkeit zu gewinnen. Dieses (Gewebe oder Flüssigkeit) wird anschließend feingeweblich (histologisch) unter dem Mikroskop auf Krebs- / GIST-Zellen untersucht. Eine präoperative Biopsie ist eher nicht angezeigt, wenn eine Tumorresektion (Entfernung) einfach durchzuführen ist. Da GIST weich, empfindlich und sehr stark durchblutet sind, kann eine Biopsie ein Blutungsrisiko für den Patienten bedeuten. Weitere Risiken können ein Aufplatzen des Tumors (Ruptur) sein und damit verbunden ein Verbreiten der Tumorzellen. Das heißt: In Abhängigkeit von der Lage des Tumors, dem Blutungsrisiko und dem Verdachtsgrad des Arztes auf die Bösartigkeit des Tumors, wird die Strategie zur Gewebegewinnung festgelegt. Die Biopsie per Endoskopie wird der perkutanen Biopsie (durch die Haut) vorgezogen. 1 Bei GIST werden Punktionen / Biopsien u. a. durchgeführt bei: 3.4. Feingewebliche Diagnostik (Pathologie) nErstdiagnose: Das heißt, Gewebe kann Der Begriff Pathologie findet sich bereits um das Jahr 200 n. Chr. und stammt von den griechischen Wörtern páthos = Leiden(schaft) und lógos = Lehre – was also soviel bedeutet also wie „Die Lehre von den Leiden“. per Punktion entnommen werden, um festzustellen, ob überhaupt ein GIST vorliegt. nVerdachtsdiagnose GIST – eine neoadjuvante Imatinib-Therapie ist angedacht. nDifferentialdiagnostischer Unsicherheit, z.B. bei Fragestellungen wie „GIST vs. gutartige Veränderung?“ oder „GIST vs. andere Tumorart?“. nU.U. zur Ermittlung des Mutationsstatus bei Progress (Fortschreiten der Erkrankung) und / oder im Rahmen von Studien. INFO Biopsie: Mehr Informationen zu diesem Thema finden Sie im zweiten Teil dieses Ratgebers „Medizin-Wissen“. Vorbereitung von Tumorgewebe in der Pathologie: Von Bild 1 (links unten) – dem Ursprungsgewebe >>> bis Bild 4 – einem hauchdünnen Gewebeschnitt für die spätere Diagnosestellung unter dem Mikroskop. 2 28 Pathologie ist also die Lehre von den Krankheiten – genauer von den krankhaften Veränderungen der Zellen, Gewebe und Organe. Die Zelle zu identifizieren, aus welcher der Krebs entstand, ist eine Wissenschaft für sich. Die Ärzte, die diese Arbeit machen, nennt man Pathologen. Zu den Aufgaben des Pathologen gehören sowohl die exakte morphologische, also pathologische Diagnosestellung, als auch Beiträge zur Prognosebeurteilung. Eine korrekte Behandlung hängt von der Krebsart ab – somit ist der Pathologe eine Art „Lotse der Diagnostik und davon abhängig der Therapie bei GIST“. Immunhistochemische Anfärbung von Tumorgewebe zum Nachweis von CD 117 (c-KIT) bei der Diagnose von GIST. Pathologe am Mikroskop Die Rolle des Pathologen bei GIST: nErstdiagnose (am Operationsresektat oder Gewebe der Biopsie): ß Eindeutige Diagnosestellung GIST (c- Erst seit wenigen Jahren wird die Pathologie und Behandlung von GIST besser verstanden. Da die Aussage des Pathologen wichtig ist, sollte ein neu diagnostizierter GIST-Patient eventuell eine Zweitmeinung eines anderen Pathologen einholen. Es sei denn, der Pathologe ist sehr erfahren mit GIST. Viele Pathologen können heutzutage GIST diagnostizieren, aber das Verhalten von GIST vorauszusagen ist sehr schwierig – hier zählt viel Erfahrung. 3 KIT / CD117) ß Differenzierung zu anderen Tumoren im GI-Trakt ß Differentialdiagnose c-KIT / CD117 Anfärbung von c-KIT positivem Gewebe unter dem Mikroskop INFO nWährend einer Operation: (Dort erfolgt – während der OP – eine Schnellschnittuntersuchung zur Festlegung des erforderlichen Ausmaßes eines chirurgischen Eingriffs) ß Untersuchung der Resektionsränder auf mögliche Tumorreste ß Untersuchung der regionalen Lymphknoten negativer GIST ß Risikoklassifizierung nach Fletcher (50 High Power Fields) ß Mutationsanaylse bzw. Exon- Bestimmung der Primär-Mutation (mindestens Exon 11 und 9 – da therapierelevant) 4 nIm Progressfall (Fortschreiten der Erkrankung): ß Mutationsanaylse bzw. Exon-Bestim- mung der Sekundär-Mutation nSonstiges: ß Vergleich mit früher gewonnenen Ge- webeproben (hier z.B. die Reklassifizierung von früher als Sarkom eingestuftem Tumorgewebe) ß Untersuchung weiterer Faktoren am paraffineingebetteten Archivmaterial bei z.B. Eröffnung neuer Behandlungsmöglichkeiten (bspw. auch Arbeit für Tumordatenbanken wie das GISTRegister) 29 1858 entwickelte Rudolf Virchow die Zellularpathologie, die nun auf der Ebene von Körperzellen pathologische Veränderungen untersuchte. „Jede Krankheit beruht in der Veränderung einer kleineren oder größeren Summe zelliger Einheiten des lebenden Körpers.“ „Das viel gesuchte Wesen der Krankheit ist die veränderte Zelle.“ 3. Pathologie / Diagnostik 3.5. Gewebeprobe und KIT-Antikörper Eine Untersuchung des Tumorgewebes ist also essentiell für die Diagnosestellung von Krebs und GIST. Dieses wird, wie bereits erläutert, entweder im Rahmen einer Operation (Resektat) entnommen oder, wie oben bereits gelesen, per Biopsie. Die Immunhistochemie ist eine Art, die Gewebeprobe zu untersuchen. Bei dieser Methode trägt der Pathologe Antikörper auf die Gewebeprobe auf. Diese Antikörper sollen mit spezifischen Proteinen auf der Zelloberf läche reagieren. Der wichtigste Antikörper, der bei der Verdachtsdiagnose GIST aufgetragen wird, ist der so genannte KIT-Antikörper. Wenn sich nun dieser Antikörper mit dem spezifischen Protein (c-KIT-Rezeptor) auf der Zelloberf läche verbindet, so entsteht ein Fleck oder eine Farbveränderung in der Gewebeprobe. Die Gewebeprobe wird als „Fleck-positiv“ gewertet, wenn nach Zugabe des KIT-Antikörpers das KIT-Protein präsent ist. Dies bedeutet, dass diese Zelle c-KIT-Rezeptoren auf der Oberf läche hat. Von einer immunhistologischen Untersuchung ausgehend, kann man GIST wie folgt zusammenfassen: KIT CD117 positiv > 95% CD34 positiv 60-70% SMA positiv 30-40% Desmin positiv <1-2% S-100 positiv 5% 3.6. Risikobewertung INFO Viele Versuche wurden unternommen, GIST zu klassifizieren und das maligne (bösartige) Verhalten zu studieren. Grundsätzlich sollte das Wort „benigne“ (gutartig) in Verbindung mit GIST nicht gebraucht werden, da alle GIST potenziell maligne (bösartig) sind, d.h. alle GIST – auch ganz kleine – können im Laufe der Jahre zu Streuherden führen. Viele Faktoren wurden diskutiert, die zu einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Streuherden (Metastasen) führen können. Die zwei am häufigsten genannten Faktoren sind Tumorgröße und die Zellteilungsaktivität. Weichteiltumoren (Sarkome), die in Wirklichkeit einem GIST entsprechen könnten: Leiomyom, Leiomyosar- Diagnose: GIST Diagnose: Leiomyosarkom Die folgende Tabelle wurde in einem GIST-Workshop entwickelt. Risikogruppe Tumorgröße Anzahl Mitosen/50 HPF* Häufigkeit** Sehr niedriges Risiko <2 cm <5 12% Niedriges Risiko 2-5 cm <5 33% Mittleres Risiko <5 cm 6-10 20% 5-10 cm <5 Hohes Risiko >5 cm >5 >10 cm jede Zahl jegliche Größe Mitosen >10 23% Quelle: Fletcher CDM et al. 2002 *high power field **Kindblom, 2003 WICHTIG Entscheidend bei der Risikobewertung sind also die Größe des Primärtumors und die so genannte Mitoserate. Mitosen sind sich gerade in Teilung befindliche Zellen beim Wachstums- und Zellerneuerungsprozess. Die Mitoserate ist der Wert für die Zellteilungsgeschwindigkeit und somit auch für das Tumorwachstum. Er wird vom Pathologen in HPF (High Power Fields) angegeben – einer Einheit für die Messung unter dem Mikroskop. 30 Die Risikobeurteilungen sind sicherlich klinisch sinnvoll. Sie können darauf hindeuten, dass das Risiko eines späten Rückfalls (Rezidiv bzw. Progress) besteht und aus diesem Grunde die Patienten für eine unbestimmte Zeit unbedingt regelmäßig eng kontrolliert werden müssen. 3.7. Reklassifizierungen Sollte eine pathologische Untersuchung der Tumorzellen vor dem Jahr 2001 durchgeführt worden sein, so ist es möglich, dass nicht auf c-KIT getestet wurde. Diese Patienten könnten einen GIST haben, aber eine andere Diagnose, wie z.B. ein Leiomyosarkom erhalten haben. Diagnose: Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) Im Rahmen neuerer und differenzierterer Diagnosemöglichkeiten hat man die Gewebeproben von Patienten mit Sarkomen im Magen-Darm-Trakt noch einmal untersucht. Als Ergebnis solcher Reklassifizierungen, die von erfahrenen Pathologen durchgeführt wurden, fand man von 100 Sarkom-Diagnosen etwa 30 als GIST einzustufende. Man geht davon aus, dass es noch immer Patienten im deutschsprachigen Raum geben könnte, die einen bislang nicht identifizierten GIST haben. Die neuen Diagnose- und Therapieoptionen könnten für diese Patienten bessere Lebens- und Überlebensperspektiven bedeuten. pherer Nervenscheidentumor, Fibrom. 3.8. Prognose vor Imatinib-Therapie Kein Mediziner, der sich wirklich mit GIST auskennt, wird Ihnen bei der Diagnose GIST eine Prognose bzgl. der Lebenszeit abgeben. GIST sind nicht gleich GIST! Die Entwicklung eines GIST ist von verschiedenen Faktoren abhängig, wie z.B. Ort des Primärtumors, Tumorgröße, Zelltypus, Zellteilungsgeschwindigkeit, Mutationsstatus (Exon), Umfang der Entfernung bei Resektion, Metastasierungsgrad, u.v.m. Daher ist es auch äußerst schwierig, die Entwicklung eines GIST vorauszusagen bzw. überhaupt eine Prognose abzugeben. WICHTIG Aus Statistiken vor der Imatinib-Therapie: 5 Jahres-Überlebensrate Die Auszählung soll – laut GIST erfahrenen Pathologen – unbedingt mit 50 HPF (Gesichtsfeldern) erfolgen. Es wäre grundlegend falsch, nur 10 HPF (Gesichtsfelder) auszuzählen und das Ergebnis einfach mal fünf zu nehmen. kom, Leiomyoblastom, Neurofibrom, Schwannom, Neurinom, Neurogenes Sarkom, Granularzelltumor, Maligner mesenchymaler Tumor, Maligner peri- Alle Patienten 28-35% Patienten mit R0 Resektion ca. 42-54% Metastasen, nicht operabel, Lokalrezidiv < 10% Die mittlere Überlebenszeit R0 Resektion 66 Monate R1/2 Resektion 22 Monate Bei metastasierter Erkrankung 19 Monate Bei lokalem Rezidiv = örtlichem Wiederauftreten 12 Monate 31 Sollten Sie als Patient oder Angehöriger im Rahmen von Veröffentlichungen oder Vorträgen mit Überlebenskurven (engl. Survival) konfrontiert werden, bedenken Sie bitte eines: Hier handelt es sich um historische statistische Werte vieler Patienten - NICHT um eine für SIE persönlich zutreffende Prognose. Davon eine Prognose für die eigene Erkrankung abzuleiten, wäre völlig falsch. 3. Pathologie / Diagnostik 32 c-KIT: Sekundär-Mutationen bei Imanitib-resistentem GIST Beispiel 816H – Exon 11 und Exon 17: Hier handelt es sich um eine Art Unteradressen in den jeweiligen Exons. 2 3 4 5 6 3 4 4 6 7 V654A, D816H (patient 5 this report) D820E, N822K, N822Y Patient 39 this report) V654A, N822K (Antonescu et al) D816E, D820V, D820E, N822K (Wardelmann et al) V654A, T670E, Y823D (Wardelmann et al) V654A, D820G, (Wardelmann et al) V654A, T670I, (Wardelmann et al) 5 2 2 2 4 V T ATP Bindung 33 E15/16 S D E17 823 E14 822 E13 820 1 Die Mutationsanalyse, also Exon-Bestimmung von Sekundär-Mutationen ist möglich. Hier wird Gewebe des progredienten Tumors oder der Metastase in einem sehr aufwändigen und manchmal mehrere Tage dauernden Prozess auf SekundärMutationen analysiert. Das Verfahren ist derzeit nur im Rahmen von klinischen Studien üblich und momentan auch noch nicht therapierelevant. Wie Sie in Kapitel 9 (Klinische Studien) lesen können, gibt es bisher nur ganz wenige Studien (in den USA), deren Substanzen bestimmte Adressen von Sekundär-Mutationen als Zielstruktur der Therapie haben. 1 816 In englischsprachigen Veröffentlichungen findet man für Mutationsanalyse oder Exon-Bestimmung auch den Begriff „Genotyping“. Der Genotyp ist das Erbbild eines Organismus und repräsentiert seine exakte genetische Ausstattung, also den individuellen Satz von Genen, den er im Zellkern in sich trägt. Der Begriff Genotyp wurde 1909 von dem dänischen Genetiker Wilhelm Johannsen geprägt. In Bezug auf GIST geht es um die Mutation (Veränderung) in den KITund PDGFRA-Genen bis hin zum Exon (Genabschnitt). Die derzeit bekannten sekundären KITMutationen bei Imatinib-Resistenz sind: 809 In Zusammenarbeit mit dem Deutschen GIST-Register www.gist-register.de (Porträt im Anhang) bietet „Das Lebenshaus e.V.“ an, Ihre Krankheitsdaten im GIST-Register erfassen zu lassen. Im Rahmen der wissenschaftlichen Auswertung findet eine kostenlose Exon-Bestimmung statt. Nach Kontaktaufnahme mit dem Lebenshaus erhalten Patienten einen Fragebogen und eine Einwilligungserklärung, die sie ausfüllen und zurück senden. Beides leitet „Das Lebenshaus“ dann direkt an das GIST-Register weiter. Sie werden später – in Kapitel 7 – noch einiges über Progression und Imatinib-Resistenz lesen. Ein Grund, warum Imatinib irgendwann unter Umständen nicht mehr ausreichend wirkt und es zum Fortschreiten der Erkrankung (Progress) kommt, sind neue Mutationen. In etwa 50% der Fälle kommt es unter Therapie zu einer „Genetischen Resistenz“ zu so genannten Sekundär-Mutationen. 5 7 INFO 3.11. Rolle der Sekundär-Mutation 709 716 Sie erinnern sich noch an die Exons ? Diese Hot-Spot-Regionen sind Adressen, um genau zu beschreiben, wo die Mutation / Veränderung im Gen bzw. im dazugehörigen Rezeptor sitzt. Das KIT-Gen beispielsweise ist in 21 Exons eingeteilt. Bei GIST findet man am häufigsten die KITMutationen / Veränderungen in den Exons 9, 11, 13 und 17 im PDGFRA-Gen in den Exons 12, 14 und 18. Wenn Sie gerne rückwirkend Ihre Primär-Mutation wissen möchten, wenden Sie sich bitte direkt an den behandelnden Arzt mit der Bitte um eine Exon-Bestimmung des Primär-Tumors. Die Klinik, die Ihre Diagnose GIST gestellt hat, lagert Schnitte Ihres Tumors – eingebettet in so genannte Paraffinblöcke. Hier kann Ihr Arzt jederzeit die Blöcke anfordern und in einer mit GIST- und Exon-Bestimmungen erfahrenen Pathologie die Mutationsana- Ablauf der Mutationsanalyse 670 3.10. Ermittlung des Mutationsstatus TIPP Solche Untersuchungen werden in Zukunft einen größeren Stellenwert bekommen, wenn verschiedene GIST-Medikamente zur Verfügung stehen, die bei unterschiedlichen Mutationen unterschiedlich gut wirksam sind. Somit könnte man für eine bestimmte Mutation ein genau passendes und besonders wirksames Medikament oder eine Kombination von Medikamenten einsetzen. lyse vornehmen lassen. Teilweise werden die Kosten von Kassen übernommen, GIST-Experten lassen die Analysen im Rahmen von Forschungsetats durchführen oder Betroffene zahlen die Analysen privat. Bei einer Analyse auf Exon 9 und 11 dürfte durchschnittlich derzeit mit etwa 200,-- EUR zu rechnen sein. 3 5 8 7 Trotz der bisher definierten histologischen Kriterien (Vorhandensein von c-KIT / CD-117 sowie Risiko-Klassifizierung = Tumorgröße und Mitoserate nach Fletcher – siehe Tabelle) bedeutet die Vorhersage des Tumorverhaltens für Patienten mit GIST noch eine große Herausforderung für die Pathologen. So sucht man als eine der wichtigen Aufgaben noch immer nach „alternativen Markern“, die bessere prognostische Auswertungen zulassen. Der mediz.-wiss. Beirat des Lebenshauses versucht derzeit – mit der Expertise von Frau PD Dr. Wardelmann und anderen GIST-Experten – die Einrichtung einer Abrechnungskennziffer für die Mutationsanalyse zu erreichen. Ziel ist es, dass zumindest die Bestimmung von Exon 9 und Exon 11 standardmäßig bei der Erstdiagnose GIST durchgeführt und von den Kassen bezahlt wird. 1 3.9. Suche nach prognostischen Markern Es gibt GIST-Patienten, die kennen den Ort ihrer Primär-Mutation, andere kennen ihn nicht. Die Ermittlung des Mutationsstatus in der Gewebeprobe (Exon-Bestimmung) war in der Anfangszeit der GIST-Diagnostik eine aufwändige und teure Laboruntersuchung. Sie wurde nur im Rahmen von klinischen Studien und für das GIST-Register (siehe Teil des Ratgebers Anhang) im Pathologischen Institut des Uniklinikums Bonn (Kontakt: Frau PD Dr. Eva Wardelmann) durchgeführt. Leider ist es derzeit noch immer so, dass die Exon-Bestimmung nicht routinemäßig bei der Erstdiagnose GIST gemacht wird und von den Medizinern auch nicht über die Krankenkassen abgerechnet werden kann. 654 Entscheidend für Patienten mit GIST ist: Die „Prognose GIST“ hat sich durch Operation, moderne Medikamente wie Imatinib oder Sunitinib, Diagnose- / Behandlungsstandards und regelmäßige Nachkontrollen enorm verbessert. Seit die erste GIST-Patientin im März 2000 in Helsinki mit Imatinib versuchsweise behandelt wurde hat sich in der GIST-Forschung und der klinischen Praxis viel getan. Lag die durchschnittliche Überlebenszeit eines Patienten mit metastasierter Erkrankung vor Imatinib bei 19 Monaten (Tabelle) gibt es heute viele Patienten, denen es seit weit über 6 Jahren unter medikamentöser Therapie noch immer gut geht. C D D N Y Aktivierungsschleife 4. Therapieoptionen Vor den so genannten Target-Therapien mit Imatinib und Sunitinib hatten GISTPatienten eine sehr limitierte Auswahl an Therapiemöglichkeiten. Diese zeigten auch nur geringen Erfolg. Metastasierte GIST endeten fast immer tödlich. Hier war dringend Notwendigkeit geboten, die Patienten mit anderen Methoden zu behandeln. 4.3. Lokal ablative Therapien 4.4. Target-Therapien Für eine lokale Therapie von z.B. bei GIST-Metastasen in der Leber gibt es diverse Behandlungsoptionen – abhängig von Ort, Umfang und Größe der Metastasen. Derzeit eingesetzt werden: Die Entwicklung von Glivec® (Wirkstoff Imatinib mesylate, Handelsname in den USA Gleevec™, Forschungscode STI 571) durch die Firma Novartis und die Zulassung waren nicht nur Meilensteine bei der Leukämie- und GIST-Therapie, sondern auch der Impuls für eine neue Generation von Krebsmedikamenten – den TargetTherapien. nOperation / Resektion häufig 4.1. Strahlentherapie und Chemotherapie GIST sprechen auf eine Strahlentherapie völlig unzureichend an. Daher ist eine Strahlentherapie bei GIST mit Ausnahme von Knochenmetastasen nicht etabliert. Viele Patienten, die metastasierte GIST hatten, haben sich – in früheren Jahren – trotz geringem Heilerfolg mehreren Chemotherapien unterzogen, da keine anderen Alternativen in Frage kamen. Verschiedene Chemotherapien wie Doxorubicin oder Dacarbazin, IFN Alpha oder Thalidomid zur Behandlung von noch übrig gebliebenen Tumoren zeigten nur einen minimalen Erfolg (Ansprechrate unter 5%). Durch die Verfügbarkeit der TargetTherapien hat sich das Bild der bislang düsteren Prognose kategorisch gewandelt. 4.2. Operation / Resektion Im Behandlungskonzept der GIST kommt der chirurgischen Therapie – Operation oder Resektion genannt – nach wie vor eine bedeutende Rolle zu. Die so genannte „R0 Resektion“ ist bislang nach allen Analysen noch immer das beste prognostische Kriterium. Operable Tumoren sollten daher immer chirurgisch entfernt werden, wenn eine komplette Entfernung aufgrund der Befunde möglich ist. Mehr Informationen zu den chirurgischen Therapien – auch in Verbindung mit der Imatinib-Therapie – finden Sie im nächsten Kapitel. nThermische Verfahren mit Hitze oder Kälte ß RFA = Radiofrequenzablation häufig ßLITT = Laserinduzierte Thermotherapie manchmal ßKryoablation sehr selten nChemoembolisation selten nEinspritzen von Alkohol sehr selten Die einzelnen Verfahren werden im nächsten Kapitel „Chirurgische Therapie“ ausführlicher erläutert. Bisher standen in der Krebstherapie generell folgende „klassische Optionen“ zur Auswahl: Einsatz der RFA, dokumentiert im CT 34 4.5. Multimodale Therapie gewinnen, die es ihm idealerweise ermöglicht, eine normale Lebenserwartung zu erreichen – und das unter Beibehaltung einer entsprechend akzeptablen Lebensqualität. In dieser „Multimodalen Therapie der GIST“ wird auch noch einmal deutlich, wie wichtig die interdisziplinäre Zusammenarbeit von GIST-erfahrenen Pathologen, Radiologen, Gastroenterologen, Chirurgen und Onkologen ist. Erst diese Interaktion ermöglicht eine erfolgreiche Diagnostik und die Durchführung eines Behandlungsplanes, der speziell auf die Bedürfnisse des Patienten abgestimmt ist. Lokale Therapien: Operation, Bestrahlung, Ablation Dazwischen: Chemoembolisation Systemische Therapien: Chemotherapien, Biologische Therapien Die medikamentöse Therapie mit Imatinib und Sunitinib wird noch immer – fälschlicherweise – in die Gruppe der Chemotherapien eingeordnet. Tatsächlich stellt sie eine neue, eigene Therapiegruppe dar – genannt: Target-Therapie – was soviel bedeutet wie „Zielgerichtete Krebsmedikamente“. Man nennt das therapeutische Vorgehen bei GIST auch „Multimodale Therapie der GIST“. Dies bedeutet nichts anderes, als dass man nchirurgische Therapieoptionen, ndie Target-Therapien mit Imatinib und Sunitinib sowie nmögliche Studienoptionen bausteinweise, wechselseitig und sinnvoll miteinander kombiniert. Bei einer Chemotherapie (meist Injektion oder Infusion) gibt man dem Patienten ein Medikament (Zytostatikum = hoch toxisch = giftig) und hofft, dass es die schnell wachsenden Tumorzellen trifft. Gleichzeitig jedoch erreicht das Medikament auch schnell wachsende gesunde Zellen, schwächt das Immunsystem des Patienten und ruft teilweise schwere Nebenwirkungen hervor. Grundsätzlich ist eine Heilung der chronischen Erkrankung GIST (bisher) nicht möglich. Es geht also bei der therapeutischen Zielsetzung darum, ndie Erkrankung unter Kontrolle zu halten, nden Patienten tumorfrei zu bekommen, nein Rezidiv – das Wiederauftreten des GIST – zu verhindern bzw. möglichst lange hinauszuschieben, ndas weitere Wachstum des Tumors zu verhindern, zu begrenzen oder zu verlangsamen, nzu vermeiden, dass der Tumor weiter in umliegendes Gewebe dringt oder in andere Organe metastasiert. Imatinib und Sunitinib und die Gruppe der Target-Therapien sind Medikamente, die in der Forschung entwickelt wurden, Je nach Alter, Allgemeinzustand, Erkrankungsstadium und Befund versucht man, für den Patienten möglichst viel Zeit zu Was aber bedeutet das genau? RFA-Elektrode um spezielle Ziele in den erkrankten Tumorzellen zu treffen. Daher verursachen sie – im Verhältnis zu Chemotherapien – sehr viel weniger Nebenwirkungen. Weitere bekannte Wirkstoffe, die bei GIST derzeit nur im Rahmen von Studien eingesetzt werden sind z.B. Nilotinib, Dasatinib, Sorafenib, Vatalanib, Masitinib. Man kann alleine an der gleichen Wortendung „nib“ erkennen, dass sie in die gleiche Wirkstoffgruppe gehören, die der Tyrosinkinase-Inhibitoren oder MultikinaseInhibitoren. 2ADIOLO /NCOLO 'ASTROENTEROLO ')34 0ATHOLO 0!' 0SYCHOLO 2ERY Nachfolgend bietet der von PD Dr. Peter Reichardt entwickelte Diagnose- und Behandlungsplan bei GIST einen guten Überblick. 35 3URGICAL/NCOLO 0ATIENT!DVOCACY'ROUP 4. Therapieoptionen Nachweis eines intraabdominellen Tumors, DD GIST Staging-Untersuchungen Biopsie, falls erforderlich Histologie: Eindeutige Diagnose GIST + Risikoklassifizierung nach Fletcher + Mutationsanalyse, mind. Exon 9 und 11 Metastasierter GIST: Imatinib 400 mg/Tag (Bei Exon 9 = 800mg) Inoperabler GIST: Imatinib 400 mg/Tag (Bei Exon 9 = 800mg) Nach Imatinib neoadjuvant (Studie) – Ziel: Besser operabel Sekundär operabel: Resektion Stabile Erkrankung oder Ansprechen ImatinibUnverträglichkeit: Sunitinib Primär operabel: Resektion Fortsetzung Imatinib (nach Basis-Dosierung) Inkomplette Resektion: Imatinib 400 mg/Tag (Bei Exon 9 = 800mg) Progrediente Erkrankung Lokale (fokale) Progression Dosissteigerung Imatinib auf 800 mg/Tag + lokale Behandlung (Chirurgie, RFA, LITT) Systemische Progression Dosissteigerung Imatinib auf 800 mg/Tag Imatinib 600 mg/Tag + RAD 001 (Studie) Komplette Resektion: Imatinib adjuvant je nach Risiko (Studie) Auf der folgenden Seite finden Sie eine von uns entwickelte Übersicht der empfohlenen Therapieoptionen. Sie orientiert sich an den derzeit gültigen Guidelines / Therapierichtlinien und Erfahrungen. Patienten sollten bitte beachten, dass die Tabelle nicht alle Konstellationen detailliert abdecken kann und hier allgemeine Empfehlungen gegeben werden, von denen im Einzelfall abgewichen werden kann. Sollten Sie Fragen zu Ihrer jeweiligen Behandlungssituation haben, sprechen Sie mit Ihrem behandelnden Arzt darüber oder kontaktieren Sie „Das Lebenshaus e.V.“. Progrediente Erkrankung Progrediente Erkrankung Sunitinib 50mg/Tag oder weniger Progrediente Erkrankung Reichardt, Eur J Cancer 2006 (aktualisiert für „Das Lebenshaus e.V.“ Teilnahme NilotinibStudie nicht möglich: Notprogramm 2 x 400mg/Tag Nilotinib vs. Best Supportive Care (Studie) September 2007) 36 37 4. Therapieoptionen Übersicht: „Erkrankungsstadien und Therapieoptionen“ Therapieoptionen OPERATION / RESEKTION / INTERVENTION Klass. Resektion, offen Laparoskopische OP Kleine, submuköse GIST sonst Beobachtung sonst Beobachtung Lokal begrenzter, operabler Primärtumor < 5cm Ziel R0 Ziel R0 Lokal begrenzter, operabler Primärtumor > 5cm Ziel R0 ZUGELASSENE THERAPIEN Lokal-ablative Verfahren Erkrankungsstadien Imatinib 400mg Firstline Imatinib 800mg First / Second Sunitinib 50mg / zyklisch Secondline OPTIONEN IN DER PRAXIS KLINISCHE STUDIEN Sunitinib 37,5mg/Tag durchgehend Neoadjuvante Therapie + evtl. OP / Resektion KONTROLLE Adjuvante Therapie nach OP / Resektion je nach Risiko bis 12 Wo. nach OP je nach Risiko bis 12 Wo. nach OP Inoperabler GIST - je nach Status, Risiko, Größe und Lage bei Exon 9 bei ImatinibUnverträglichkeit bei Imatinib-Unverträglichkeit bzw. 50mg zu hohe Nebenwirkungen Metastasierter GIST einzelne Fern-Mets. nur bei drohenden Komplikationen nur bei drohenden Komplikationen bei Exon 9 bei ImatinibUnverträglichkeit bei Imatinib-Unverträglichkeit bzw. 50mg zu hohe Nebenwirkungen Metastasierter GIST umfangreiche Mets. nur bei drohenden Komplikationen nur bei drohenden Komplikationen bei Exon 9 bei ImatinibUnverträglichkeit bei Imatinib-Unverträglichkeit bzw. 50mg zu hohe Nebenwirkungen auf bis zu 800mg bei ImatinibUnverträglichkeit bei Imatinib-Unverträglichkeit bzw. 50mg zu hohe Nebenwirkungen Lokalrezidiv - nach R0 wenn kleiner 5 cm Lokalrezidiv - unter Imatinib wenn kleiner 5 cm Lokaler Progress unter 400mg Imatinib abhängig von Status, Risiko, Größe, Lage abhängig von Status, Risiko, Größe, Lage abhängig von Status, Risiko, Größe, Lage Lokaler Progress unter 800mg Imatinib abhängig von Status, Risiko, Größe, Lage abhängig von Status, Risiko, Größe, Lage abhängig von Status, Risiko, Größe, Lage Systemischer Progress unter 400mg Imatinib nur bei drohenden Komplikationen nur bei drohenden Komplikationen nur bei drohenden Komplikationen Systemischer Progress unter 800mg Imatinib nur bei drohenden Komplikationen nur bei drohenden Komplikationen nur bei drohenden Komplikationen Systemischer Progress unter Sunitinib nur bei drohenden Komplikationen nur bei drohenden Komplikationen nur bei drohenden Komplikationen bei 50mg zu hohe Nebenwirkungen auf bis zu 800mg bei ImatinibUnverträglichkeit bei 50mg zu hohe Nebenwirkungen bei 50mg zu hohe Nebenwirkungen Grün = Standard-Therapie Blau = Möglich - anzudenken Orange = Nein, nicht sinnvoll 38 39 Studien mit neuen Substanzen Verlaufskontrolle / Nachsorge 4. Therapieoptionen 4.6. Target-Therapien und Ansprechkriterien Allgemein wird der Erfolg einer Therapie in der Onkologie mit dem Begriff des „Ansprechens“ bezeichnet. Also ob der Tumor eines Patienten auf eine Therapie anspricht und es zu einer Remission (Rückbildung) kommt. (Remission = Begriff zur Beurteilung eines Behandlungs- / Therapieergebnisses.) Man unterscheidet zwischen der kompletten Remission, bei der kein Tumor mehr nachweisbar ist und der teilweisen (partiellen) Remission, bei der ein guter Therapieerfolg erreicht wurde, aber noch restliche Tumoranzeichen erkennbar sind. Ebenfalls als Erfolg ist eine Stabilisierung der Erkrankung (stable disease) zu bezeichnen, bei der ein Voranschreiten der Tumorerkrankung gestoppt werden konnte. Bei der Behandlung der GIST mussten und müssen die Mediziner bzgl. des Ansprechens umlernen. Als Therapieerfolg einer Target-Therapie mit Imatinib oder Sunitinib heißt Ansprechen nicht mehr nur Größenreduktion. So gelten bei GIST nicht mehr allein die oben erwähnten WHO- oder RECIST-Kriterien (vereinfachte Version der WHO-Kriterien) zur Beurteilung des Ansprechens, sondern es wurden von den Radiologen Choi in Houston und Antoch in Essen neue Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens von GIST entwickelt. und z.B. nach 4 Wochen unter Therapie) kann gleich sein. Wenn sich die Dichte / der Kontrast in HU verringert hat, ist dies dennoch bereits als Ansprechen zu bezeichnen. Unklar ist derzeit noch, ab wie viel Prozent Dichte-Reduktion von einem Therapieansprechen ausgegangen werden kann. Dies wird sicherlich in der nächsten Zeit noch genauer definiert werden. Diese gehen auch bei Abnahme der Tumordichte von einem Therapieansprechen aus, selbst wenn sich die Tumorgröße im CT nicht verringert hat. Die Tumordichte (Kontrast) ist das wesentliche Kriterium. Sie wird in HU (Hounsfield-Units) gemessen. Das heißt, die Größe des Tumors zwischen zwei CTs (vor Therapiebeginn GIST vor der Einnahme von Imatinib INFO In der Medizin spricht man von der Compliance (engl.) des Patienten. Damit wird der Umstand angesprochen, dass die Behandlung vieler Krankheiten ein kooperatives Verhalten des Patienten voraussetzt. Im medizinischen Sinn kann man Compliance also mit Therapietreue übersetzen – besonders wichtig bei chronischen Erkrankungen wie GIST in Bezug auf die Einnahme von Medikamenten. Dies bedeutet, dass die richtige Tablette in der richtigen Anzahl (Dosierung) zum richtigen (vom Arzt vorgeschriebenen) Zeitpunkt eingenommen wird. Ist dies nicht der Fall, so spricht man auch von NonCompliance. Diese kann für den Behandlungserfolg dramatische Konsequenzen haben! Gründe einer Non-Compliance bei GIST können sein: nDurch die Therapie begründet Remission: Begriff zur Beurteilung eines Behandlungs- / Therapieergebnisses. Man unterscheidet zwischen der kompletten Remission, bei der kein Tumor mehr nachweisbar ist und der teilweisen (partiellen) Remission, bei der zwar nicht alle, aber viele Tumoranzeichen beseitigt sind. Therapie-Ansprechen laut WHO-Kriterien: CR = complete remission = komplette 4.7. Target-Therapien und Non-Compliance Bisher in der Onkologie: Größenabnahme als Ansprechkriterium Remission PR = partial remission = partielle, also teilweise Remission SD = stable disease = Stabilisierung der Erkrankung PD = progressive disease = Fortschreiten der Erkrankung 40 GIST unter der Einnahme von Imatinib: Keine Veränderung der Größe, jedoch eine Veränderung der Gewebestruktur = Abnahme der Dichte (zystische Umwandlung) -Unzureichende Behandlung von Nebenwirkungen -Unwilligkeit des Patienten, die optimale Dosis zu nehmen, aufgrund starker oder stärker werdender Nebenwirkungen -Fehlende Maßnahmen schulmedizinischer oder komplementär-therapeutischer Art, die Nebenwirkungen zu behandeln nPsychologisch begründet -Vergesslichkeit (Alter, Stress, etc.), die tägliche Dosis zu nehmen -Verdrängung: Patient möchte durch die Tabletten nicht an die Erkrankung erinnert werden -Patient fühlt sich subjektiv besser und nimmt die Tabletten deshalb nicht, nicht mehr oder unregelmäßig nDurch fehlende / falsche Informationen begründet -Unzureichendes Wissen des Patienten über die Erkrankung, die Therapie und die Folgen der Nicht-Einnahme des Medikamentes -Mangelnde Zeit oder Unwilligkeit des Arztes, den Patienten umfassend über die Therapie aufzuklären -Patient wird von einem GIST-unerfahrenen Mediziner behandelt, der falsche oder unzureichende Informationen bzgl. der Therapie und / oder der Dosierung gibt -Patient ist einfach nicht in der Lage zu lesen oder verfügt über unzureichende Bildung / medizinisches Basiswissen -Durch externe Beeinf lussung setzt der Patient auf alternative Therapien, Heilmethoden, etc. und vernachlässigt die Therapie oder unterbricht sie sogar eigenmächtig Auch bei den Target-Therapien handelt es sich um lebenslange Therapien. Das heißt, die Therapien werden nach Anweisung und Dosierung eines GIST-erfahrenen Mediziners solange durchgeführt, solange eine Wirksamkeit besteht oder auf andere Therapieoptionen – auch im Rahmen von Studien – umgestellt wird. Weitere Infor- mationen über das Unterbrechen der Imatinib-Therapie und dem so genannten „Flare-up-Phänomen“ – einem sprunghaften Wachstum des Tumors nach Therapie-Absetzen – finden Sie in Kapitel 6. WICHTIG Sollten Sie unter den Therapien entsprechend ausgeprägte Nebenwirkungen haben, setzen Sie die Medikamente nicht eigenmächtig ab, sondern versuchen Sie, mit Ihrem behandelnden Arzt Lösungen zu finden. Manchmal braucht es etwas Zeit und Geduld bis man gemeinsam eine Gegenmaßnahme gefunden hat. TIPP Umgang mit Nebenwirkungen (Nebenwirkungsmanagement): BEISPIEL Eine bestimmte Form des Diabetes mellitus wird mit einer lebenslangen Insulin-Therapie behandelt. Hierbei muss der Patient eine bestimmte Menge Insulin regelmäßig – meistens durch Spritzen – zuführen. Bei NonCompliance, also fehlender Therapietreue, kann es zur Gefahr der Überzuckerung (Hyperglykämie) und somit zu einem lebensbedrohlichen Zustand kommen. 41 Für viele Nebenwirkungen gibt es Gegenmaßnahmen bzw. Hilfen aus den schulmedizinischen und komplementär-therapeutischen Bereichen. Es würde den Rahmen dieses Ratgebers sprengen, wollte man alle Maßnahmen hier aufführen. Daher hat „Das Lebenshaus e.V.“ – gemeinsam mit GIST erfahrenen Medizinern und Apothekern – eine 12-seitige Liste entwickelt, die regelmäßig aktualisiert und durch Patientenerfahrungen ergänzt wird. Sie können diese Liste jederzeit gerne per Post oder als Download unter www.lh-gist.org beim Lebenshaus beziehen. 4. Therapieoptionen 4.8. Diskussion sonstiger Therapien Hyperthermie (Griech. = Überwärmung) nennt man in der Medizin eine Behandlung, bei der die Temperatur des Körpergewebes künstlich erhöht wird. Sie ist ein Teilbereich der Thermotherapie. Es gibt Überwärmungen des ganzen Körpers und solche von Regionen oder einzelnen Organen. Wirkungsweise: Die erhöhten Temperaturen begünstigen eine verstärkte Durchblutung im Tumorgewebe und damit unter Umständen eine verbesserte Wirkung von Strahlen- und Chemotherapie (ThermoSensibilisierung). Bzgl. GIST und Hyperthermie liegen bisher keine Erfahrungen oder Studienergebnisse vor. Wie wir wissen, sind GIST äußerst seltene Tumoren. Sie sind noch seltener als ihre Obergruppe, die Weichteilsarkome. In den meisten mit Hyperthermie erfahrenen Zentren beziehen sich die Erfahrungen auf Sarkome – in Verbindung mit Strahlen- und / oder Chemotherapie. Zur Thermo-Sensibilisierung von Imatinib oder Sunitinib liegen keinerlei Daten vor. Eine relative Kontraindikation für die Hyperthermie ist die vorwiegende Lokalisation der GIST im Bereich des Magens und Dünndarms – beides Regionen, die für die Hyperthermie schwer erreichbar sind. Auf Grund der bisher geringen Erfahrungen / Fallzahlen, der schlechten Erreichbarkeit des Zielgewebes und des ausgezeichneten Ansprechens auf Imatinib ist es schwierig, einen ethisch gerechtfertigten Grund für den zusätzlichen Einsatz von Hyperthermie bei GIST zu finden. Alternativmedizin Alternativmedizin (auch: Alternative Medizin, synonym Komplementärmedizin) ist eine Sammelbezeichnung für unterschiedliche Heilweisen oder diagnostische Konzepte, die eine Alternative oder eine Ergänzung (im Sinne des Begriffs Komplementärmedizin) zur wissenschaftlich orientierten Medizin darstellen wollen. Die in unserem Kulturkreis bekanntesten alternativen Heilsysteme sind die Homöopathie (Naturheilkunde) und die Akupunktur. Grundlegende Kritik: Häufig beruhen alternativmedizinische Verfahren auf Annahmen und nicht auf Beweisen, Studien oder Daten. Dort, wo die Methoden einer wissenschaftlichen Überprüf barkeit zugänglich sind und überprüft wurden, wurde ihre Wirkung widerlegt oder es konnten keine ausreichenden Hinweise für eine Wirksamkeit gefunden werden bzw. sie ging nicht deutlich über einen Placeboeffekt hinaus. WICHTIG Selbstbewusstsein bzgl. des Managements Ihrer Erkrankung. Es liegt an Ihnen, solche „Ratgeber“ frühzeitig zu bremsen bzw. abzublocken. Hier geht es nicht um die generelle Ablehnung der Alternativmedizin wie z.B. der Naturheilkunde. Diese kann und sollte durchaus bei der etablierten, schulmedizinischen Krebsbehandlung begleitend eingesetzt werden. Doch: Naturheilkundliche Verfahren sind nicht dazu geeignet, Krebszellen zu zerstören. Sie sind dazu ausgerichtet, den gesamten Organismus zu stärken (Immunsystem), also die gesunden Anteile im Körper zu fördern. Man weiß heute, dass Rekonvaleszenz, Lebensqualität und allgemeines Wohlbefinden durch Naturheilkunde – neben der eigentlichen Therapie – sehr oft gesteigert werden. Weiterhin können durch die kombinierte Therapie Nebenwirkungen und unerwünschte Effekte vermindert werden. Heute interessieren sich bereits ca. 80% der Krebserkrankten für naturheilkundliche Verfahren, 60% wenden sie bereits in Ergänzung zur Schulmedizin an. Misteltherapie Die Misteltherapie ist eine umstrittene alternativmedizinische Behandlungsmethode, die von dem Begründer der Anthroposophie Rudolf Steiner und der Ärztin Ita Wegman entwickelt wurde. Sie ist in Deutschland eine der bei Krebserkrankungen am häufigsten eingesetzten komplementärmedizinischen Therapien. Da die medizinische Wirksamkeit nicht nachgewiesen ist, wird sie von den meisten Ärzten abgelehnt. Auch bzgl. GIST gibt es keinerlei Studien, Daten oder Erfolgsberichte, die es rechtfertigen würden, die Misteltherapie ergänzend oder sogar anstatt einer Target-Therapie einzusetzen. Die allermeisten GIST-erfahrenen Mediziner raten daher von Experimenten ab, da auch mögliche Interaktionen mit den Target-Therapien nicht geklärt sind. Außerhalb des deutschsprachigen Raumes ist die Misteltherapie weitgehend unbekannt und ungebräuchlich. Bei der Therapie der GIST gibt es vier grundlegende Empfehlungen bzgl. alternativer bzw. ergänzender Medizin: 1.Jegliche Verfahren sollten nur dazu dienen, die etablierten Therapien wie die Target-Therapien zu unterstützen – keinesfalls zu ersetzen. Hier geht es um Steigerung des Wohlbefindens und der Lebensqualität, um Stärkung des Immunsystems und die Behandlung von Nebenwirkungen. 2.Alle alternativen oder ergänzenden Therapien, Verfahren, Maßnahmen, etc. sollten Sie unbedingt mit Ihrem behandelnden Arzt besprechen. Denn diese könnten einen erheblichen Einf luss auf den Verlauf der Therapie haben. Schlimmstenfalls tritt nicht nur 42 „keine Wirkung“ auf, sondern es wird der Behandlungserfolg sogar negativ beeinf lusst. Eine Arzt-Patienten-Beziehung lebt vom gegenseitigen Vertrauen – in beide Richtungen: Also, sprechen Sie offen mit Ihrem Arzt über Ihre Gedanken, Wünsche oder Absichten. 3.Im großen Feld der Krebsbehandlungen gibt es leider inzwischen auch viele unseriöse Angebote, die nicht auf Ihre Gesundheit, sondern auf Ihren Geldbeutel zielen. Oft finden diese „Pseudotherapien“ vor allem bei Patienten Gehör, bei welchen die etablierten Therapien nicht mehr ausreichend wirken und welche manchmal „händeringend“ nach Optionen suchen. Es gibt leider keine Erkenntnisse darüber oder Beweise dafür, dass man GIST durch besondere Diäten, Vitamin-Cocktails, Meditation, Akupunktur, Esoterik oder andere Optionen heilen oder kontrollieren kann. Sie können glauben: Wenn es solche Erkenntnisse gäbe, wären sie bei den GIST-Experten bekannt und würden sicherlich auch zum Wohle der Patienten eingesetzt werden. 4.Oft erhält man als GIST-Patient aus dem Familien- oder Freundesumfeld die tollsten Therapievorschläge. Da hat der Eine dies gelesen, der Andere jenes gehört und Großmutter schwört auf die „Antikrebs-Therapie mit Aprikosenkernen“. Manchmal können diese – oft nur gut gemeinten – Ratschläge geradezu fordernd werden und Sie, den Patienten, belasten – nach dem Motto: „Wenn Du dies nicht tust, wirst Du schon sehen, was Du davon hast!“. Sie alleine sind der kompetente Manager Ihrer Erkrankung – gemeinsam mit Ihrem behandelnden Arzt. Zeigen Sie 43 5. Chirurgische Therapie TIPP Die Chirurgie (griech. = Handwerk) ist das medizinische Fachgebiet, das sich mit der Behandlung von Krankheiten und Verletzungen durch direkte, manuelle oder instrumentelle Einwirkung auf den Körper des Patienten (Operation) befasst. In der Chirurgie werden krankhafte Organe vollständig (= Ektomie, wie z.B. die Gastrektomie = Magenentfernung) oder teilweise (Resektion) entfernt. Blockierte Organsysteme werden wieder durchgängig gemacht, neue Organe oder Prothesen implantiert. Chirurgie umfasst die Schwerpunkte Gefäßchirurgie, Thoraxchirurgie, Unfallchirurgie, Viszeralchirurgie und – je nach Organisationsstruktur – auch die Allgemeinchirurgie. Man findet auch Einteilung in Fachgebiete wie z.B. Herzchirurgie, Neurochirurgie, plastische Chirurgie, onkologische Chirurgie, etc. Die Viszeralchirurgie umfasst die operative Behandlung der Bauchorgane, d.h. des gesamten Verdauungstraktes einschließlich der Speiseröhre, des Magens, des Dünn- und Dickdarmes, des Enddarmes, der Leber, der Bauchspeicheldrüse und der Milz. In den letzten Jahren setzt sich auch in der Viszeralchirurgie immer mehr die minimal invasive Chirurgie oder laparoskopische Chirurgie durch. INFO Die Operations- / Resektionsstufen: R0: mikroskopisch tumorfreier Rand bei gleichzeitiger Metastasenfreiheit Bzgl. der Chirurgie von Metastasen unter Imatinib-Behandlung ist eine Studie EORTC 62063 in Planung. Sobald „Das Lebenshaus e.V.“: hierüber mehr Informationen hat, werden wir diese im Infobrief INFORM und unter www.lh-gist.org veröffentlichen. OP bei Magen-Karzinom 5.1. Operation / Resektion der GIST Im Behandlungskonzept der GIST kommt der chirurgischen Therapie – Operation oder Resektion genannt – nach wie vor eine zentrale Rolle zu. Wichtig hier: nEine Operation kann GIST nicht immer alleine heilen. nEine komplette Resektion ist bei etwa 85% der Patienten mit Primärtumoren möglich. nEtwa die Hälfte der GIST sind örtlich beschränkt und daher einer Operation zugänglich! Doch die Möglichkeiten der Tumorentfernung sind oft erst während einer Operation bestimmbar. Die Operation / Resektion ist das Mittel der Wahl bei lokalisierten oder potenziell entfernbaren GIST. Operable Tumoren sollten daher immer chirurgisch entfernt werden, wenn eine komplette Entfernung aufgrund der Befunde möglich ist. Die so genannte „R0 Resektion“ (mit einer intakten Pseudokapsel) ist bislang – nach allen Analysen – noch immer das beste prognostische Kriterium. R1: mikroskopisch Tumor im Randbereich des Resektats bei gleichzeitiger Metastasenfreiheit R2: bereits makroskopisch Tumor im Randbereich oder nachgewiesene Fernmetastasen Bei GIST besteht ein sehr hohes Risiko des Widerauftretens von Tumoren im Bauchraum (so genanntes Rezidiv) – selbst bei Patienten, bei denen der Tumor entfernt wurde und mikroskopisch tumorfreie Ränder zu sehen waren (R0 Resek44 tion). Mindestens 50% der Patienten erleiden erfahrungsgemäß einen Rückfall (Rezidiv) oder bekommen Metastasen nach einer kompletten Resektion; die 5-JahresÜberlebensrate liegt bei etwa 50%. Die chirurgische Therapie der Primärtumoren ist abhängig von •Größe •Lokalisation •Ausbreitung und Umfeld (Blutgefäße) •Allgemeinzustand des Patienten. Grundsätzlich wird angestrebt, nur den Tumor selbst und nicht das ganze Organ operativ zu entfernen! Ein ausreichender „Sicherheitsabstand im Gesunden“ (die Experten sprechen allgemein von 1-2 cm) ist unbedingt einzuhalten. Eine Operation sollte idealerweise nur eine geringe chirurgische Morbidität (im Sinne von Gesamtbeeinträchtigung) hervorrufen. Wenn die chirurgische Morbidität durch Reduktion der Tumorgröße verbessert werden kann, sollte eine präoperative (neoadjuvante) Behandlung mit Imatinib angedacht werden. Auch bei Patienten, die wegen einer fortgeschrittenen Erkrankung eine ImatinibTherapie erhalten, sollte geprüft werden, ob der GIST durch die medikamentöse Behandlung eventuell operierbar / entfernbar geworden ist. Die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen dem OP bei GIST Onkologen und dem Chirurgen ist notwendig, um die beste Möglichkeit einer Operation (Zeitfenster) nach Ansprechen oder stabiler Erkrankung festzustellen. Immer hierbei zu berücksichtigen: •Genaue, sorgfältige Prüfung •Keine kurzfristige Entscheidung, da keine Notfall-Situation WICHTIG Oberstes Ziel bei der Resektion muss es sein, den Tumor im Ganzen – also nicht geplatzt oder in Einzelteilen – zu entfernen. GIST sind von einer Pseudokapsel umgeben – einer dünnen Haut vergleichbar, die bei der Operation nicht platzen darf. Denn eine so genannte Tumor-Ruptur kann die Prognose enorm verschlechtern, da Tumorzellen frei in den Bauchraum gelangen (Tumor-Spillage) und dort zu Streuherden (Metastasen) führen können. Bei metastasierten Erkrankungen gibt es immer wieder Patienten, in deren OPBerichten man nachlesen kann, dass es während der Operation zu solchen Rupturen gekommen ist. Auch das Thema Biopsie (Gewebeentnahme) hatten wir in diesem Zusammenhang bereits in Kapitel 3 behandelt. Sicherheitsabstand im gesunden Gewebe •Chancen und Risiken abwägen •Gewebeuntersuchung nach OP – evtl. wichtig für Zukunft… Weitere Erfahrungswerte bzgl. GIST und Operation: nWichtig für alle Operationen ist eine WICHTIG Ein Patient, dessen metastasierte und/ oder inoperable Erkrankung durch Imatinib unter Kontrolle gebracht wurde oder sogar operabel geworden ist, sollte mit einem GIST-erfahrenen Chirurgen über eine mögliche Operation sprechen. Natürlich ist eine Operation immer eine psychische und physische Belastung. Doch anderseits wissen wir – trotz aller Therapieerfolge mit Imatinib – um das Phänomen der Resistenzbildung (Sekundär-Mutationen) unter Imatinib. Eine operable Läsion, die herausoperiert wurde, ist möglicherweise ein Gefahrenherd weniger, der resistent und damit eventuell untherapierbar werden könnte. Es geht nicht um die Devise Medikament oder Messer. Es geht um die – im letzten Kapitel erwähnte – „Multimodale Therapie der GIST“: Durch sinnvolle Kombination von chirurgischen und medikamentösen Therapien möglichst Zeit zu gewinnen 45 saubere Bildgebung per Endosonographie, CT oder MRT. nNicht die Tumorgröße alleine bestimmt die Frage, ob auch ein kleiner Tumor entfernt wird – sondern auch die Zellteilungsrate. Auch kleine GIST können durchaus ein hohes Risiko haben und sollten entfernt werden (siehe 4.6 Risikobewertung). nLokal begrenzte, kleine submuköse GIST können minimal-invasiv – das heißt endoskopisch-laparoskopisch – entfernt werden. Manchmal sind „kleine GIST“ tückisch, bei denen nur ein kleiner Teil sichtbar ist, der weitaus größere Teil sich jedoch außerhalb des Organs befindet (eine Art „Eisberg-Effekt“). nGrößere Tumoren werden primär offen operiert. nBei GIST des Magens ist die Entfernungsf läche abhängig von der Primärtumorgröße. Bei kleinen Tumoren (bis etwa 3 cm) kann eine Magenwandresektion ausreichend sein, die in Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors ggf. auch laparoskopisch erfolgen kann. Größere Tumoren müssen (mit oder ohne präoperative Imatinib-Therapie) durch entsprechende Operati- 5. Chirurgische Therapie 5.3. Nachsorge nach Operation onen entfernt werden. Eine komplette operative Magenentfernung ist von der Tumorgröße abzuleiten, aber nicht aus Prinzip gegeben. nBei den GIST des Dünndarms ist eine Segmententfernung des Tumor tragenden Abschnittes mit einem Sicherheitsabstand von 2 bis 5 cm ausreichend. Eine ausgedehnte Lymphknotenentfernung oder auch erweiterte Darmentfernung ist aufgrund der geringen Häufigkeit einer lymphogenen Metastasierung nicht erforderlich. nDas Verfahren ist elegant, schonend Die Langzeitüberwachung der Patienten in kurzen Zeitabständen ist wichtig, selbst nach erfolgreicher Entfernung des Tumors. Keinesfalls dürfen GIST-Patienten nach erfolgreicher Operation als „geheilt“ und ohne nachfolgende regelmäßige Überwachung entlassen werden. (Mehr zum Thema „Nachsorge“ finden Sie in Kapitel 11.) 5.4. Behandlung von Lebermetastasen 5.2. Minimal-invasive oder laparoskopische Chirurgie TIPP Bei der Operation größerer GIST kann manchmal eine komplette Magenentfernung notwendig sein. Essen und Trinken können dann unter Umständen für die Betroffenen zu einem Alltagsproblem werden. In dem Ratgeber „Essen und Trinken nach Magenentfernung“ werden alle Probleme, die nach Gastrektomie auftreten können, detailliert dargestellt und erklärt; es werden Ernährungs- und Verhaltensempfehlungen angeboten. Autor: Herman J. Mestrom, Verlag: ars bonae curae Verlag, Sprockhövel, ISBN: 3-930896-04-4, 111 Seiten für 15,90 Euro Faktoren der RFA: Minimal-invasive Chirurgie (MIC, auch Schlüsselloch-Chirurgie genannt) bezeichnet als Oberbegriff operative Eingriffe mit kleinster Verletzung von Haut und Weichteilen. Zu Beginn der 90er Jahre etablierte sich die laparoskopische Chirurgie zunächst zur operativen Entfernung der Gallenblase, später auch zur Durchführung komplexerer Operationen im Bauchraum. Kleinere Schnitte und geringere Verletzungen der Weichteile beim Zugang führen meist zu weniger Schmerzen nach der Operation und häufig auch zu einer rascheren Erholung und Mobilisation. Demgegenüber stehen evtl. Nachteile wie z.B. ngeringere Übersichtlichkeit des Operationsfeldes, nzumeist asymptomatische, aber doch vorhandene größere Weichteilverletzungen, nverlängerte Operationszeit und die verzögerte Zugriffsmöglichkeit bei einer bedrohlichen Komplikation wie z.B. einer starken Blutung im Operationsfeld. 46 Diese Ansicht kann jedoch kontrovers diskutiert werden. Ein erfahrener Laparoskopeur wird die Aussage treffen, dass er eine bessere Übersicht hat und für die Operation weniger Zeit benötigt als bei einer offenen Operation. In den ersten Jahren der GIST-Therapie wurde die minimal-invasive Chirurgie als Operationsverfahren bei GIST noch abgelehnt. Inzwischen ist sie akzeptiert und wird in Abhängigkeit von Lokalisation und Größe des Befundes auch durchgeführt. Folgende Parameter scheinen derzeit zu gelten: nMinimal-invasive Operation bis ca. 5 cm Tumorgröße – teilweise sind auch Resektionen größerer Tumoren möglich. Generell wird die Tumorgröße nicht von der Operation bestimmt, sondern von der Öffnung, die für die Bergung des Resektats zu Verfügung steht. nOperation in der so genannten NoTouch-Technik – also ohne den Tumor anzufassen. nOperation nur durch sehr GIST- und Laparoskopie-erfahrene Chirurgen. Bei GIST-Metastasen in der Leber gibt es diverse Behandlungsoptionen – abhängig von Ort, Umfang und Größe der Metastasen. Erste Wahl ist die Imatinib-Therapie – das heißt Beginn einer Therapie oder z.B. bei Progress eine mögliche Dosiserhöhung. Andere Therapieoptionen könnten (auch in Ergänzung zu Imatinib) eingesetzt werden. Operation / Resektion Theoretisch könnten bis zu 80% der Leber entfernt werden, weil sich das Lebergewebe zumindest teilweise erneuern kann. GIST-Metastasen können u.U. nicht sinnvoll durch eine Operation behandelt werden. Probleme ergeben sich beispielsweise: 1.Wenn mehrere Metastasen in verschiedenen Teilen der Leber liegen. Hier ist oft keine Operation möglich, da man dann zuviel Lebergewebe entfernen müsste. 2.Wenn nach einer vorangegangenen Leberoperation erneut Metastasen auftreten. 3.Wenn manche Metastasen so ungünstig liegen, dass eine Operation ohne Verletzung lebenswichtiger Leberanteile nicht möglich ist. und wenig belastend nDie Risiken sind kalkulierbar: Die häu- RFA (Radiofrequenzablation) 4.Wenn ein anderer Hinderungsgrund für eine Operation vorliegt, wie der Allgemeinzustand oder weitere schwere Erkrankungen, z.B. Herzkrankheiten. RFA (Radiofrequenzablation) Bei der RFA wird eine Elektrode, die wie eine etwas dickere Punktionsnadel aussieht, in der zu behandelnden Metastase platziert. Das geschieht unter Sichtkontrolle im CT. Kleine Antennen, die an der Spitze des Instruments ausgefahren werden, geben dann Radiowellen ab (eine Art Wechselstrom), durch die sich das Gewebe in wenigen Minuten stark auf heizt. Die Metastase wird verkocht, gesundes Gewebe wird nur in den Randbereichen weggeschmolzen, um einen Sicherheitsabstand zur Tumorzone zu schaffen. Um die Radiowellen-Sonde in die Leber zu bringen, genügt ein Stich in die Bauchdecke, der in der Regel anschließend nicht einmal eine Hautnaht erfordert. Grundsätzlich ist nur eine lokale Betäubung nötig. Meist kann der Patient schon am nächsten Tag wieder nach Hause gehen. 47 figste Nebenwirkung ist leichtes Fieber, weil das zerstörte Zellmaterial eine Entzündungsreaktion im Körper des Patienten hervorruft. Die Gefahr, dass Krebszellen verschleppt werden, besteht praktisch nicht, denn zum Abschluss des Eingriffs wird auch der Stichkanal erhitzt. nDerzeit können nur Metastasen bis maximal fünf Zentimeter behandelt werden. nSollen mehrere Metastasen eingeschmolzen werden, dürfen die einzelnen Herde nicht größer als 3,5 cm sein. nNeben der guten lokalen Tumorkontrolle zeigte sich auch, dass die RFA mit niedriger Morbidität und Mortalität durchgeführt werden kann. BEISPIEL Bei einer Patientin wurden zwei Lebermetastasen reseziert – eine dritte, die sehr ungünstig in der Resektionskonstellation lag, wurde thermoabladiert. Die Patientin blieb leider ohne Imatinib-Therapie. Nach 12 Monaten wurde ein Rezidiv in der Leber diagnostiziert – allerdings nicht an der thermoabladierten Stelle, sondern daneben; es handelte sich um neue Metastasen. Dies zeigt, dass RFA als lokale Therapie effektiv sein kann, um bestehende Läsionen zu zerstören – jedoch nicht ohne parallel durchgeführte medikamentöse Therapie. 5. Chirurgische Therapie LITT (Laserinduzierte Thermotherapie) Bei der LITT wird Tumorgewebe in der Leber durch Laserlicht zerstört. Hierzu wird eine dünne Glasfaser direkt in die Metastase vorgeschoben. Die Glasfaser leitet das Laserlicht in die Metastase und zerstört diese durch Erhitzung. Die notwendige Laserenergie und die Behandlungsdauer werden zuvor von einem Computerprogramm berechnet. In den meisten Fällen kann die LITT ohne Operation durchgeführt werden. Nach örtlicher Betäubung wird eine dünne Nadel durch die Haut in die Metastase vorgeschoben. Anschließend wird die Glasfaser durch diese Nadel eingebracht. Die Behandlung ist nicht schmerzhaft, jedoch manchmal von einem Druck- und Wärmegefühl begleitet. Die gesamte LITT wird in einem MRT durchgeführt. Mit dem MRT können – ähnlich wie bei einem CT – Bilder von der Leber gemacht werden, um den Behandlungsablauf genau zu überwachen. Zusammengefasst sollten für die LITT folgende Voraussetzungen gegeben sein: nEs liegen GIST-Metastasen in der Leber vor. nDie Metastasen können nicht operiert werden. nEs sollten nicht mehr als 5 Metastasen in der Leber vorhanden sein. nDie Metastasen sollten nicht größer als 5 cm im Durchmesser sein. Chemoembolisation Darunter versteht man den Verschluss des einen Tumor versorgenden Blutgefäßes durch eine Mischung von Gefäß-verschließenden und zytostatischen Medikamenten. Die Metastase wird dadurch von der Blutversorgung abgeschnitten und kann nicht mehr weiter wachsen. Chemoembolisation wird hauptsächlich bei GIST-Patienten mit Lebermetastasen genutzt. Sie hat im Gegenzug zur traditio- nellen Chemotherapie mehrere Vorteile, wie zum Beispiel: nBlockierung des arteriellen Blutstroms zum Tumor (oder den Tumoren) nVermehrte Zufuhr des ChemotherapieMedikaments zum Tumor nTumor wird länger dem Medikament ausgesetzt nSchnelle Ausscheidung des Medikamentes und dadurch reduzierte Toxizität (Vergiftung) Lebertransplantation Bzgl. Lebertransplantationen bei GIST liegen weltweit bisher nur sehr wenige Erkenntnisse vor. In den wenigen bekannten Fällen wird zwar von erfolgreichen Transplantationen berichtet, jedoch findet man kaum Angaben über das Langzeitüberleben der GIST-Patienten. Grundsätzlich kann eine Lebertransplantation derzeit nicht empfohlen werden! Betroffene Patienten sollten zudem hierbei berücksichtigen: nEine Transplantation ist ein schwerwiegender, umfangreicher operativer Eingriff. Sie setzt einen relativ guten gesundheitlichen Allgemeinzustand voraus. Sie sollte eigentlich nur Mittel der letzten Wahl sein, zumal das Lebergewebe – wie bereits gelesen – regenerieren kann. nDer Patient benötigt ein passendes Spenderorgan und kommt so auf eine Warteliste. Niemand kann den Eingriff zeitlich exakt vorausplanen. Sollten weitere Erkrankungen vorliegen, sinken die Chancen auf die schnelle Zuteilung eines Spenderorgans. nNach dem Eingriff benötigt der Patient zusätzliche Medikamente (z.B. Immunsupressiva), damit das Fremdorgan vom Körper angenommen bzw. nicht abgestoßen wird. nBei Befall der Leber hat der Primärtumor schon einmal Metastasen in die 48 Leber abgesiedelt. Es gibt keine Garantie, dass es nicht zur erneuten Metastasen-Bildung in der neu transplantierten Leber kommt. 5.5. Neoadjuvante ImatinibTherapie + Operation erstrecken, bis der optimale Zeitpunkt zur Operation, das „maximale Ansprechen“, erreicht ist. Situationen in welchen man – unter Umständen – neoadjuvant behandeln würde: nGrößere Tumoren – die inoperabel er- Der Begriff „neoadjuvante Therapie“ (adjuvare = lat. helfen) bezeichnet eine Therapie, die vor einer Operation des Tumors durchgeführt wird. Eine neoadjuvante Therapie kann generell aus einer Chemotherapie, Bestrahlung, Hormontherapie oder im Falle von GIST in der präoperativen Behandlung mit Imatinib bestehen. Das Ziel einer neoadjuvanten Therapie mit Imatinib ist es also, eine verbesserte Ausgangssituation für die Operation zu erreichen. Das heißt: Den Tumor überhaupt erst operabel zu machen oder die Ausmaße der Operation unter Umständen zu verringern. Man spricht in diesem Zusammenhang auch vom „Downstaging“ einer Tumorerkrankung. Die präoperative Behandlung mit Imatinib sollte sich über mindestens 4-6 Monate oder noch länger BEISPIEL Ein Patient mit einem großen GIST am Magen wurde über einen Zeitraum von mehreren Monaten mit Imatinib vorbehandelt. Man sieht nach einiger Zeit zwar eine ähnliche Größe – jedoch hat sich das Tumorgewebe unter Imatinib zystisch umgewandelt. Der Resttumor musste nur in einem kleinen Bereich der Magenwand reseziert werden – dass heißt, der Patient konnte magenerhaltend operiert werden. scheinen – die man anschließend auch adjuvant behandeln würde. nPatienten, bei welchen durch eine umfangreiche (extensive, verstümmelnde) Operation möglicherweise erhebliche postoperative Beeinträchtigungen auftreten könnten. Man versucht also durch medikamentöse Vorbehandlung eine Verkleinerung des Tumors bzw. eine Gewebeumwandlung zu erreichen, um den dann folgenden operativen Eingriff zu minimieren. Die bisher vorliegenden Erfahrungen / Daten stammen meistens aus der Zeit, in welcher eine metastasierte Erkrankung mit Imatinib behandelt wurde und man später eine Operation durchgeführt hat. Hier lagen keine gezielten neoadjuvanten Therapiekonzepte vor. BEISPIEL Ein GIST am Rektum ca. 6 cm konnte durch eine etwa einjährige Vorbehandlung mit Imatinib auf ca. 15 x 25 mm verkleinert werden. Es gelang, den Resttumor in einem lokal resezierenden Verfahren – mit Erhaltung der Kontinenz – zu entfernen. Es wurde ein Ileostoma (künstlicher Darmausgang) angelegt, um eine sichere Wundheilung zu erreichen, welches nach ca. 3 Monaten wieder zurück verlegt werden konnte. Neue Daten zeigen jedoch im Vergleich, dass die R0 Resektionsquote bei allgemein mit Imatinib vorbehandelten Patienten ca. 75% beträgt bei mit neoadjuvantem Konzept vorbehandelten Patienten ca. 86% beträgt Wobei man sogar annimmt, dass bei den anderen 14% der Patienten vorher kein sauberes Staging vorlag – d.h. sie also bereits eine peritoneale Aussaat hatten, die initial nicht festgestellt worden war. INFO WICHTIG Große GIST sind oft hypervaskularisiert, d.h. sie sind meistens sehr stark durchblutet. Dies kann unter Umständen für den Operateur eine schwierige Situation darstellen. Durch die Vorbehandlung mit Imatinib und damit das Abschalten der Tumorproliferation lassen sich solche Situationen oft wesentlich einfacher, blutungsärmer – unter Umständen auch ohne die Gabe von Bluttransfusionen – meistern. Übrigens: Über die Zeit verringert sich die Tumorgröße oft nur recht langsam, die Kontrastmittelaufnahme im CT geht jedoch recht schnell zurück. Dies ist z.B. eine Kontrollmethode, wenn kein PET einsetzbar ist. Bei Magen- und Rektum-Karzinomen sind neoadjuvante Chemotherapien inzwischen etabliert. Die Ansprechraten einer neoadjuvanten Imatinib-Therapie bei GIST liegen – im Vergleich dazu – wesentlich höher. 49 Auf Grund immer weiter zunehmender Erfahrungen und Daten sind führende GIST-Experten überzeugt, dass eine multiviszerale Operation eines primären GIST nicht mehr Therapie-Standard ist und eine präoperative Therapie mit Imatinib in dieser Situation immer vorher geprüft werden sollte. 5. Chirurgische Therapie Apollon-Studie Zurzeit gibt es in Deutschland nur eine neoadjuvante Imatinib-Studie, in welche Patienten eingeschlossen werden können: Die Apollon-Studie, eine Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem GIST. Studienleiter ist Prof. Dr. Thomas Licht (Oberstaufen) – die Durchführung erfolgt in diversen GIST-erfahrenen Zentren, u.a. in Berlin, Bad Saarow, Hamburg, Bonn, Köln, Wiesbaden, Mannheim, Tübingen und München. Patienten erhalten für 4-6 Monate Imatinib, um den Tumor zu verkleinern. Je nach Ansprechen und Verlauf (und nach Möglichkeit) werden die Patienten dann operiert. Nach der Behandlung in der Studie werden die Patienten in festgelegten Zeitabständen kontrolliert. TIPP Wenn Sie mehr über diese Studien erfahren möchten bzw. die Adresse eines der Studienzentren wünschen, kontaktieren Sie einfach „Das Lebenshaus e.V.“. 5.6. Operation + adjuvante Imatinib-Therapie Adjuvant bedeutet hier: Die Wirkung einer Therapie zusätzlich unterstützend. Hierbei handelt es sich um eine Art „vorsorgliche Therapie“ – nach kompletter Tumorentfernung als Vorbeugung (Prophylaxe) vor einem möglichen Rezidiv. Eine adjuvante Behandlung ist am ehesten bei Hoch-Risiko-Patienten angezeigt, bei denen das Rezidiv-Risiko – trotz erfolgreicher Operation – hoch ist. Die adjuvante Therapie zielt darauf ab, möglicherweise vorhandene, noch nicht sichtbare Metastasen zu behandeln und somit die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs zu senken. Zurzeit laufen in Europa zwei große klinische Studien, die hoffentlich bald zu diesen Fragen eindeutige Antworten geben können. Erste Ergebnisse einer adjuvanten Studie aus den USA wurden auf dem diesjährigen Kongress der Amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) vorgestellt: Adjuvante Therapie nach vollständiger Entfernung des Tumors Studie ACOSOGZ9001 (Phase III) (Ronald DeMatteo, USA) 708 GIST-Patienten mit vollständig entfernten Tumoren > 3 cm bekamen in dieser randomisierten Doppelblindstudie für ein Jahr entweder 400mg Imatinib pro Tag oder ein Placebo. Bei Wiederauftreten des GIST konnten die Patienten sofort von Placebo in die Imatinib-Gruppe wechseln, bzw. die Dosis von 400mg auf 800mg erhöhen. Primärer Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben, sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. In der Studie wurde das deutlich längere rezidivfreie Überleben unter Imatinib im Vergleich zur Einnahme eines Placebos 50 Skandinavisch-deutsche Studie (Phase III): gezeigt. Bei den Subgruppenanalysen zeigte sich, dass bei Tumoren von 3-6 cm kein signifikanter Unterschied zwischen Imatinib und Placebo gefunden wurde. 6-10 cm große Tumoren und insbesondere Tumoren ≥ 10 cm wiesen jeweils deutliche Unterschiede bei der Behandlung mit Imatinib vs. Placebo auf. Die Vorteile dieser adjuvanten Imatinib-Therapie sind eindeutig. Bei vielen GIST-Patienten mit vollständig resezierten Tumoren kann durch eine adjuvante Therapie mit Imatinib das rezidivfreie Überleben verbessert werden. Studie vergleicht die postoperative Behandlung mit Imatinib über entweder 12 oder 36 Monate Europäische EORTC-Studie (Phase III): Studie vergleicht reine Nachkontrolle und postoperative Behandlung mit Imatinib über 24 Monate Fazit: Hochrisiko-Patienten (mit Tumor ≥ 6 cm) profitieren am deutlichsten von einer adjuvanten Behandlung mit einem verlängerten, rückfallfreien Überleben. Imatinib wurde von der Mehrzahl der Patienten gut vertragen. Nach einem Jahr adjuvanter Behandlung ist erwartungsgemäß noch kein Unterschied im Gesamtüberleben feststellbar. WICHTIG Leider gibt es noch immer neu diagnostizierte Patienten, • die ihre Risiko-Klassifizierung nicht kennen – also möglicherweise Hochrisiko-Patienten sind. • die von den behandelten Chirurgen nicht auf eine adjuvante ImatinibTherapie im Rahmen von Studien aufmerksam gemacht wurden oder werden. Bzgl. der laufenden Studien spielt hier der Zeitaspekt eine große Rolle, da Patienten in die beiden derzeit laufenden Studien nur innerhalb von 12 Wochen nach Operationsdatum eingeschlossen werden können. 51 6. Imatinib-Therapie Die erste Einsatz von Imatinib in der Indikation GIST erfolgte bei einer 50-jährigen Patientin mit einem metastasierten GIST, bei der konventionelle Maßnahmen wie Chemotherapie, Thalidomid und Interferon ohne Erfolg geblieben waren. Im März 2000 wurde die Therapie mit Imatinib mit einer Initialdosis von 400mg/Tag begonnen und bereits nach kurzer Zeit zeigte sich eine eindrucksvolle Rückbildung der Lebermetastasen. Verlaufsuntersuchungen bis Februar 2001 betätigten das nahezu vollständige Verschwinden aller Metastasen unter fortgesetzter Therapie. In mehreren Studien in Europa, Australien und den USA wurde die außerordentliche Wirksamkeit bei relativ geringen Nebenwirkungen bestätigt und aufgrund der berichteten Datenlage erfolgte am 31. Mai 2002 die europaweite Zulassung von Imatinib für die Behandlung inoperabler oder metastasierter GIST. Imatinib ist ein rational entwickeltes, oral (als Tablette) applizierbares Phenylaminopyrimidin-Derivat, dessen Wirkmechanismus darin besteht, die ATP-Bindung (oder auch Energieaufnahme) der KITRezeptor-Tyrosinkinase kompetitiv zu blockieren. Das heißt: Das Imatinib-Molekül wurde so „konstruiert“, dass es anstelle von ATP genau in die Bindungstasche der Tyrosinkinase passt und diese dadurch blockiert. Die permanente Zellteilung wird dadurch gestoppt, dass die Tyrosinkinase keine Energie mehr in Form von ATP bekommt, um die Teilungsbotschaften zu senden. Computersimulation: Zielgenaue Bindung von Imatinib (hier grün) im c-KIT-Rezeptor 6.1. Wirkungsweise Zelläußeres Zelläußeres ATP Imanitib P P P Zellteilung Gesunde Zelle: Mit Hilfe von ATP (= Energie) kommt es zur Auslösung einer Signalkaskade (Zellteilung). 52 Was genau bedeutet das bzw. wie wirkt Imatinib – einfach erklärt? Sie erinnern sich noch an unser Beispiel mit dem Haus, den Klingelschaltern KIT1 + KIT2, dem Transformator und der Klingel im Haus? Imatinib – auch Tyrosinkinase-Inhibitor (-Hemmer) genannt – verhindert die Signalweiterleitung im Inneren der Zelle. Das heißt – um bei un- BEISPIEL Tyrokinase-Inhibitoren (-Hemmer) Rezeptor-Tyrosinkinasen (Proteine) dienen der Übermittlung von Signalen von außerhalb einer Zelle nach innen. Die Signalübertragung erfolgt durch die Bindung eines Wachstumsfaktors an den außerhalb der Zelle liegenden Teil des Rezeptorproteins (eine Art Antenne). Diese Bindung führt zu einer Verknüpfung mit einem zweiten Rezeptor, wodurch es innerhalb der Zelle (mit Hilfe von ATP = Energie) zur Auslösung einer Signalkaskade kommt. Diese ist bedeutsam für die Regulation von Zellwachstum, Differenzierung und Zelltod einer gesunden Zelle. Bei einer GIST-Zelle – durch bestimmte Gendefekte (Mutationen) verursacht – ist die Signalkaskade ohne Wachstumsfaktor dauerhaft aktiviert und wird auf natürlichem Weg auch nicht mehr gestoppt: Die Folge: Es kommt zu einer permanenten Zellteilung und somit zur Wucherung der Tumorzellen. Imatinib und die Gruppe der innovativen Target-Therapien sind also Medikamente, die in der Forschung entwickelt worden sind, um spezielle Ziele in den erkrankten Tumorzellen zu treffen. Zellteilung GIST-Zelle: Das Molekül Imatinib blockiert kompetitiv die ATP-Bindestelle. Ohne ATP (= Energie) keine Auslösung einer Signalkaskade (Zellteilung). Nehmen wir an, diese ATP-Moleküle seien Schlüssel und die Bindungsstellen an unseren Transformatoren Schlösser. Es kommt immer wieder ein ATP-Energieschlüssel, geht in das Schloss und dreht sich herum. Es wird Energie für das Zellwachstum bereitgestellt und der ATP-Energieschlüssel verschwindet wieder aus dem Schloss. Das Molekül von Imatinib ist so gestaltet, dass es genau in das Schloss passt. Der „falsche Schlüssel“ (in Form von Imatinib) kommt und besetzt das Schloss am Transformator in welches der Energieschlüssel andocken möchte. Das Imatinib-Molekül jedoch sitzt im Schloss, blockiert es, bleibt stecken. Es findet keine Energielieferung statt und das weitere Zell- / Tumorwachstum wird gehemmt. Keine Energie in Form von ATP – keine Signalweiterleitung vom Transformator an die Klingel im Inneren des Hauses. Sind genügend Imatinib-Schlüssel vorhanden (Mindestdosis) dann haben die Energieschlüssel keine Chance. serem Beispiel mit den Klingeln zu bleiben – die Imatinib-Therapie zielt auf die Energiezufuhr unseres Transformators (Tyrosinkinase) am Rezeptor im Inneren der Zelle. Das Molekül ATP liefert Energie für viele Vorgänge im Körper. 6.2. Dosierung Imatinib wird in der üblichen Dosierung von 400mg bis 800mg/Tag überwiegend gut vertragen. Die Behandlung mit Imatinib mit mindestens 400mg/Tag sollte nach zweifelsfreier Diagnosestellung •eines inoperablen Tumors und / oder •bei Nachweis von Metastasen unmittelbar begonnen werden und ohne Pause durchgeführt werden. Das Medikament wird bei einer Mindestdosis von 400mg/Tag einmal täglich, bei einer Dosis von 800mg zweimal täglich (2 x 400mg/Tag) mit einem großen Glas Wasser eingenommen. Manche Patienten vertragen Imatinib besser bei morgendlicher, andere besser bei abendlicher Einnahme. Der genaue Einnahmezeitpunkt morgens oder abends spielt keine Rolle, nur sollte man die Einnahmezeit nicht ständig wechseln. Sollten Patienten mal eine Dosis vergessen haben, sollte am folgenden Tag nicht die doppelte Dosis eingenommen werden. 6.3. Ansprechen und Wirksamkeit Im Reagenzglas hatte Imatinib zunächst folgende Wirkungen auf die GIST-Zellen: •Hemmung der Tumorzellteilung •Einleitung des programmierten Zelltods (Apoptose) der Tumorzellen 53 Imatinib als erste Target-Therapie bei GIST erreichte laut Phase-IIStudie: •Tumorverkleinerung > 50% bei mehr als der Hälfte der Patienten (50-60%) •Tumorstillstand bei einem Viertel bis einem Drittel der Patienten •Unwirksamkeit bei (nur) jedem 6. bis 10. Patienten Die Ergebnisse der großen PhaseIII-Studien bestätigen die Ergebnisse: •Vollständige Tumorrückbildung (CR) ca. 3-6% •Mindestens 50%ige Tumorgrößenabnahme (PR) ca. 45-48% •Tumorstillstand (NC/SD) ca. 26-32% •Größenzunahme > 25% (PD) ca. 9-26% Aufgrund der hervorragenden Datenlage erfolgte am 31. Mai 2002 außergewöhnlich schnell die europaweite Zulassung von Imatinib/Glivec® für die Behandlung inoperabler oder metastasierter GIST in einer Dosierung von 400mg/Tag. Wie bereits in Kapitel 4 beschrieben: Die Größenbestimmung durch CT als Grundlage der Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie ist oft irreführend, da eine zystische Umwandlung oder intratumorale Blutung Größenkonstanz dokumentiert, der Tumorstoffwechsel jedoch vollständig zum Erliegen gekommen ist. Betrachtet man sich beide Aufnahmen (vor und unter Therapie), sieht man unter Umständen keine Größenveränderung, wohl aber eine Veränderung der Dichte durch die Veränderung der Gewebestruktur. Daher kommt bei der CT-Beurteilung von GIST-Aufnahmen auch der Messung und Bewertung der Dichte (in HU = Hounsfield-Units gemessen) eine besondere Bedeutung zu. (siehe Kapitel 4.6) 6. Imatinib-Therapie Wirksamkeit: Imatinib •kann bei Patienten mit c-KIT oder PDGFR-Veränderungen wirksam sein •ist am wirksamsten bei GIST mit c-KIT Exon-11- oder Exon-9-Mutation •kann auch bei Patienten ohne c-KITMutation wirksam sein durch Hemmung des Tumorwachstums, allerdings nicht durch Tumorverkleinerung. •führt zur größtmöglichen Tumorverkleinerung nach üblicherweise 3-4 Monaten – manchmal aber auch erst nach einem Jahr. PET (Positronen-Emissions-Tomographie) wird als bildgebendes Untersuchungsverfahren eingesetzt, um die Stoffwechselaktivität des Tumors (also die „Tumorlebensaktivität“) zu messen. Je aktiver der Tumor ist, desto mehr Nährstoffe (hier spezielle Glukoseform) werden verbraucht. Dies führt zur Freisetzung von energiereichen Teilchen (Positronen). Diese Teilchen schwärzen den Film (linke 4 Bilder vor Behandlungsbeginn). 6.4. Abhängigkeit des Ansprechens Auf dem ASCO 2005 wurde ein Update der Ergebnisse der Mutationsanalyse an 332 GIST von Patienten präsentiert, die in der amerikanischen Phase-III-Studie (400 vs. 800mg Imatinib pro Tag) behandelt worden waren. 324 der untersuchten Tumoren waren KIT+ (positiv). Davon waren in 86% KIT-Mutationen nachweisbar. Wie bereits in Voruntersuchungen gezeigt, bestätigte diese große Serie die Abhängigkeit des Ansprechens auf Imatinib vom Mutationstyp. So lag die Ansprechrate bei Nachweis einer Exon-11-Mutation, der mit Abstand häufigsten KIT-Mutation, bei 67%,während Patienten mit Je dunkler, desto aktiver ist der Tumor. Imatinib kann innerhalb von wenigen Tagen bis Wochen den Tumor in seiner Teilungs- und Vermehrungsaktivität blockieren. Im PET kann dies durch die Abnahme oder ein völliges Verschwinden der Filmschwärzung nachgewiesen werden (4 rechts). Die Schwärzung im Blasenbereich ist auch bei Gesunden zu sehen, da hier der PET-„Farbstoff“ ausgeschieden wird. 54 Tumoren, die eine Exon-9-Mutation aufwiesen, nur in 40% auf die Therapie ansprachen. Ebenfalls 40% betrug die Ansprechrate bei Tumoren, bei denen keine KIT-Mutation nachweisbar war (Wildtyp). Diese hochsignifikanten Unterschiede übertrugen sich auch auf die Zeit bis zum Therapieversagen. Diese betrug bei Exon-11-Mutationen 576 Tage, gegenüber 308 bzw. 251 Tagen bei Exon-9-Mutationen oder Wildtyp-KIT. 6.5. Ansprechen von KIT-negativen GIST In der gleichen Präsentation wurden von den 332 untersuchten Tumoren 8 als KIT(negativ) vorgestellt. Interessanterweise waren bei 7 dieser 8 GIST Mutationen durch Mutationsanalyse - nachweisbar. Diese fanden sich in vier Fällen im KIT, bei 3 Fällen im PDGFRA (platelet derived growth factor receptor alpha – eine dem KIT verwandte Rezeptor-Tyrosinkinase (Antenne)). Die progressionsfreie Überlebenszeit unterschied sich nicht von der, die bei entsprechenden Mutationen bei KIT+ (positiven) GIST erreicht wird. Dies bestätigt die Existenz einer kleinen Subgruppe KIT- (negativer) GIST, die ggf. mittels Mutationsanalyse nachzuweisen sind, was um so wichtiger ist, als die Behandlung mit Imatinib den selben therapeutischen Nutzen wie bei KIT+ (positiven) Tumoren bringt. Überleben: Überleben von Patienten mit metastasiertem GIST vor Imatinib: Zweijahresrate: 26% 6.6. Prognose Während die durchschnittliche Überlebenszeit eines Patienten mit metastasierter Erkrankung vor Imatinib bei 19 Monaten (Tabelle – Kapitel 3.8.) lag, gibt es heute viele Patienten, denen es seit weit über 6 Jahren unter medikamentöser Therapie noch immer gut geht. Die Imatinib-Therapie •bewirkt, dass ca. 3- bis 4-mal so viele Patienten nach 2 Jahren überleben wie in der Zeit vor Imatinib •erzielt eine ca. 3- bis 4-fach höhere Überlebenschance, verglichen mit den Ergebnissen, die mit klassischer Chemotherapie erreicht wurden •ist am wirksamsten bei GIST mit c-KIT Exon-11- oder Exon-9-Mutation. Der positive Effekt (= Tumorverkleinerung oder Tumorstillstand) von Imatinib dauert bei Patienten mit Exon-11 oder Exon-9-Mutation am längsten. WICHTIG Wichtig – bei allen Erfolgsmeldungen und Hoffnungen bzgl. Imatinib: 1. Das Medikament kann GIST-Patienten nach derzeitigem Kenntnisstand nicht heilen. Das Hauptziel der Therapie ist also, die Größe des Tumors zu verkleinern bzw. ein Fortschreiten der Erkrankung so lange wie möglich zu verhindern. Zitat eines GIST-Patienten aus dem Lebenshaus: „Glivec® kann den GIST-Tiger nicht töten, aber es kann dafür sorgen, dass er möglichst lange brav hinter Gittern bleibt.“ 2. Einige dem Lebenshaus bekannte Patienten sind bisher weit über 6 Jahre stabil unter Imatinib. Bei anderen reagieren die Tumoren weniger gut auf Imatinib oder es kommt nach einer gewissen Zeit zum Progress, also zum Fortschreiten der Erkrankung. Initial sind nur 10 bis 20% der GIST resistent gegen Imatinib. Nach 2-3 Jahren können sich aber bei 65% der zuerst mit Imatinib erfolgreich behandelten Patienten teilweise oder völlige Resistenzen bilden. 3. Es ist immer wieder wichtig, sich in ErSollten Sie als Patient oder Angehörige im Rahmen von Veröffentlichungen oder Vorträgen mit Überlebenskurven (engl. Survival) konfrontiert werden – bedenken Sie eines: Hier handelt es sich um historische statistische Werte vieler Patienten, NICHT um eine für SIE persönlich zutreffende Prognose. Davon eine Prognose für die eigene Erkrankung abzuleiten, wäre völlig falsch. innerung zu rufen, dass jeder Mensch unterschiedlich ist und GIST nicht gleich GIST sind. Daher sprechen Patienten sehr unterschiedlich auf die Therapie an. Dies hängt – wie oben bereits beschrieben – von vielen verschiedenen Faktoren ab. Das bewiesene Überleben mit metastasiertem GIST durch Imatinib: Zweijahresrate: 72-76% 55 6.7. Dosisdiskussion bei Imatinib Bezüglich „Höhe der Einstiegsdosis 400mg oder 800mg“ liegen zwei unterschiedliche Studien vor – eine aus USA und eine aus Europa. Die große Frage ist: Wie sieht die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (time to progression) in Abhängigkeit von der Imatinib-Dosierung aus und wie sehen die Unterschiede im Gesamtüberleben aus? Also vereinfacht: wie dosiert man von Beginn an möglichst wirkungsvoll? 1. Steigt man mit 400mg/Tag ein und erhöht bei Progress auf 800mg/Tag oder 2. steigt man gleich mit 800mg/Tag ein, um einen Progress möglicht lange nach hinten zu schieben? Neue Studie – ASCO 2007: Dosierungsvergleich 400mg vs. 800mg In einer Meta-Analyse (Zusammenfassung der beiden großen Studien aus USA und Europa) wurde die Gabe von 400mg mit der Gabe von 800mg Imatinib pro Tag zur Behandlung von inoperablem oder metastasiertem GIST verglichen. Der Zahlenvergleich der beiden Studien EORTC 62005 und SWOG S0033, in die 1640 Patienten eingeschlossen waren, zeigte, dass beim durchschnittlichen Gesamtüberleben keine der beiden Dosierungen – 400mg vs. 800mg Imatinib – einen Vorteil gegenüber der anderen hatte. Beim durchschnittlichen, progressionsfreien Überleben zeigte sich jedoch ein deutlicher Vorteil von 800mg gegenüber 400mg. Die Patienten wurden im Schnitt 45 Monate lang beobachtet. Patienten mit einer Exon-9Mutation haben unter der 800mg/Tag Imatinib-Dosierung deutlich später einen Rückfall als die Vergleichsgruppe mit 400mg. Es gab jedoch keinen Unterschied im Gesamtüberleben. 6. Imatinib-Therapie Fazit: Die vorliegende Meta-Analyse der beiden Studien liefert einen eindeutigen Beweis dafür, dass der progressionsfreie Überlebensvorteil in der Hochdosistherapie mit 800mg vom Mutationsstatus abhängt. Exon-9-Patienten profitieren am meisten. Für bekannte Exon-9Patienten wurde daher auf dem ASCO die 800mg-Dosierung empfohlen, die nun auch in den NCCN-Guidelines und in den Europäischen Guidelines verankert werden soll. 6.8. Nebenwirkungen unter Imatinib Nachfolgend werden die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen unter der Imatinib-Therapie aufgeführt. Nebenwirkungen werden im Arzneimittelgesetz (AMG) als „beim bestimmungsgemäßen Gebrauch auftretende, unerwünschte Arzneimittelwirkungen“ definiert. Das heißt: wird ein Medikament so eingenommen, wie es vom Hersteller vorgeschrieben wird (siehe Beipackzettel in der Medikamentenpackung), so können unerwünschte Symptome auftreten. Übrigens: Es gibt kein Medikament, das keine Nebenwirkungen hat. In klinischen Studien haben viele Patienten unter einer Imatinib-Therapie wenig oder zumindest erträgliche Nebenwirkungen erfahren. Das ist dokumentiert: Die meisten Patienten (92%) hatten so wenig Nebenwirkungen, dass die Therapie beibehalten werden konnte. Der „geistige Vater“ von Imatinib Dr. med. Brian Druker – Director of the Leukemia Center at Oregon Health Sciences University (OHSU) Computersimulation: Imanitib Wirkung durch Blockade der Bindundstasche Die häufigsten, meist gering (Grad 1-2 nach NCIC) ausgeprägten Nebenwirkungen bestanden in nÖdemen (Wassereinlagerungen) nÜbelkeit nMuskelkrämpfen nDurchfall nHautausschlag nFatigue (Müdigkeit) nBlutungen nAnämie nGewichtsverlust nEmpfindlichkeit bei Sonne Zusätzlich gab es einige wenige Patienten, die Veränderungen in den Leber- oder Nierenwerten zeigten. Der behandelnde Arzt wird / muss regelmäßig die Blutwerte kontrollieren, um den Status festzustellen. Im Folgenden werden die wichtigsten Nebenwirkungen aufgezeigt. Bisher liegen bzgl. der Nebenwirkungen Er56 fahrungen von etwa 6 Jahren vor – es gibt aufgrund der „Jugend“ von Imatinib noch keine Langzeitstudien. Es wird jedoch sehr häufig von Patienten berichtet, dass sich die meisten Nebenwirkungen nach wochen- bzw. monatelanger Einnahme von Imatinib verringern oder sogar ganz verschwinden. Die Nebenwirkungen der ImatinibTherapie im Einzelnen: Ödeme = Wassereinlagerungen Ödeme können an unterschiedlichen Stellen im Körper auftreten und daher verschiedene Symptome hervorrufen wie nSchwellungen unter den Augen nGeschwollene Unterschenkel nZunahme des Leibesumfanges nAtemnot nGewichtszunahme Übelkeit Die Übelkeit tritt häufig kurz nach der Imatinib-Einnahme auf. Sie kann einhergehen mit Brechreiz und Appetitmangel. Muskelkrämpfe oder Muskelzittern Die Beschwerden treten häufig nachts auf – meist schubweise. Durchfall Durchfälle treten schubweise auf. Vorsicht! Bei andauerndem Durchfall besteht die Gefahr, dass Imatinib vermehrt mit ausgeschieden wird. Bitte umgehend den Arzt konsultieren. Hautausschlag; juckende Haut Der Hautausschlag kann an einzelnen Körperarealen auftreten und lässt sehr häufig mit fortschreitender Therapiedauer nach. Er ist für den Patienten unangenehm, da er häufig mit starkem Juckreiz einhergeht. Fatigue (Müdigkeit) Fatigue bedeutet übersetzt Müdigkeit und Erschöpfung und tritt bei Patienten häufig 1-2 Stunden nach der Imatinib-Einnahme ein. Es gibt aber noch diverse andere Ursachen für Fatigue, z.B. nAnämie (Mangel an roten Blutkörperchen) nUnterzuckerung (tritt bei Patienten auf, die an Appetitlosigkeit leiden und zu wenig essen) nDepressionen, Traurigkeit verursacht durch die Erkrankung nSchlafstörungen keit von Nahrungsmitteln z.B. nach Magen-Darm-Operationen. Der Gewichtsverlust kann einhergehen mit Schwäche und einem Mangel an Vitaminen und Mineralstoffen. Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen) Eine Anämie kann sich durch Haut- und Schleimhautblässe, allgemeine Müdigkeit und Schwäche, Konzentrationsschwäche, Leistungsabfall, Kopfschmerzen, Übelkeit, niedriger Blutdruck, beschleunigtes Herzklopfen, Schwindelgefühl oder Atemnot äußern. Sie kann auch Zeichen einer inneren Blutung sein. Letztendlich kann sie nur durch eine Laboruntersuchung diagnostiziert werden. Gewichtsverlust Der Verlust von Körpergewicht tritt häufig nach schweren Operationen durch eine Schwächung des Körpers auf, durch Appetitlosigkeit oder durch die Unverträglich- Alle GIST-Experten sind sich einig: Auf keinen Fall sollte man die Imatinib-Therapie absetzen, solange der Patient sie verträgt und davon profitiert. Empfindlichkeit bei Sonne Viele Imatinib-Patienten erleben unter der Therapie eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Sonneneinstrahlung. Hier sollten sie sich durch entsprechende Kleidung oder höhere Lichtschutzfaktoren bei Sonnencreme von Anfang an schützen. Blutungen Blutungen sind schwer zu erkennen und vom Patienten zu deuten. Zeichen könnten sein: nSchwarzer Stuhlgang nAnschwellen des Bauches nAkute oder krampfartige Schmerzen in Wellen kommend nAkute Blässe im Gesicht nSchmerzen oder druckempfindlicher Bauch nFehlende Darmtätigkeit nÜbelkeit, Erbrechen Wichtig! Bei dem leisesten Verdacht einer Blutung suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf. Hier spielt Zeit eine große Rolle. 6.9. Imatinib nicht absetzen! TIPP Umgang mit Nebenwirkungen (Nebenwirkungsmanagement): Für viele Nebenwirkungen gibt es Gegenmaßnahmen bzw. Hilfen aus den schulmedizinischen und komplementär-therapeutischen Bereichen. Es würde den Rahmen dieses Ratgebers sprengen, wollte man alle Maßnahmen hier aufführen. Daher hat „Das Lebenshaus e.V.“ – gemeinsam mit GIST erfahrenen Medizinern und Apothekern – eine 12-seitige Liste entwickelt, die regelmäßig aktualisiert und durch Patientenerfahrungen ergänzt wird. Sie können diese Liste jederzeit gerne per Post oder Download unter www.lh-gist.org beim Lebenshaus beziehen. 57 1. Bei gutem Ansprechen – weiter behandeln Bei gutem Ansprechen sollte Imatinib nicht abgesetzt werden, wie eine Französische Studie (BFR14) ergab. Darin wurde die Hypothese überprüft, dass ein zeitweises Absetzen des Medikaments die Entwicklung von Resistenzen verhindern könnte. In der Studie wurden 48 Patienten, deren GIST mit 400mg Imatinib pro Tag nach 12 Monaten gut kontrolliert wurde (komplette / partielle Remission oder zumindest Krankheitsstabilisierung), in zwei Gruppen randomisiert (Zuteilung nach dem Zufallsprinzip): Bei 25 Patienten wurde Imatinib abgesetzt, bis es zu einer Progression kam, während die übrigen 23 Patienten weiter behandelt wurden. Nach sechs Monaten war bereits bei der Hälfte der Patienten, bei denen die Behandlung unterbrochen worden war, der Tumor wieder gewachsen. In der kontinuierlich mit Imatinib weiterbehandelten Gruppe war dies zunächst bei keinem Patienten der Fall. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Studie beendet und Imatinib bei allen Patienten, die pausiert hatten, wieder angesetzt. Fazit 1: Die Unterbrechung der ImatinibTherapie nach einem Jahr Therapie zieht ein hohes Rückfallrisiko nach sich. Dies ist unabhängig vom Ansprechtyp. Daher kann eine Therapieunterbrechung keinesfalls empfohlen werden. Fazit 2: Obwohl deutlich mehr GIST-Patienten im Versuchsarm einen Rückfall erlitten, als Patienten, welche die Imatinib-Gabe nicht unterbrachen, hat das Unterbrechen der Thera- 6. Imatinib-Therapie pie bis zur Progression auf das Gesamtüberleben keinen ungünstigen Einfluss. Das Unterbrechen der Therapie könnte damit eine Möglichkeit für GIST-Patienten darstellen, die Imatinib nicht vertragen, da die Tumoren in der Studie bei Wiederauftreten der Krankheit in 86% der Fälle schnell unter Kontrolle gebracht werden konnten. 2. Bei Resistenz (Progress) nicht absetzen Gelegentlich schreiten GIST nach anfänglichem Ansprechen auf die Therapie mit Imatinib wieder fort, weil sie anscheinend resistent gegen den Wirkstoff werden. Eine Untersuchung legt nahe, dass auch in solchen Fällen das Medikament auf keinen Fall abgesetzt werden sollte. In einer Untersuchung bei 11 Patienten wurde die Entwicklung der Progression mit Hilfe des PET verfolgt. Bei 9 Patienten zeigte sich nach Absetzen von Imatinib ein erneutes „Auff lackern“ („f lare-up“) der Stoffwechselaktivität in vielen oder sogar allen Tumoranteilen und Metastasen, was vor Therapieende trotz Progression nicht zu beobachten war. Auch GIST, die unter Imatinib weiter wachsen, enthalten anscheinend noch viele Tumorzellen, die weiterhin auf das Medikament reagieren. Diese Tumoranteile lassen sich durch Fortsetzen der Behandlung offenbar immer noch unter Kontrolle halten. 3. Neue Studie vom ASCO 2007 bestätigt: Imatinib nicht absetzen! Therapieunterbrechung nach 3 Jahren? 4. Bei Operation / Resektion: Nicht zu lange absetzen ABSETZEN VON IMATINIB also nur bei: nExtremen, nicht akzeptablen und / Bei einigen Patienten, die bereits vor einer Operation / Resektion Imatinib bekommen hatten, wurde das Medikament rund um die Operation teilweise bis zu vier Wochen lang abgesetzt. GIST-Experten empfehlen diesen Patienten die Einnahme bis unmittelbar vor der Operation und eine Wiedereinnahme bereits 3-5 Tage nach der Operation. oder durch geeignete Therapiemaßnahmen nicht behandelbaren Nebenwirkungen (Ausnahmen) nKurzzeitig rund um Operationen / Resektionen nIm Rahmen von klinischen Studien mit neuen Substanzen, z.B. bei Progress nIn Einzelfällen, wenn die Situation des Patienten es unbedingt erfordert 5. Bei erhöhten Leberwerten: Nicht unbedingt absetzen WICHTIG: Nur nach Rücksprache / Anweisung Ihres Arztes! Holen Sie im Zweifelsfall eine Zweitmeinung ein! Der Wirkstoff Imatinib wird, wie übrigens die meisten Medikamente, durch Leber-Enzyme umgewandelt, das heißt dem Organismus zugänglich gemacht. Es ist daher wichtig, die Leber regelmäßig zu überwachen. Durch die Anordnung „die Leberwerte innerhalb von Bluttests mit abzunehmen“, will der Onkologe sicher gehen, dass das Medikament die Leber nicht schädigt. Bei einem sehr kleinen Prozentsatz der Patienten sind veränderte Leberwerte vorgekommen. Hier kam es zur Erhöhung oder Verringerung der Leber-Enzyme wie GPT, GOT, Bilirubin oder Albumin. Glücklicherweise ist dies selten. Wichtig: Veränderte Leberwerte bedingen jedoch nicht unbedingt ein Absetzen von Imatinib. Die bisherige Erfahrung zeigt, dass man nur in ganz seltenen Fällen die Dosis verringern oder Imatinib sogar absetzen muss. Sollten veränderte Leberwerte bei Ihnen vorliegen, wird Ihr Onkologe dem genauer nachgehen. Fazit: Ein Unterbrechen der Imatinib-Therapie bringt für die Patienten auch nach 3 Jahren Therapie ein äußerst hohes Rückfallrisiko mit sich. Eine Therapieunterbrechung kann außerhalb von klinischen Studien auch nach 3 Jahren nicht empfohlen werden. 6.10. Wechselwirkungen (Interaktionen) Wirkstoffe wie Imatinib und Sunitinib werden in der Leber durch bestimmte Enzymsysteme (Isoenzym CYP3A4 der Cytochrom P450 Familie) abgebaut und sind Inhibitoren (Hemmer) anderer Enzymsysteme. Das heißt, dass es bei Imatinib oder Sunitinib mit anderen Wirkstoffen / Substanzen (Gruppen) zu Wechselwirkungen – so genannten Interaktionen – kommen kann. Dabei kann sowohl der Wirkspiegel des GIST-Medikaments, als auch der Wirkspiegel des Begleitmedikaments erhöht oder verringert werden. Sollten Sie bereits Medikamente gegen andere (z.B. frühere) Erkrankungen bekommen, wäre bei Neubeginn einer Imatiniboder Sunitinib-Therapie zu prüfen, inwieweit sich die Substanzen vertragen oder man gegebenenfalls Medikamente für die frühere Erkrankung wechseln sollte. Wirkstoffe, die den Plasmaspiegel von Imatinib erhöhen können: Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hem58 men (Inhibitoren). z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Cimetidin, Cyclosporin, Verapamil, Diltiazem, Omeprazol (in geringem Ausmaß), sowie Grapefruit, Sternfrucht und deren Säfte können den Metabolismus von Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Wirkstoffe, die den Plasmaspiegel von Imatinib vermindern können: Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität anregen (Induktoren), können den Abbau von Imatinib erhöhen und die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern. Ko-Medikationen, die CYP3A4 induzieren, z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Progesteron und Johanniskraut-Präparate können die ImatinibKonzentration signifikant vermindern. WICHTIG Bitte besprechen Sie grundsätzlich bei neuen Medikamenten (Begleit- / KoMedikation, Behandlung von Nebenwirkungen, Medikamente bei anderen Erkrankungen, Notfallmedikation etc.) mit Ihrem Arzt, inwieweit diese zusammen mit Imatinib oder Sunitinib genommen werden können. Dies gilt übrigens auch für Behandlungen bei Ärzten anderer Fachrichtungen wie z.B. Zahnärzten. Falls die Gabe von Medikamenten (z.B. Schmerzmitteln) erwogen wird, informieren Sie den jeweiligen Arzt darüber, •dass Sie GIST-Patient/in sind •Imatinib oder Sunitinib einnehmen und •es zu Wechselwirkungen / Interaktionen kommen kann. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden. Kann die Kombination von CYP3A4-Induktoren mit Imatinib oder Sunitinib nicht vermieden werden, kann es nach Rücksprache mit Ihrem behandelnden Arzt nötig sein, unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit die Dosis des GIST-Medikaments zu erhöhen. TIPP Umgang mit Wechselwirkungen (Interaktionen): Auch hier hält „Das Lebenshaus“ eine Liste in Kopienform für Sie bereit, die Sie jederzeit gerne per Post oder Download unter www.lh-gist.org bei der Patientengemeinschaft beziehen können. Wirkstoffe, deren Plasmaspiegel durch Imatinib verändert werden können: Imatinib hemmt selbst verschiedene Cytochrome und kann dadurch die Spiegel einiger Medikamente beeinf lussen, z.B. Cumarinderivate, Kalziumkanalblocker (Dihydro-pyrimidine), Paracetamol, Statine Cyclosporin, Pimozid, Carbamazepin, Digitoxin, Triazolbenzodiazepine, Wafarin. •Da Warfarin durch CYP3A4 metabolisiert wird, sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder Standardheparin erhalten. Der Einsatz von Warfarin ist nur bei strenger Indikationsstellung und sorgfältigster Überwachung vertretbar. •In vitro (im Reagenzglas) inhibiert Imatinib die O-Glukuronidierung von Paracetamol. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Imatinib und Paracetamol gleichzeitig gegeben werden, besonders bei hohen Dosen von Paracetamol. 6.11. Progression unter Imatinib Informationen hierzu finden Sie im nächsten Kapitel. 59 PATIENTEN -PASS Ich bin GIS T-Patient/i n! Titel, Vor-/N Geburtsda Blutgruppe TIPP achname: tum: : Informatio nen zu Diagno se, Therap ie, Nachsorg und für den e medizinische n Notfall. GIST-Patientenpass: Hilfestellung beim Thema Wechsel­­­wirkungen kann Ihnen auch der GIST-Patientenpass bieten: Diesen können Sie kostenlos beim Lebenshaus beziehen, einfach ausfüllen und immer und überall dabei haben. Darin finden Sie eine Kurzliste der Substanzen die mit Imatinib und / oder Sunitinib interagieren könnten. Im Bedarfsfall zeigen Sie den Pass dem jeweiligen behandelnden Arzt. 6. Imatinib-Therapie 6.12. Zeugung oder Schwangerschaft ten Dosis auch die Abbauprodukte den Körper verlassen haben und Man(n) „Imatinib-frei“ zeugen könnte. Zeugung: Weltweit gibt es inzwischen einige Dutzend „Glivec®-Kinder“, die von Männern unter Therapie gezeugt wurden – und gesund sind. Hier sind bisher auch keine Fälle aus den einschlägigen Foren bekannt, in welchen Kinder mit Beeinträchtigungen geboren worden wären. Grundsätzlich ist es bei Männern wohl so, dass – wenn eine negative Auswirkung auf Spermien existiert – es überhaupt nicht zur Empfängnis kommt, oder anders herum: Eine Befruchtung tritt meistens nur mit qualitativ normalen Spermien ein. WICHTIG Die Folgen eines Absetzens von Imatinib sind (auch in verschiedenen klinischen Studien) dokumentiert und somit bleibt es eine ganz persönliche Risiko-Entscheidung, die ein Paar mit Kinderwunsch zu treffen hat. Schwangerschaft : Anders ist es bei Frauen, bei denen die c-KIT-Hemmung die Teilung der (Stamm-)Zellen des Fötus beeinträchtigen kann. Hier wird dringend von einer Schwangerschaft bei Frauen unter Imatinib-Therapie abgeraten, da angenommen werden muss, dass schwere Schädigungen auftreten können. STI 571 6.13. Monitoring – Verlaufskontrolle Wirkstoff: Imatinib-mesylate Produktname: Glivec®, in USA = Gleevec™ Patientenüberwachung bei GIST und bei den medikamentösen Therapien ist unerlässlich. Hier finden Sie weitere Informationen in Kapitel 11. Hersteller: Novartis Zulassung: DEU: November 2001 (CML) DEU: Juni 2002 (GIST) In mehr als 80 Ländern weltweit Zulassung GIST: Metastasierte, inoperable GIST Zukunft GIST: - Neoadjuvante Imatinib-Therapie - Adjuvante Imatinib-Therapie - Kombinationstherapien mit anderen Substanzen bei Progress Gruppe: Target-Therapien Darreichung: Oral (als Tablette) – Dauertherapie = 100 und 400mg Tabletten Standarddosierung: 400mg/Tag Sonstige Dosierungen: - 800mg/Tag bei Exon 9 - Dosis-Eskalation bei Progress Art: Tyrosinkinase-Inhibitor = Signaltransduktionshemmer Hemmung: KIT, PDGFR und Bcr-Abl WICHTIG Eine weitere (theoretische) Option wäre das Absetzen von Imatinib zur Zeugung. Imatinib hat eine Halbwertszeit von 18 Stunden, d.h. nach 18 Stunden sinkt der Plasmaspiegel des Medikaments auf die Hälfte – daher die tägliche Gabe. Nach 7 Tagen sind etwa 81% der eingenommenen Dosis ausgeschieden, d.h. dann sind nur noch 19% im Körper als Abbauprodukte unterwegs. Somit könnte man annehmen, dass spätestens zwei Wochen nach der letz- WICHTIG Das Thema Familienplanung erfordert eine äußerst verantwortungsbewußte Abwägung, in die insbesondere auch die Prognose des Patienten einbezogen werden muss! 60 Zahlen, Daten, Fakten zu Imatinib/Glivec® : Forschungscode: Tierversuche haben gezeigt, dass Imatinib nicht klastogen, mutagen, genotoxisch wirkt, und dass die Spermienmobilität normal ist. Es ist also keine mutagene bzw. genverändernde Wirkung von Imatinib auf die Stammzellen bekannt. Dies kann natürlich auf keinen Fall als medizinische Empfehlung, Empfehlung der Autoren oder repräsentative Quote gesehen werden – kann aber möglicherweise individuell den Ausschlag geben, das Risiko einzugehen. INFO INFO Informationen zu Imatinib: Novartis Infoservice Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Service-Telefon (6 Cent/Anruf) und Fax – wochentags von 8.00 bis 18.00 Uhr: Tel.: +49 (1802) 23 23 00 Fax: +49 (911) 27 31 21 60 61 7. Progressive Erkrankung 7.1. Verifizierung eines Progresses Wachstum von Tumorgewebe: Target-Therapie: Ein Verbund vieler aktiver GIST-Zellen… Alle Tumorzellen sind durch die Imatinib-Therapie kontrolliert. Wie Sie gelesen haben, konnten bisher mit Imatinib sehr gute Ergebnisse in der Therapie von inoperablen und metastasierten GIST erzielt werden. Etliche Patienten profitieren inzwischen weit über 6 Jahre von der Imatinib-Therapie. Bei anderen reagieren die Tumoren weniger gut auf Imatinib oder es kommt nach einer gewissen Zeit zum Progress (Rezidiv) – also zum Fortschreiten der Erkrankung. nInitial sind nur 10 bis 20% der GIST resistent gegen Imatinib. nNach 2-3 Jahren können sich aber bei bis zu 65% der zuerst mit Imatinib erfolgreich behandelten Patienten teilweise oder völlige Resistenzen bilden. Wie geht man vor bei der Verifizierung eines Progresses und welches sind die wichtigsten Fragen, die zu stellen sind? CT 43 HU 30 HU 1. Ist überhaupt eine Progression im klaren Sinne bestätigt? BEISPIEL PET Imatinib-Resistenz: Lokaler (fokaler) Progress: Eine Tumorzelle ist wieder aktiv! Zu wenig Imatinib? Sekundär-Mutation? Der Tumor wächst an einer Stelle weiter… Erste Maßnahme bei Verdacht auf eine Progression der Erkrankung unter Imatinib ist die genaue Untersuchung (Verifizierung) des Progresses: Vor Beginn der Therapie mit Imatinib Handelt es sich wirklich um einen Progress? Lokaler (fokaler) Progress: Therapieoption? Dosissteigerung auf 800mg/Tag Imatinib und z.B. lokal-ablative Maßnahme wie z.B. Resektion, RFA, LITT Phänomen der „Pseudo-Progression“ nach 2 Monaten unter Imanitib: Klares Therapieansprechen – keine Progression! Systemischer (multifokaler) Progress: Therapieoption? Dosissteigerung auf 800mg/Tag Imatinib Wechsel auf Sunitinib-Therapie Klinische Studien Imatinib-Resistenz: Fortschreitende Erkrankung (Progress) 62 63 Ein großer Tumor im CT, der unter Imatinib scheinbar größer wird. Vergleicht man die beiden - zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemachten - Aufnahmen, ohne zu wissen, auf was man achten muss und ohne die Dichte im CT zu messen, sieht das Gewebe lediglich dunkler aus und man könnte ein Wachstum – ein Fortschreiten der Erkrankung – mutmaßen. In Wirklichkeit handelt es sich um eine klassische zystische Umwandlung des Tumorgewebes unter Imatinib, die durchaus mit einer Größenzunahme ablaufen kann – parallel mit einer ausgeprägten Dichte-Abnahme. Dieses Phänomen der „Pseudo-Progression“ wurde in den ersten Jahren der Imatinib-Therapie relativ oft fehlgedeutet. Doch mit dem zunehmenden Wissen unter Radiologen und Onkologen bzgl. der (im Kapitel 4.6 beschriebenen) von Choi und Antoch entwickelten Kriterien sind diese Fehldiagnosen glücklicherweise rückläufig. Parallel zum CT zeigt hier die Bildgebung im FDG-PET, dass keine Progression vorliegt. Diese PET-Kontrolle braucht man in der Regel nicht, wenn man die Dichte der Tumoren (gemessen in HU = Hounsfield-Units) auf den CT-Bildern vergleicht. 7. Progressive Erkrankung An diesem Beispiel wird deutlich, wie wichtig die interdisziplinäre Zusammenarbeit und die jeweilige Expertise in den einzelnen Fachgebieten ist. Wäre z.B. der Radiologe mit GIST unerfahren, würde er vielleicht die Diagnose Progress stellen. Wenn nun der Onkologe ebenfalls GISTunerfahren wäre oder sich lediglich auf den schriftlichen Bericht des Radiologen verlassen würde ohne sich die Bilder selbst noch einmal zu betrachten und auf die Dichte zu achten, wäre die Diagnose Progress schnell gestellt: Mit all ihren Konsequenzen für den weiteren Behandlungsverlauf des Patienten! Diagnose 1: Malignes Melanom 2.Stimmt die histologische Diagnose GIST überhaupt? BEISPIEL Vergleicht man die zwei Aufnahmen links von Tumorgewebe unter dem Mikroskop, so sieht man, dass alle Zelltypen spindelzellig sind. Die Fachleute erkennen, dass beide Tumoren CD117 positiv sind. Doch diese histologischen Befunde sind keine GIST! Bild 1 ist ein malignes Melanom und Bild 2 ein pleomorphes Sarkom. Da Imatinib bei beiden Erkrankungen nicht wirkt, ist klar, dass Patienten mit den „PseudoDiagnosen“ GIST unter Imatinib progredient sein müssen. Durch die zunehmende Aktualität und Bedeutung des Themas GIST werden in letzter Zeit immer häufiger GIST-Diagnosen gestellt, die keine GIST sind – so z.B. in der fehlerhaften Abgrenzung zu Melanomen, Sarkomen und Desmoiden. Auch hier wird wiederum deutlich, wie wichtig die Interaktion der Fachgebiete ist. Nur wenn der GIST-erfahrene Pathologe die eindeutige Diagnose GIST stellt, können nachfolgende Fachärzte wie Onkologen oder Chirurgen entsprechend therapeutisch handeln. 3.Besteht Gefahr für den Patienten – muss man unmittelbar handeln? Diagnose 2: Pleomorphes Sarkom Hat der Patient überhaupt Symptome bzw. Beschwerden? Häufig sind die größten Probleme bei der Diagnose Progress Panik und überstürztes Handeln. Teilweise werden notfallmäßige Operationen durchge64 führt oder Imatinib wird schon abgesetzt in Vorbereitung auf irgendeine neue Therapie oder Studie, die da eventuell kommen könnte. Wichtig ist es aus Sicht des behandelnden Arztes, die gesamte klinische Konstellation sauber aufzu­ arbeiten und die möglichen Therapieoptionen – auch durch interdisziplinäre und klinikübergreifende Zusammenarbeit – zu prüfen. nung dieses einen Herdes geht nicht mit der Verbesserung der Prognose einher. Dies ist also einer der Gründe, warum man eine Dosiserhöhung der systemischen Therapie mit Imatinib vornimmt und eine lokale Therapie durchführt. Patienten mit GIST, die in den beiden großen Vergleichsstudien (siehe Kapitel 6.7.) unter 400mg Imatinib pro Tag progredient waren, erhielten die doppelte Dosis von 800mg/Tag. Bei etwa jedem dritten Patienten (29-39%) sprach der Tumor – meist mit einer Stabilisierung – wieder darauf an. Bis zu 20% aller Patienten, die unter 400mg/Tag progredient waren, haben über zwei Jahre von der Dosis-Eskalation profitiert. 7.2. Behandlungsalgorithmus bei Progress Sollte also die Diagnose Progress radiologisch, histologisch und klinisch bestätigt sein, gibt es zwei Progressionsformen mit weiteren Behandlungsschritten: A. Lokale Progression = Fortschreiten der Erkrankung an einzelnen Stellen Hier nimmt man zunächst eine Dosiserhöhung der systemischen Therapie mit Imatinib vor und erwägt eine lokale Therapie wie z.B. Resektion, RFA (Radiofrequenzablation), LITT (Laserinduzierte Thermotherapie) oder andere. B. Systemische Progression = Fortschreiten der Erkrankung insgesamt Fokale Progression: Läsion in einer Läsion BEISPIEL Bewusst in dieser Reihenfolge: Dosiserhöhung + lokale Therapie. Auch wenn dies in der Praxis sehr gerne umgekehrt kommuniziert wird. Läsion in einer Läsion: Man sieht oben eine lokale (fokale) Progression unter Imatinib-Therapie. Diese besteht aus einer zystisch umgewandelten ehemaligen soliden Metastase, in der jetzt neu eine sekundär resistent gewordene Läsion heranwächst. Es gibt weltweit derzeit keinerlei Daten, die zeigen, dass lediglich lokale Maßnahmen in diesem Erkrankungsstadium – langfristig – einen Überlebensvorteil bringen. Die Reaktion, bei einem lokalen Problem auch lokal aktiv zu werden und zu erwarten, dass damit das Problem gelöst sei, ist nachvollziehbar, wird jedoch von der Datenlage nicht bestätigt. Das heißt: Eine Zelle ist unter ImatinibTherapie resistent geworden. In diesen Fällen handelt es sich meistens um Zweitoder Sekundär-Mutationen. Die erste = Primär-Mutation bleibt bestehen, eine zweite = Sekundär-Mutation kommt hinzu. Diese sekundär-resistent gewordene Zelle teilt sich und aus ihr wächst dieser sekundäre Tumorknoten heran. Wir haben es hier in der Ursprungsläsion noch immer mit Imatinib-empfindlichem Tumorgewebe zu tun z.B. mit einer Exon-11-Mutation. Doch diese Zellen haben zusätzlich zu ihrer Primär-Mutation beispielsweise eine Exon-17-Sekundär-Mutation entwickelt. Dieser neue Herd ist damit Imatinib-resistent – also unempfindlich. Man kann diese fokale Läsion mit Hilfe lokaler Maßnahmen wie Resektion oder RFA entfernen – das Problem aber bleibt: Bei Patienten, die in fokaler Progression lokal behandelt werden, beträgt die Zeit bis zur nächsten Progression etwa 5-8 Monate. Das heißt: Wenn man eine lokale Progression nur lokal behandelt, kann man – statistisch gesehen – darauf warten, dass es im nächsten halben Jahr zu einer weiteren Progression kommt. Die Entfer65 Systemische Progression heißt nichts anderes, als dass eine große Anzahl fokaler Progressionen (multifokal) vorliegt. Das heißt: Ein gleichzeitiges Fortschreiten der Erkrankung an mehreren Stellen. Der zugrunde liegende molekularbiologische Mechanismus ist – wie derzeit vermutet – nicht anders als bei der lokalen (fokalen) Progression. In diesem Fall empfiehlt der derzeitige – zulassungsbasierte – Behandlungsalgorithmus zunächst eine Dosiserhöhung der Imatinib-Therapie auf 800mg/Tag. Weitere Optionen bei systemischer Progression sind: nWechsel auf die Therapie mit Sunitinib (Sutent ®) (Kapitel 8) nEinschluss des Patienten in eine klinische Studie mit neuen Substanzen oder Therapiekonzepten (Kapitel 9) 7. Progressive Erkrankung 7.3. Resistenz-Mechanismen bei Progress Inzwischen kennt man einige ImatinibResistenz-Mechanismen bei Progression. Die beiden wichtigsten sind: A.Die pharmakokinetische „Schein-Resistenz“ B.Die genetische Resistenz (SekundärMutationen) A. Die pharmakokinetische „Schein-Resistenz“ Nach mehreren Jahren Erfahrung mit der Imatinib-Therapie hat man festgestellt, dass die Nebenwirkungen der Therapie mit der Zeit nachlassen können. Die Intensität verringert sich – der Körper gewöhnt sich an das Medikament. Dies ist einerseits für die Patienten erfreulich, anderseits stellt sich schnell die Frage, wie es mit der Wirkung aussieht: Lässt diese mit der Zeit eventuell auch nach? Dies scheint tatsächlich manchmal der Fall zu sein! Es konnte in Untersuchungen gezeigt werden, dass die Imatinib-Clearance, also einfach ausgedrückt die „Entsorgung des Medikamentes aus der Blutbahn“, mit der Zeit zunimmt. Noch einfacher beschrieben: Die kontinuierliche Einnahme von 400mg/Tag Imatinib bedeutet bei Patienten am Tag 7 eine höhere WirkstoffKonzentration im Blut als am Tag 365. Die Beibehaltung der Dosis führt zu einem kontinuierlich abnehmenden Blutspiegel. Das würde erklären, •warum die Nebenwirkungen mit der Zeit nachlassen, •dass möglicherweise zu wenig Wirkstoff im Blut ist, um die gewünschte Wirksamkeit zu erreichen, •warum ein Teil der Patienten mit der Zeit progredient wird bzw. im Umkehrschluss auf eine Dosis-Eskalation anspricht. Wenn der Patient keine ausreichende Wirkstoffmenge im Blutspiegel hat, wird der Tumor wieder wachsen. Nicht weil die Tumorzellen resistent gegen Imatinib sind, sondern weil einfach nicht genügend Wirkstoff für alle Tumorzellen bzw. zur Blockierung aller Rezeptoren zur Verfügung steht. Dies ist also eigentlich keine echte Resistenz – sondern eher eine pharmakokinetische „Schein-Resistenz“: Eine Verminderung der Wirksubstanz durch verstärkte Clearance – also eine nachlassende Wirksamkeit der Therapie durch zu wenig Medikament. B. Die genetische Resistenz Ein Grund, warum Imatinib irgendwann unter Umständen nicht mehr ausreichend wirkt und es zum Progress kommt, sind neue Mutationen. Hier kann es unter Therapie zur „genetischen Resistenz“, zu so genannten Sekundär-Mutationen kommen. Bisher sind hier zwei wesentliche Resistenz-Mechanismen bekannt: Mögliche Adressen von SekundärMutationen im KIT-Rezeptor Einfache Lösung: Erhöhung der Dosis auf bis zu 800mg/Tag Hier kann man vermuten, dass dies einen Teil der Ergebnisse der Dosis-Eskalationsstudie ausmacht. Ein weiterer Teil dürften hier die Patienten mit Exon-9-Mutationen sein, die aus nach wie vor unbekannten Gründen eine initial höhere Imatinib-Dosis von 800mg/Tag, also eine höhere Blutspiegel-Konzentration, benötigen. Diese Exon-9-Patienten sind von Anfang an mit einer zu geringen Dosis behandelt worden und profitieren nun – nach der Dosiserhöhung – von der richtigen Dosis. Auf Grund mangelnder Daten gibt es derzeit keine systematische, chronologische Empfehlung zur Dosis-Eskalation – also fixe Zeiträume vor dem Eintreten einer Progression – nach denen man die Dosis automatisch erhöhen sollte. Und auch die Blutspiegelmessung ist in diesem Zusammenhang keine Standard-Diagnostik, die man verlässlich und routinemäßig durchführen könnte. 66 37% Target-Resistenz durch Neumutationen (25%) oder Amplifikation (12%) Die Wissenschaf ler nennen das Schloss „KIT-Bindungstasche“ (binding-pocket) in welche das Imatinib-Molekül plötzlich nicht mehr hineinpasst. Man müsste also das Wirkstoff-Molekül so verändern, dass es wieder in die KIT-Bindungstasche passt. Leider kennt man inzwischen mehrere verschiedene Sekundär-Mutationen – also mehrere veränderte KIT-Bindungstaschen. Und so kann man sich leicht vorstellen, dass es schwer ist, einen Wirkstoff zu entwickeln, der gleichzeitig in alle neuen und verschiedenartigen KIT-Bindungstaschen passen kann. 13% Target-Modulation mit Aktivierung anderer Kinase(n) Das heißt: Obwohl KIT / PDGFR weiterhin blockiert sind, kommt es zu einem Weiterwachsen der Tumorzellen. Scheinbar finden und aktivieren diese Tumorzellen „Umleitungswege“. Bisher weitere wichtige Erkenntnisse: Es gibt zunehmend Daten, die darauf hinweisen, dass, auch wenn eine Progression unter einem KIT-Inhibitor wie Imatinib auftritt, die weitere KIT-Aktivierung ein sehr wichtiger Faktor der Erkrankung ist. Das heißt: Würde man KIT als Target in der GIST-Therapie nicht mehr ansprechen, würde es in den allermeisten Fällen zu einem rasanten Progress, also schnellem Fortschreiten der Erkrankung kommen. Daher muss der Therapie-Ansatz bei Progression sein, KIT weiterhin ausreichend zu blockieren und neue Substanzen zu geben, die auf andere Targets zielen. BEISPIEL irksamkeit von Sunitinib / Imatinib bei KIT-Mutationen W im „Reagenzglas“ WICHTIG Mutationen Sie stehen vor einer Dosiserhöhung auf 800mg/Tag? Sie hatten bereits unter 400mg/Tag Imatinib erhebliche Nebenwirkungen? Sprechen Sie mit Ihrem behandelnden Arzt: Es ist durchaus möglich und sinnvoll, die Dosis nicht sofort auf 800mg/Tag zu eskalieren, sondern schrittweise z.B. in HunderterSchritten (schleichend) zu erhöhen. Exon(s) Lokalisation der Sekundär-Mutation V560D 11 - V560D + V654A 11 + 13 V560D + T670I ca. IC50 (nM)* Imatinib <50 ~100 ATP Bindungstasche <100 5000 11 + 14 ATP Bindungstasche <50 10000 V560D + D816H 11 + 17 Aktivierungsschleife 1000 5000 V560D + N822K 11 + 17 Aktivierungsschleife >1000 ~1000 V560D + Y823D 11 + 17 Aktivierungsschleife >1000 >1000 Sunitinib * = erforderliche Menge Wirkstoff Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2006 Des Weiteren ist wichtig, dass SekundärMutationen nicht nur als einzelne Mutationen auftreten. Das heißt, dass Tumoren – unter fortschreitender Erkrankung – durchaus mehrere unterschiedliche Sekundär-Mutationen bilden können. Und bisher ist auch nicht geklärt, wie viele Sekundär-Mutationen eigentlich vorkommen können, da es methodisch sehr schwierig ist, die Mutationen darzustellen, die in einer sehr niedrigen Konzentration auftreten. 67 Erinnern Sie sich noch an unser Beispiel mit Schloss und Schlüssel aus Kapitel 6.1.? Hier hatten wir ja angenommen, dass der zum Energieschlüssel (ATP) konkurrierende „falsche Schlüssel“ (Imatinib) das Schloss am Transformator (Tyrosinkinase) blockiert und somit die Energielieferung für ein weiteres Tumorwachstum hemmt. Leider kommt es nun nach einiger Zeit unter Imatinib zu einer Form der Resistenz, bei welcher sich das Schloss am Transformator (Tyrosinkinase) verändert. Folge: Die Imatinib-Schlüssel passen nicht mehr in das Schloss – der Tranformator erhält wieder Energie und das Wachstum der GIST-Zellen geht weiter. 8. Sunitinib-Therapie Trotz der guten Wirksamkeit der ImatinibTherapie bei GIST, sind – wie in Kapitel 6 beschrieben – Progressionen (= Fortschreiten der Erkrankung) bei einem Teil der Patienten zu beobachten. Für diese Betroffenen steht seit Juli 2006 eine zugelassene Zweitlinien-Therapie zur Verfügung: Sunitinib (Sutent ®) – für viele ein zweiter wichtiger Meilenstein der Hoffnung auf ihrem Weg im Kampf gegen GIST. Bereits in den 90er Jahren konnte der Krebsforscher Dr. Axel Ullrich mit Kollegen am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried nachweisen, dass Tumorgewebe im Wachstum gehemmt und reduziert wird, wenn man die Bildung von Blutgefäßen hemmt, die die Tumorzellen mit Sauerstoff versorgen. Eine entscheidende Rolle hierbei spielen Wachstumsfaktoren, die durch Bindung an spezifische Tyrosinkinase-Rezeptoren an der Oberf läche der Blutgefäßzellen eine intrazelluläre Signalkaskade in Gang bringen. Diese führt zur Angiogenese (Gefäßentstehung) und fördert dadurch das Tumorwachstum. Auf dieser Erkenntnis auf bauend, entwickelten Axel Ullrich und Josef Schlessinger über mehrere Jahre den multifunktionalen Tyrosinkinase-Hemmer Sunitinib (heutiger Handelsname Sutent ®, Hersteller Pfizer, früherer Studiencode SU 11248; NB: SU steht übrigens für Schlessinger und Ullrich). Aufgrund positiver Studienergebnisse erfolgte im Juli 2006 – nach der Zulassung durch die FDA im Januar 2006 – die europäische Zulassung in den Indikationen GIST und Nierenzellkarzinom. 8.1. Zulassung Sunitinib ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen und / oder metastasierten GIST nach Versagen oder Unverträglichkeit einer Erstlinientherapie mit Imatinib. INFO Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 13.000 Menschen an einem Nierenzellkarzinom. Die Tendenz ist steigend. Sunitinib wurde hier zunächst zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen und / oder metastasierten Nierenzellkarzinomen nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Interferon- α oder Interleukin-2 zugelassen. Inzwischen zeigte Sunitinib in einer Vergleichsstudie mit Interferon-α bei metastasiertem Nierenzellkarzinom ein längeres progressionsfreies Überleben und erhielt im Frühjahr 2007 auch die Firstline-Zulassung beim fortgeschrittenen und / oder metastasierten Nierenzellkarzinom. 8.2. Wirkmechanismus Bei dem in Hartkapseln verfügbaren Multikinase-Hemmer Sunitinib handelt es sich um ein kleines Molekül, das mehrere Signalwege gleichzeitig blockiert, die sowohl für das Tumorzellwachstum als auch für die Tumorangiogenese (Gefäßentstehung) entscheidend sind. Sunitinib hemmt durch kompetitive Blockade der ATP-Bindungstelle spezifisch die Tyrosinkinasen der PDGF (platelet-derived growth factor)Rezeptoren- a und -ß, der VEGF (vascular endothelial growth factor)-Rezeptoren 1, 2 und 3, des c-KIT-Rezeptors, des FLT(fetal liver tyrosine kinase)-Rezeptors 3, des CSF1 (colony stimulating factor)Rezeptors und des RET (rearranged during transfection)-Rezeptors. Durch die Fähigkeit, mehrere Rezeptor-Tyrosinkinasen spezifisch zu hemmen, weist Sunitinib sowohl eine direkte als auch eine indirekte Antitumoraktivität auf. 68 8.3. Dosierung 8.4. Ansprechen Die empfohlene Dosis von Sunitinib – auf Basis der Studien – beträgt 50mg einmal täglich für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause (4/2-Schema), so dass ein kompletter Behandlungszyklus 6 Wochen umfasst. In der klinischen Praxis wird Sunitinib jedoch inzwischen immer öfter durchgehend in einer Dosierung von 37,5mg – oder manchmal sogar weniger – verabreicht. Ob dies ebenso wirksam, aber eventuell besser verträglich ist, wird noch im Jahr 2007 Gegenstand neuer klinischer Studien sein. In einer Phase-I/II-Studie wurden 97 GIST-Betroffene mit Sunitinib behandelt. Es zeigte sich eine Ansprechrate von 8% und eine Krankheitsstabilisierung über mindestens 6 Monate bei weiteren 37%. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 7,9 Monaten und das mediane Gesamtüberleben bei 19,8 Monaten. Auf bauend auf diese Ergebnisse wurde eine internationale Phase-III-Studie durchgeführt, bei der eine Randomisation zwischen Sunitinib und Placebo erfolgte. 312 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, die nach der ersten geplanten Zwischenanalyse aufgrund der signifikanten Überlegenheit von Sunitinib vorzeitig geschlossen wurde. Die Sunitinib-Behandlung erzeugte ein partielles (teilweises) Ansprechen bei 14 Patienten (6.8%) und eine stabile Erkrankung (22 Wochen oder mehr) bei 36 Patienten (17.4%). Im Vergleich dazu wurde unter Placebo kein partielles Ansprechen erreicht und eine stabile Erkrankung bei nur 2 Patienten (1.9%). In der Imatinib-intoleranten Gruppe erreichten 4 von 9 Patienten – randomisiert (per Zufall ausgewählt) hin zur SunitinibBehandlung – ein partielles Ansprechen; in nur einem Fall kam es zum Fortschreiten der Erkrankung. Im Unterschied dazu hatten 3 von 4 Patienten in der PlaceboGruppe eine progressive Erkrankung. Ein teilweises Ansprechen wurde nicht beobachtet. 8.5. Nebenwirkungen Insgesamt sind Nebenwirkungen der Schweregrade 1-2 unter der Behandlung mit Sunitinib häufig, sie erreichen aber selten den Schweregrad 3-4. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die jeweils bei über 50% der Patienten auftreten, sind Fatigue (Müdigkeit), Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sowie Bauchschmerzen. Die meisten dieser und anderer Nebenwirkungen sind Betroffenen bereits von der Therapie mit Imatinib bekannt. Bei Patienten mit Imatinib-resistentem GIST stand Sunitinib in Zusammenhang mit einer deutlichen Verbesserung der medianen Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (27.3 vs. 6.4 Wochen) und einem deutlich höheren Gesamtüberleben. Scan 0: Vor Therapiebeginn Zyklus 1, Tag 0 Scan 1: mit SU 11248 Zyklus 1, Tag 7 Scan 2: ohne SU 11248 Zyklus 1, letzter Tag der Therapiepause 69 Scan 3: mit SU 11248 Zyklus 2 8. Sunitinib-Therapie Neue Nebenwirkungen im klini­ schen Alltag unter Sunitinib sind: Nebenwirkungen der Sunitinib-Therapie (Aus der Phase-II-Studie) Grad Jeder Grad Schwere 3&4 Patientenzahl n = 83 n % n % Müdigkeit / Fatigue 63 74% 7 8% Durchfall 56 68% 3 4% Übelkeit 45 54% 3 4% Hautverfärbungen 33 40% 0 0% Veränderung der Lipase-Werte 25 30% Hautrötung, Hautauschlag 25 30% 0 0% Stomatitis = Entzündung der Mundschleimhaut 21 25% 1 1% Hypertension = Erhöhter Blutdruck 18 22% 9 11% 11 13% Anämie = Verminderung der Konzentration des Blutfarbstoffes und / oder der Anzahl der roten Blutkörperchen 17 21% 4 5% Hand-Fuß-Syndrom = Erythematöse Hautveränderungen an den Handinnenflächen und an den Fußsohlen 12 15% 4 5% Schilddrüsenunterfunktion 9 11% 0 0% Neutropenie = Abfall der weißen Blutkörperchen und damit Mangel an Abwehrzellen im Blut 7 8% 4 5% Gesunkender LVEF = „Left ventricular ejection fraction” Wert bei der Echokardiograpie 6 7% 2 2% BEISPIEL Ein Patient, 65 Jahre, progressive Erkrankung hatte zu Beginn der Sunitinib-Therapie einen Blutdruck von 200mmHg in der Spitze. Durch Einnahme von 4 verschiedenen Medikamenten täglich liegt der Durchschnittswert inzwischen bei etwa 150. Dennoch versucht man derzeit – durch Wechsel und Neukombinationen – den Blutdruck weiter in Richtung 130mmHg „zu drücken“… 70 •Eine Schilddrüsenunterfunktion tritt bei etwa einem Drittel der Patienten auf. Diese ist häufig behandlungsbedürftig, was durch eine Schilddrüsenhormonsubstitution in Tablettenform sehr einfach möglich ist. Da eine unbehandelte Schilddrüsenunterfunktion lebensgefährlich werden kann, ist hier eine sorgfältige Überwachung erforderlich! •In bis zu 40% der Fälle kommt es zu Entzündungen der Schleimhäute. •Eine besonders problematische Nebenwirkung ist das Hand-Fuß-Syndrom, das bei etwa 20% der Patienten eintritt. •Therapiebedingter Bluthochdruck, der in bis zu 20% der Fälle vorkommt, kann gelegentlich Schweregrad 3 erreichen. Bei der Behandlung des Bluthochdrucks sollte man therapeutisch sinnvoll und angepasst vorgehen. Die Einstellung des Blutdrucks unter Therapie muss patientenindividuell erfolgen – hier gibt es keine standardisierten Empfehlungen für be- WICHTIG Eine Schilddrüsenunterfunktion tritt bei etwa einem Drittel der Patienten auf. Diese ist häufig behandlungsbedürftig, was durch eine Schilddrüsenhormonsubstitution in Tablettenform sehr einfach möglich ist. Da eine unbehandelte Schilddrüsenunterfunktion lebensgefährlich werden kann, ist hier eine sorgfältige Überwachung erforderlich! stimmte Substanzen oder Therapieklassen. Und auch für die Zielwerte gibt es keine klaren Richtlinien. Wie beschrieben: Der Bluthochdruck ist therapiebedingt und es ist zu erwarten, dass der Blutdruck sich nach Beendigung einer Sunitinib-Therapie wieder normalisiert. Daher ist es sicher richtig und wichtig, den Blutdruck medikamentös zu behandeln. Teilweise jedoch sieht man Behandlungssituationen (unser Beispiel), in welchen – z.B. in Zusammenarbeit mit Kardiologen – versucht wird, den Blutdruck durch Kombination mehrerer Präparate auf „Traumwerte“ zu drücken. Dies ist sicherlich nicht zielführend und unter Umständen für manche Patienten sehr schwierig. Denn neben der teilweise belastenden Diagnose GIST beobachten manche Betroffene nun täglich mehrmals verängstigt ihre Blutdruckwerte. TIPP Umgang mit Nebenwirkungen (Nebenwirkungsmanagement): Für viele Nebenwirkungen gibt es Gegenmaßnahmen bzw. Hilfen aus den schulmedizinischen und komplementär-therapeutischen Bereichen. Es würde den Rahmen dieses Ratgebers sprengen, wollte man alle Maßnahmen hier aufführen. Daher hat „Das Lebenshaus e.V.“ – gemeinsam mit GIST erfahrenen Medizinern und Apothekern – eine 12-seitige Liste entwickelt, die regelmäßig aktualisiert und durch Patientenerfahrungen ergänzt wird. Sie können diese Liste jederzeit gerne per Post oder als Download unter www.lh-gist.org beim Lebenshaus beziehen. 8.6. Wechselwirkungen 8.7. Therapieprinzipien Wie Sie bereits bei der Imatinib-Therapie gelesen haben, erfolgt auch die Metabolisierung von Sunitinib in der Leber. Daher kann der Plasmaspiegel von Sunitinib durch zahlreiche, häufig verwendete Substanzen beeinf lusst – also erhöht oder vermindert – werden. nFür die Therapie operabler GIST stellt Wirkstoffe, die den Plasmaspiegel von Sunitinib erhöhen können: Unter anderem folgende CYP3A4-Inhibitoren können die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen: Ketoconazol, Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, sowie Grapefruit, Sternfrucht und deren Säfte. Wirkstoffe, die den Plasmaspiegel von Sunitinib vermindern können: Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut-Präparate. Da Sunitinib die wichtigsten CYP-Enzyme nicht anregt und nur minimal hemmt, hat es keinen Einf luss auf die Plasmaspiegel anderer vom CYP3A4Stoffwechsel abhängiger Substanzen. die Operation – mit dem Ziel der Tumorfreiheit – nach wie vor den „GoldStandard“ dar. nBei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten GIST stellt die Behandlung mit Imatinib in einer Dosierung von 400mg/Tag die Therapie der ersten Wahl (Firstline) dar. Der Einsatz von neoadjuvanten und adjuvanten systemischen Therapien mit Imatinib ist derzeit Gegenstand klinischer Studien. nIm Falle einer Progression wird zwischen lokalem und systemischem Progress unterschieden. Eine Dosiserhöhung auf 800mg Imatinib/Tag ist in beiden Fällen – laut bisheriger Studienlage – indiziert. nDavon profitieren laut Studien etwa 1/3 der Patienten. nSunitinib ist – laut Studienbasis – die Therapie der Wahl bei einer Progression unter 800mg Imatinib oder bei Imatinib-Unverträglichkeit. PATIENTEN -PA SS Ich bin GIST -Patient/in ! Titel, Vor- /Nac hnam Geburtsdatum TIPP e: : Blutgruppe: Information en zu Diagnose , Therapie, Nachsorge und für den medizinische n Not fall. GIST-Patientenpass: TIPP Umgang mit Wechselwirkungen (Interaktionen): Auch hier hält „Das Lebenshaus“ eine Liste in Kopienform für Sie bereit, die Sie jederzeit gerne per Post oder als Download unter www.lh-gist.org bei der Patientengemeinschaft beziehen können. 71 Hilfestellung beim Thema Wechselwirkungen kann Ihnen auch der GIST-Patientenpass bieten: Diesen können Sie kostenlos beim Lebenshaus beziehen, einfach ausfüllen und immer und überall dabei haben. Darin finden Sie eine Kurzliste der Substanzen, die mit Imatinib und / oder Sunitinib interagieren könnten. Im Bedarfsfall zeigen Sie den Pass dem jeweiligen behandelnden Arzt. 8. Sunitinib-Therapie 8.8. Studien vom ASCO 2007 Sunitinib bei Imatinib-resistenten GIST-Patienten Ziel dieser von PD Dr. Peter Reichardt vorgestellten Studie war, Patienten einen Zugang zu Sunitinib zu verschaffen, die für laufende klinische Studien aus verschiedenen Gründen nicht in Frage kamen, und weitere Daten in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie mit Sunitinib zu gewinnen. Die Patienten bekommen seit dem 1. März 2006 50mg/ Tag in einem 6-Wochenzyklus. Damit folgen sie dem derzeit zugelassenen 6-Wochen-Schema. An dieser offenen, multizentrischen Studie nahmen 1012 GIST-Patienten an 96 Zentren in 33 Ländern teil, die Imatinib nicht mehr vertrugen oder deren GIST nicht mehr ausreichend ansprach. Bei 52% der Patienten musste auf Grund von Unverträglichkeiten die Therapie mit Sunitinib unterbrochen werden. Eine Dosisreduktion war bei 33% erforderlich. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren •Fatigue (8%), •Abdominalschmerz (9%), •Hand-Fuß-Syndrom (8%), •aber auch Durchfall, Übelkeit, Austrocknung und Schwindel. Fazit 1: Das Nebenwirkungsprofil ist bei Sunitinib stärker ausgeprägt als bei Imatinib. Mehr als die Hälfte der Patienten dieser Studie mussten die Therapie unterbrechen, davon ca. 80% auf Grund der Nebenwirkungen. Fazit 2: In dieser laufenden Studie, die an ei- Vergleich zweier DosierungsSchemata In dieser multizentrischen Phase-II-Studie wurde bei 61 Patienten die durchgehende, tägliche Gabe von 1 x 37,5mg Sunitinib verglichen mit dem derzeit zugelassenen 6-Wochen-Schema, d.h. die vierwöchige Gabe von 50mg Sunitinib pro Tag mit einer jeweiligen Pause von zwei Wochen. Jeweils die Hälfte der Patienten nahm das Medikament morgens zu sich, die andere abends. Primärer Endpunkt der Studie war der klinische Nutzen für die Patienten. Durchschnittlich lebten die Patienten der „durchgängigen“ Studiengruppe 34 Wochen ohne Rückfall, im Vergleich zu 25 Wochen im derzeit zugelassenen, „unterbrochenen“ Dosisschema. Während der Studie wurde bei 25% der Teilnehmer auf Grund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion auf 25mg/Tag vorgenommen, bei 53% eine Therapieunterbrechung. Die Nebenwirkungen der durchgängigen Gabe waren mit denen des zugelassenen Therapieschemas vergleichbar. 8.9. Ausblick Allgemein: Aufgrund seiner Multifunktionalität erscheint der Einsatz von Sunitinib auch bei anderen Krebserkrankungen aussichtsreich. So laufen derzeit klinische Studien zu anderen Tumorentitäten wie z.B. Brustkrebs, neuroendokrinen Tumoren (NET) und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom. Weitere Indikationen befinden sich in klinischer Prüfung, so unter anderem maligne Tumoren des Gastrointestinaltrakts, der Blase, des Gebärmutterhalses, der Eierstöcke, der Prostata, des Hodens sowie Kopf-Hals-Tumoren und Melanome. Bei GIST: Eine neue weltweite Secondline-Studie mit Sunitinib, geplant für Ende 2007, wird die Gabe von 37,5mg/ Tag Sunitinib durchgehend – bereits bei einem Progress unter 400mg/Tag Imatinib – untersuchen. Fazit: Sunitinib wird von GIST-Patienten, die gegen Imatinib Resistenzen oder eine Unverträglichkeit entwickelt haben, im Allgemeinen gut toleriert. Die kontinuierliche, tägliche Sunitinib-Gabe von 37,5mg/Tag ist in Bezug auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen vergleichbar mit dem zugelassenen Dosierungsschema, das bei 50mg/Tag jeweils nach 4 Wochen 2 Wochen Pause vorsieht. Es erscheint unerheblich, ob Sunitinib morgens oder abends eingenommen wird. Auf Grund der hohen Therapieunterbrechungsraten sollte Sunitinib immer erst nach optimierter Imatinib-Therapie gegeben werden. Der „geistige Vater“ von Sunitinib: Dr. Axel Ulrich – bei der Preisverleihung „Deutsche Krebshilfe Preis 2005“ durch die Präsidentin der DKH Frau Prof. Dr. Dagmar Schipanski INFO Zahlen, Daten, Fakten zu Sunitinib / Sutent® : Forschungscode: SU 11248 Wirkstoff: Sunitinib-malate Produktname: Sutent ® Hersteller: Pfizer Zulassung: Juli 2006 (GIST und RCC) als Zweitlinientherapie, Frühjahr 2007 als Erstlinientherapie für beide Krebsarten Zulassung für: - Fortgeschrittene Erkrankungen * GIST (Gastrointestinale Stromatumoren) * Nierenzellkarzinom (RCC = Renal Cell Carcinoma) - Firstline-Zulassung beim fortgeschrittenen und / oder metastasierten Nierenzellkarzinom. Zukunft GIST: - Studie: Einsatz bei Progress - bereits unter 400mg/Tag Imatinib Gruppe: Target-Therapien Darreichung: Oral (als Kapsel) – Zyklustherapie – 6 Wochen (4 Wochen Therapie – 2 Wochen Pause) = 12,5mg, 25mg und 50mg Hartgelatine-Kapseln Standarddosierung: 50mg/Tag für 4 Wochen (Zulassung) Sonstige Dosierungen: 37,5mg/Tag durchgehend (Klinische Praxis) Art: Tyrosinkinase-Inhibitor – Multitarget = Signaltransduktionshemmer Hemmung: KIT, PDGFR, VEGF, FLT, RET, CSF ner großen, nicht selektionierten Gruppe von Imatinib-resistenten GIST-Patienten durchgeführt wird, zeigt Sunitinib eine gute klinische Wirksamkeit und annehmbare Verträglichkeit, die mit früheren Studien in hohem Maße übereinstimmt. 72 73 9. Klinische Studien – neue Substanzen Wenn Patienten nicht länger auf die Standardtherapien mit Imatinib und Sunitinib ansprechen, kann es irgendwann wichtig werden, an einer klinischen Studie teilzunehmen. Oder es werden Betroffenen Studien angeboten, die in Verbindung mit Operation / Resektion durchgeführt werden – also neoadjuvante oder adjuvante Studien. Auch denkbar wären Studien mit neuen Substanzen oder Dosisprofilen, die in unterschiedlichen Phasen der Erkrankung im Vergleich zu den etablierten Therapien getestet werden sollen. Ganz egal, welche Studie Ihnen angeboten wird oder welche Studienteilnahme Sie erwägen – Sie sollten immer folgende Informationen haben: •Basisinformationen über das Thema „Klinische Studien“ allgemein •Informationen darüber, welche GISTStudien wo und mit welcher Zielsetzung laufen •Die Einschluss- und Ausschlusskriterien der jeweiligen Studie •Mögliche Alternativen / Optionen zu der geplanten Studie •Aktueller Stand der Informationen über Ihre Erkrankung: Historie, Kopien der Befunde / Berichte, aktuelle Bildgebung CT-/PET-Scans und – falls vorhanden – Ihren Mutationsstatus (Exon-Bestimmung) •Mögliche Belastungen (gesundheitlich, psychisch, organisatorisch, finanziell, etc.), die möglicherweise auf Sie zukommen könnten (Wichtig vor allem bei Studienteilnahmen im Ausland!) •Ausreichend Antworten der Studienleiter oder Durchführenden auf Ihre persönlichen Fragen 9.1. Basis: Klinische Studien Jährlich finden in Deutschland, Österreich und der Schweiz mehrere Hundert klinische Studien mit einigen Tausend Patienten für viele Indikationen statt. Klinische Studien sind kontrollierte wissenschaftliche Testprogramme. Sie sollen helfen, die Wirksamkeit und die Effektivität neuer Substanzen – also möglicher neuer Medikamente – festzustellen. Alle erfolgreichen Therapien sind letztlich das direkte Ergebnis klinischer Studien wie z.B. auch Imatinib. Leider führt die Annahme, Studien seien „Experimente“ noch immer dazu, dass z.B. in den USA nur 5% aller Krebspatienten im Rahmen von Studien behandelt werden. Weiterhin nehmen Patienten oft nicht an klinischen Studien teil, weil sie •Zielsetzung und Konzept der Studie nicht verstehen, •die Details der angebotenen Studie nicht verstehen, •die Informationen nicht schnell und ihrer Situation gemäß erhalten. Sehr oft haben neue Substanzen bereits gezeigt, dass sie besser sind als bestehende Therapien. Sie werden dann weiter getestet, um zu sehen, um wie viel besser sie sind als etablierte Therapien. Klinische Studien können u.U. für Krebspatienten eine Frage des Überlebens sein. Dem werden etliche Leser dieses Patientenratgebers speziell für Imatinib zustimmen. Viel versprechende Substanzen und Therapien gegen Krebs werden derzeit im deutschsprachigen Raum in klinischen Studien untersucht. Die Zulassung von Imatinib für CML und GIST führte zur Entwicklung von immer mehr zielgerichteten Krebstherapien (Target-Therapien). Diese bekämpfen zielgenau nur die Tumorzellen und nicht auch gesunde Zellen wie z.B. bei den klassischen Chemotherapien. Neue, moderne Krebstherapien zeigen mehr Wirksamkeit und Effektivität und weniger 74 negative Beeinf lussung des Gesamtzustandes des Patienten wie z.B. extreme Nebenwirkungen. 9.2. Fünf Phasen auf dem Weg zur Therapie Bevor ein Medikament dem Menschen helfen kann, hat es bereits einen langen Weg hinter sich gebracht: im Durchschnitt ca. 10 Jahre in Forschung & Entwicklung. Und bevor eine Substanz dem Menschen verschrieben und in Apotheken verkauft werden darf, müssen sehr strenge Phasen in der Forschung durchlaufen werden. Präklinische Studien: Im Labor – also „vor (= prä) der ersten klinischen Phase“ – werden physikalische und chemische Eigenschaften der Substanz getestet. Hierbei ist es wichtig heraus zu finden, wie diese Substanz den Stoffwechsel beeinf lussen kann und welche Nebenwirkungen möglich sind. Es schafft statistisch nur eine von 7.000 im Labor getesteten Substanzen überhaupt in die nächste Phase. Zur präklinischen Phase gehören ebenso alle Tierversuche, deren Ethik in vielen Gesellschaftsschichten stark angezweifelt wird. Eines muss hierbei klar sein: Nur auf diese Weise kann man herausfinden, ob die Substanz im lebenden Orga- nismus Nebenwirkungen verursacht, krebsfördernd ist, andere toxische (giftige) Reaktionen hervorruft oder auf das ungeborene Leben einen Einf luss haben kann. Sehen all diese Daten Erfolg versprechend aus, geht es in die nächste Phase. Phase I: Hat es die eine von 7.000 Substanzen geschafft, den „Hochsicherheitstrakt“ der präklinischen Studien tatsächlich zu überwinden, wird sie häufig einer sehr kleinen Anzahl gesunder freiwilliger Probanden verabreicht. Große Ausnahme: Wirkstoffe zur Behandlung besonders schwerwiegender Erkrankungen wie eben Krebs. Typischerweise werden deshalb bei diesen schweren Erkrankungen solche Patienten in die Phase-I-Studien eingeschlossen, die von den zugelassenen Therapien nicht (mehr) profitieren können und für die der neue Wirkstoff eventuell eine Chance sein kann. In dieser ersten Phase der Forschung gilt es heraus zu finden, wie das Medikament im menschlichen Körper reagiert, welche Wege es geht, wie es verstoffwechselt und vertragen wird. Patienten wie Probanden werden engmaschig medizinisch überwacht, z.B. durch äußerst regelmäßige Blut- und Urinkontrollen. Untersucht und getestet wird in der ersten klinischen Phase insbesondere auch, in welchen Mengen das Medikament verabreicht werden kann (Dosisfindung). Phase III: Die Phase III soll die Wirksamkeit des Medikamentes belegen. In jeder Phase der Stu­ dien steht das Thema Sicherheit an oberster Stelle. An einer größeren Gruppe von Patienten wird in statistisch aussagekräftiger Form untersucht, welchen therapeutischen Nutzen ein neues Arzneimittel bietet. Wenn für das untersuchte Krankheitsbild schon eine bewährte Therapie­form existiert, wird der neue Wirkstoff im Vergleich dazu getestet und bewertet. Meist sind mehrere Kliniken oder Arztpraxen, je nach Indikation, in verschiedenen Ländern an einer Phase-III-Studie beteiligt. Zulassung: Alle Daten der Substanz, die in den ersten 4 Testphasen erhoben wurden, werden ausgewertet, auf bereitet und an die für das entsprechende Land zuständige Gesundheitsbehörde (z.B. FDA, EMEA oder BfArM) eingereicht. Daran liegt es auch, dass Medikamente in verschiedenen Ländern zu unterschiedlichen Zeitpunkten in den Handel kommen. Experten entscheiden nun darüber, ob das Medikament für Patienten zugelassen wird oder nicht. Phase IV: Nach einer erfolgten Zulassung können weiterhin Daten erhoben werden, um die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit zu dokumentieren. Phase II: Wenn die Resultate aus der Phase I die Verträglichkeit eines Arzneimittels noch weiter bestätigen, kann die Phase II klinischer Entwicklungen beginnen. Jetzt geht es darum, die therapeutische Wirksamkeit zu erforschen und ein optimales Dosierungsschema zu entwickeln. Eine umfassende Studie der Phase II kann bis zu 150 Patienten einschließen. 9.3. Internet-Recherchen zum Thema Studien Englisch ist die Sprache der globalen Forschung, der Wissenschaft und der Medizin. Dies gilt natürlich auch für GIST. Daher sind die meisten Studienausschreibungen, Studienergebnisse und Publikationen in Englisch. Hinzu kommt, dass viele Seiten / Angebote im Internet (vor allem die der Firmen) nur für Ärzte (z.B. mit Doc-Check) zugänglich sind. A. Folgende Kriterien, Kürzel und Codes sollte man kennen Substanz oder Medikament: Die frühen Studienphasen erfolgen meist mit einer Forschungsbezeichnung für die spätere Substanz: Beispiel: STI 571 In weiteren Phasen erhält die Substanz eine Wirkstoff bezeichung: Beispiel: Imatinib In späteren Phasen finden Studien – teilweise für die Zulassung oder Studien nach Zulassung – mit dem Medikamenten- bzw. Handelsnamen statt (Marke). Beispiel: Glivec®, in den USA Gleevec™ Hersteller / Pharmazeutischer Unternehmer: Novartis Weitere Beispiele Code: Wirkstoff: Name: Hersteller: SU 11248 Sunitinib Sutent ® Pfizer BAY 43-9006 Sorafenib Nexavar ® Bayer BMS 354825 Dasatinib Sprycel® Bristol-Myers-Squibb AMN 107 Nilotinib Tasigna® Novartis RAD 001 Everolimus Certican Novartis 75 ® 9. Klinische Studien – neue Substanzen B. Jede Studie hat eine Nummer, den Studiencode Beispiel: C. Wichtige Behörden für die Zulassung von Arzneimitteln und Arzneimittelsicherheit USA: FDA C RAD 001C 2454 = Progress-Studie RAD 001 + Imatinib SSG XVIII (GIST) = Skandinavisch-deutsche adjuvante Imatinib-Studie EORTC 62024 = Europäische adjuvante Imatinib-Studie Studienergebnisse werden oft als Abstract oder Poster auf Krebskongressen (ASCO, ASCO-GI, ESMO, DGHO etc.) präsentiert und / oder in wichtigen Fachzeitschriften veröffentlicht. Die Bezeichnungen lauten dann z.B. wie folgt: Titel: “Indication and results of surgery following imatinib treatment of locally advanced or metastatic GI stromal tumors (GIST)” Sub-category: Gastrointestinal Stromal www.fda.gov Food and Drug Administration (FDA) Europa: EMEA www.emea.europa.eu European Medicines Agency (EMEA) Deutschland: BfArM www.bfarm.de Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Für die Schweiz: www.swissmedic.ch Für Österreich: www.ages.at Meeting: 2006 ASCO Annual Meeting Abstract No: 9500 Citation: Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S ( June 20 Supplement), 2006: 9500 Author(s): P. Hohenberger, C. Langer, S. Pistorius, I. Iesalnieks, E. Wardelmann, P. Reichardt, Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (cao-V) www.lh-gist.org oder www.gastrointestinale-stromatumoren.com www.gistsupport.org www.liferaftgroup.org www.asco.org www.esmo.org www.annonc.oxfordjournals.org 9.4. Mögliche Nutzen einer Teilnahme nIhre persönliche Gesundheitssituation D. Suche nach Studien und Studienergebnissen Klinische Studien in deutscher Sprache: Fragen Sie Ihren GIST-Experten oder „Das Lebenshaus e.V.“ Unter www.lh-gist.org, www.gastrointestinale-stromatumoren.com oder im Lebenshaus-Infobrief INFORM Tumors Category: Sarcoma Studienergebnisse (abstracts, posters, articles): Klinische Studien in englischer Sprache: www.clinicaltrials.gov www.cancer.gov/clinicaltrials www.eortc.be/protoc/listsites.asp www.gistsupport.org www.liferaftgroup.org www.clinicalstudies.info.nih.gov www.controlled-trials.com www.centerwatch.com www.cancerhelp.org.uk/trials/trials 76 wird von führenden GIST-Medizinern (GIST-erfahrenen Zentren) unterstützt. nSie übernehmen eine aktive Rolle bzgl. Ihrer Erkrankung. nSie könnten einer der ersten Patienten sein, die von einer neuen Therapie profitieren. nSie werden sehr eng überwacht und untersucht. nSie leisten einen wertvollen Beitrag für die Krebs- / GIST-Forschung. 9.5. Mögliche Risiken einer Teilnahme nMit der neuen Substanz könnten bisher unbekannte Nebenwirkungen oder Risiken auftreten. nErgebnisse und Nebenwirkungen könnten schlechter sein als bei bisher etablierten Therapien. nDie klinische Studie könnte etlichen Patienten helfen – Ihnen jedoch nicht. In diesem Falle sollten Sie vorher klären, welche Optionen Sie nach dem Scheitern der Studie haben. Können Sie durch Einschluss in diese Studie (nach einem möglichen Scheitern) an einer anderen Studie teilnehmen? nGrundsätzlich werden die Studien- / Forschungskosten von dem Unternehmen getragen, das die Studie in Auftrag gibt. Evtl. zusätzlich anfallende Kosten der Studie könnten von der Krankenkasse nicht übernommen werden. Kosten für Studien im Ausland z.B. werden von den meisten deutschen Krankenkassen nicht übernommen. 9.6. Möglicher Ausschluss einer Teilnahme nDie in der Studie vorgesehene Patien- tenzahl ist erreicht – die Studie ist bereits oder wird geschlossen. nIhr allgemeiner Gesundheitszustand lässt eine Teilnahme nicht zu. Dies kann beispielsweise auch bei einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion der Fall sein. nDas Protokoll – also die Studienkriterien – lassen eine Teilnahme nicht zu. Beispiel: Vorbehandlung mit anderen Substanzen oder Vorbehandlung mit einem anderen Dosierschema. nIhr Gesundheitszustand (u.U. auch Tumorwachstum) verschlechtert sich während der Studie so extrem, dass ein Abbruch notwendig ist. nDas Risiko, dass sich Ihr Gesundheitszustand (u.U. auch Tumorwachstum) in einer Placebo-Studie (kein Wirkstoff ) extrem verschlechtern würde, lässt eine Teilnahme nicht zu. nAndere Erkrankungen schließen u.U. eine Teilnahme an der Studie aus. INFO Fachausdrücke in klinischen Studien: Kontrollgruppe: Die Gruppe der Patienten, welche die etablierte oder Standard-Therapie erhält. Doppelblinde Studie: Weder Prüfarzt noch Patient wissen, ob der an der Studie teilnehmende Patient die zu testende Substanz oder die Standard-Therapie oder ein Placebo erhält. Einfachblinde Studie: Der Prüfarzt weiß es… Offene Studie: Beide wissen es… Studienprotokoll: Strikte wissenschaftliche Richtlinien für die Studie. Sie wurden vom Unternehmen und den Prüfärzten (u.U. unter Mitwirkung der Patientenorganisation) entwickelt und von den jeweiligen Ethikkommissionen und Behörden genehmigt. Diese Richtlinien beinhalten u.a.: •Was genau ist das Ziel der Studie? •Wie viele Patienten können an der Studie teilnehmen? •Was sind Einschluss- und Ausschlusskriterien? •Welche Substanzen werden wie bzw. im Vergleich zu was getestet? •Welche Untersuchungen werden wann und wie durchgeführt? •Welche Informationen werden gesammelt? •Was passiert nach Abschluss der Studie? Kann das Medikament wann, wie, wo weiter genommen werden? •u.v.m. 77 Randomisierung: Zufallsverfahren. Zufällige Auswahl, welcher Patient die neue Substanz / Therapie und welcher die StandardTherapie oder sogar Placebo erhält. Therapie- / Behandlungsgruppe: Die Gruppe, welche die neue Substanz innerhalb der Studie erhält. BSC = Best Supportive Care: Eng.: beste unterstützende Betreuung / Behandlung. Bedeutet meistens, dass der Studienteilnehmer zunächst – innerhalb der Studie – mit der für ihn am besten geeigneten Therapiestrategie weiterbehandelt wird. Kommt es zu einem Fortschreiten der Erkrankung, kann der Patient durch ein so genanntes „cross over“ in den Studienarm mit dem Testmedikament wechseln. 9. Klinische Studien – neue Substanzen INFO Fachausdrücke in Abgrenzung zu klinischen Studien: Off-Label-Use: eng.: Nutzung ohne Kennzeichnung. Darunter versteht man die Verschreibung eines zugelassenen Medikamentes außerhalb des in der Zulassung genehmigten Gebrauchs, beispielsweise hinsichtlich der Erkrankung, der Dosierung oder der Behandlungsdauer. Auf Deutsch würde man sagen: Zulassungsüberschreitender Einsatz oder zulassungsüberschreitende Anwendung eines Arzneimittels. Orphan drug: eng.: Waise, wurde 1983 erstmals für Arzneimittel verwendet, die für die Behandlung seltener Krankheiten eingesetzt werden – „Arzneimittel für seltene Leiden“. Wird einem Pharmahersteller der Orphan-Drug-Status für ein Präparat erteilt, bedeutet dies für das Unternehmen zehnjährige Exklusivrechte ab Marktzulassung des neuen Medikaments sowie die Befreiung von Gebühren und eine beschleunigte Bearbeitung des Zulassungsantrages. 9.7. Studien unter Einsatz von Placebos Ein Placebo (lat.; ich werde gefallen) im engeren Sinne ist eine Tablette, welche keinen pharmazeutischen Wirkstoff enthält und somit per Definition auch nicht durch einen solchen Stoff eine pharmazeutische Wirkung verursachen kann. So ist die Wirkung eines solchen „Scheinmedikaments“ auch keine pharmakodynamische, sondern – wenn überhaupt – eine rein psychische. INFO Compassionate Use Program: eng.: Anwendung aus Mitgefühl Eine Art „Notprogramm“ / Einsatz eines • (noch) nicht zugelassenen, • möglicherweise wirksamen, • dringend benötigten Arzneimittels an einzelnen Patienten. Es handelt sich um eine vorzeitig geduldete Anwendung im Rahmen eines Sonderprogramms aus humanitären Erwägungen. Medizinrechtlich: Unter Compassionate Use wird die Anwendung eines möglicherweise wirksamen, jedoch noch nicht zugelassenen Arzneimittels im Einzelfall bei Patienten in lebensbedrohlichen Situationen oder mit schwerwiegenden, nicht oder nicht mehr anderweitig therapierbaren Erkrankungen im Rahmen der ärztlichen Behandlungspflicht und Therapiefreiheit verstanden. Durch placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studien wird die pharmazeutische Wirksamkeit von Medikamenten genau untersucht. Ein Teil der Patienten erhält das zu testende Medikament, während die Kontrollgruppe ein optisch identisches Placebo erhält. Bei GIST-Studien untersucht man somit nicht die Wirksamkeit des Medikamentes gegenüber der etablierten Therapie, sondern im Vergleich zu der Situation, in welcher der Patient kein Medikament erhalten würde. 78 Placebos werden nicht in Phase-I- oder -II-Studien eingesetzt und relativ selten bei Krebs in Phase-III-Studien. Das wichtigste bei placebokontrollierten Studien für GIST-Patienten ist es, herauszufinden ob ein Wechsel („cross over“) vom Placebo-Arm der Studie hin zum WirkstoffArm möglich ist, sobald die Erkrankung fortschreitet. Der Einsatz von Placebo in klinischen Krebsstudien generell ist umstritten, ethisch fragwürdig und kann unter Umständen den Erfolg einer Studie, genügend teilnehmende Patienten zu finden, negativ beeinf lussen. Erfahrene GIST-Experten raten allerdings nicht grundsätzlich von GIST-Studien mit Placebo ab, sondern informieren Patienten gründlich über alles Notwendige und erörtern das Für und Wider für die potenziellen Teilnehmer. 9.8. Sollten Sie an einer Studie teilnehmen, ist wichtig zu wissen Laut der ICH-GCP Richtlinien, (International Conference of Harmonization – Good Clinical Practice), ein ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsstandard für das Design und die Durchführung von klinischen Studien, ist neine genaue Auf klärung über Risiken und Nutzen der Studienteilnahme ein Muss sowie nIhre Unterschrift auf einer Einverständniserklärung erforderlich sowie nes Ihr Recht, jederzeit ohne Nennung von Gründen aus der Studie ausscheiden zu dürfen. Einverständniserklärung Der Patient muss ein schriftliches Dokument erhalten, welches alle möglichen Nebenwirkungen, die Risiken, Hinweise in Bezug auf die Zeit im Krankenhaus, die Untersuchungen u.v.m. – sowie den erwarteten Nutzen enthält. Patient und Studienarzt müssen dieses Dokument – vor Einschluss in die Studie – unterzeichnen. Explizit enthalten sein muss u. a. auch: •Teilnahme des Patienten ist freiwillig •Nichtteilnahme sowie späterer Austritt hat keine negativen Auswirkungen auf die weitere Behandlung •Diskretion und Datenschutz werden garantiert Zusätzliche Einwilligungen werden für die Tumor- oder Blutproben eingeholt. Vom Test zur Arznei Jahrelang prüfen Forscher neue Wirk­stoffe im Labor und am Menschen Forschungslabors / Tierversuche Auf der Suche nach einem neuen Wirkstoff werden im Labor tausende Substanzen hergestellt. Am Versuchstier wird die am meisten versprechende Substanz u.a auf Nebenwirkungen getestet. Studien am Menschen (Phase I) Der Wirkstoff wird an gesunden, freiwilligen Probanden eingesetzt (Ausnahme Krebsmedikamente). WICHTIG Führende GIST-Experten und etliche GIST-Patientenorganisationen weltweit fordern schon länger von den Pharmaunternehmen, den Zulassungsbehörden und den Ethik-Kommissionen: „Gestalten Sie Studieninformationen und Einwilligungserklärungen so verständlich und kompakt, dass Patienten sie in angemessener Zeit lesen und vor allem verstehen können.“ Nicht selten werden bei solchen Studien Informationen an Betroffene verteilt, die 20 Seiten Text, bestehend aus „Juristen- und Mediziner-Sprache“ beinhalten. Studien am Menschen (Phase II) Die Wirksamkeit und die optimale Dosierung der Arznei werden an Patienten ermittelt. Studien am Menschen (Phase III) Nebenwirkungen und Wirksamkeit werden an vielen Patienten dokumentiert. Zulassung Die Testphasen dauern mehrere Jahre. Allein die Zulassungsprozedur dauert u.U. über ein Jahr. Anwendung bei Kindern Von der Arznei profitieren Kinder meist erst, wenn Erwachsene damit einige Jahre behandelt wurden. 79 9. Klinische Studien – neue Substanzen 9.9. Substanzen mit Wirksamkeit bei GIST? Übersicht: Substanzen mit Wirksamkeit bei GIST? Forschungs-Code Wirkstoff Handelsname Hersteller Therapie-Phase STI 571 Imatinib Mesylate Glivec/Gleevec Novartis First-/Secondline SU 11248 Sunitinib Malate Sutent Pfizer Secondline Firstline ZUGELASSEN: LAUFENDE / KOMMENDE STUDIEN IN EUROPA: BMS 354825 Dasatinib Sprycel Bristol-Myers Squibb AB1010 Masitinib n.n. ABScience Firstline RAD 001 Everolimus Certican Novartis Secondline AMN 107 Nilotinib Tasigna Novartis Thirdline AMN 107 Nilotinib Tasigna Novartis Firstline PTK 787/ZK 222548 Vatalanib n.n. Novartis/Schering Secondline STUDIEN IN EUROPA (HISTORIE): AMG 706 n.n. n.n. Amgen Secondline PKC 412 Midostaurin n.n. Novartis Secondline STUDIEN IN USA BZW. FÜR EUROPA NICHT GEKLÄRT BAY 43-9006 Sorafenib Tosylate Nexavar Bayer MLN 518 Auch MLN0518 - vorher: CT53518 n.n. Millennium Pharma AZD 2171 n.n. n.n. Astra Zeneca OSI 930 n.n. n.n. OSI Pharma MP 470 n.n. n.n. SuperGen XL 820 n.n. n.n. Exelixis CCI-779 Temsirolimus (Rapamycin-Derivat) n.n. Wyeth-Ayerst-Labs AP 23573 n.n. n.n. Ariad Pharma IPI-504 n.n. n.n. Infinity Pharma 17 DMAG / 17 AAG 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin n.n. InvivoGen CNF1010 n.n. n.n. Conforma/Biogen CNF2024 n.n. n.n. Conforma/Biogen SNX-5422 n.n. n.n. Serenex KRX-0401 Perifosine n.n. Keryx Biopharm. Genasense Oblimersen Sodium n.n. Genta Inc. n.n. Bevacizumab Avastin Genentech BEZ235 n.n. n.n. Novartis SF1126 n.n. n.n. Semafore 80 Die derzeit wichtigste Forschungsrichtung bei GIST ist die Entwicklung neuer Therapieoptionen bei Progress – also bei Imatinib-Resistenz. Indem man versucht, Mutationen und Resistenzmechanismen bei GIST besser zu verstehen, kommt man derzeit und künftig zur Entwicklung neuer Moleküle bzw. Wirkstoffe – also zu neuen Zieltherapien. Welche Forschungsansätze gibt es, wie könnten also neue Substanzen oder Kombinationstherapien wirken, wenn Imatinib nicht mehr ausreicht? Man benötigt Monotherapien oder Kombinationstherapien, die •KIT, PDGFR und andere Rezep‑ toren / Kinasen weiterhin blockieren, •die auch auf verschiedene neue Adressen der Sekundär-Mutationen abzielen, •die möglicherweise einen störenden Einf luss auf die Signalkaskade hin zum Kern der GIST-Zelle nehmen, •oder neue, bisher nicht gekannte Konzepte oder Targets verfolgen. Eine künftige Vision der GIST-Therapie könnte also sein, unterschiedliche Medikamente zur Verfügung zu haben, die je nach Mutationsstatus des Patienten (Primär- und Sekundär-Mutationen) sowie weiteren Parametern in Kombination oder alleine eingesetzt werden. Weltweit gibt es derzeit ca. 30 klinische Studien mit weit über 20 Substanzen für künftig mögliche GIST-Therapien. Überwiegend handelt es sich um Phase-I- oder -II-Studien, meist Progress-Studien, die in den USA laufen und für GIST-Patienten und / oder Betroffene mit Sarkomen oder soliden Tumoren angeboten werden. Betrachtet man die Strategien, die hinter den einzelnen Substanzen stehen, kann man folgende Klassen erkennen: A.Tyrosinkinase-Inhibitoren, bei welchen das ursprüngliche Imatinib-Molekül modifiziert wurde. Beispiel: Nilotinib / AMN 107 / Tasigna® B.Multikinase-Inhibitoren, die auf mehrere Zielstrukturen ausgerichtet sind – meist KIT, PDGFR, VEGF und andere Kinasen. Teilweise werden hier bereits weitere Ziele definiert wie z.B. Adressen von Sekundär-Mutationen, welche gehemmt werden sollen oder Ziele in der Signalkaskade zum Zellkern, die dadurch unterdrückt werden sollen. Beispiele: AMG 706, Dasatinib / Spycel® C.mTOR-Inhibitoren. (In Kombination mit Imatinib.). Klasse von Substanzen, welche die Vermehrung von Tumorzellen durch Hemmung der durch mTOR-vermittelten Signaltransduktionswege (Signalkaskade) unterbindet. Beispiel: RAD 001 / Everolimus / Certican® D.HSP90-Inhibitoren. Chaperon-Proteine sind wichtige Proteine, die in die Gruppe der Heat-shock-Proteine fallen. Heat-shock deshalb, weil man festgestellt hat, dass Zellen, die man unter Hitzestress setzt, verstärkt diese Proteine exprimieren. Neben dieser Stressreaktion sind sie auch an vielen anderen wichtigen physiologischen Prozessen beteiligt wie z.B. Protein-Faltung, Protein-Transport oder Elimination von Proteinen. . Eines dieser vielen Heat-shock-Proteine ist in der Onkologie zunehmend von Interesse – das HSP90-Protein. Man hat gezeigt, dass wenn man HSP90 inhibiert, man zahlreiche Tyrosinkinasen herunterregulieren kann. Die Rationale zum Einsatz bei GIST kommt aus der Mastozytose, einer gutartigen Hauterkrankung. Ähnlich wie bei GIST liegen bei den Mastzellen ak81 tivierende Mutationen von KIT vor. Neben den primär aktivierenden Mutationen wie z.B. in Exon 11, tritt bei der Mastozytose die sekundär aktivierende Mutation in Exon 17 auf. Wie Sie bereits gelesen haben, ist Exon 17 eine der kritischen Sekundär-Mutationen, die selbst auf hohe Konzentrationen von Imatinib oder Sunitinib nicht ansprechen. Durch Zugabe eines HSP90-Inhibitors konnte in ersten Versuchen gezeigt werden, dass innerhalb von 24 Stunden genau diese hochgradig sekundäre KIT-Mutation komplett inhibiert werden konnte. Die HSP90-Inhibitoren könnten in nächster Zeit auch Gegenstand klinischer Studien in Europa und im deutschsprachigen Raum werden. E.Sonstige Konzepte, Wirkstoffe, Moleküle mit welchen man versucht, neue Wege zu gehen oder die in Kombination mit bisherigen Wirkstoffen getestet werden. Da ein Großteil dieser Studien für europäische Patienten kaum zugänglich ist und auch wenige der Substanzen in naher Zukunft nach Europa kommen werden, beschränken wir uns hier auf die Darstellung der für Europa relevanten Substanzen und Studien. TIPP Studien und Substanzen in den USA: Detaillierte Information (in Englisch) über die klinischen Studien und neue Substanzen in den USA, erhalten Interessierte bei unseren Kollegen von der Life Raft Group www.liferaftgroup.org und GSI – GIST Support International www.gistsupport.org 9. Klinische Studien – neue Substanzen 9.10. Firstline-Studien Dies sind Studien mit alternativen (oder modifizierten) Wirkstoffen oder neuen Behandlungskonzepten in der Erstbehandlung von GIST-Patienten. Diese Substanzen werden vor der Gabe von Imatinib oder im Vergleich zu Imatinib getestet. Dasatinib (Sprycel® / BMS 354825) Im Frühjahr 2008 soll eine Studie unter der Leitung von Prof. Serge Leyvraz (Lausanne) in Verbindung mit wenigen französischen und eventuell deutschen Zentren anlaufen, die Dasatinib neudiagnostizierten Patienten mit GIST anbietet. Derzeit sind noch keine Studiendetails veröffentlicht – „Das Lebenshaus e.V.“ wird frühzeitig über diese Studie informieren. Masitinib (AB 1010) Dasatinib ist ein potentieller MultikinaseInhibitor der Firma Bristol-Myers Squibb, der als Zielstrukturen ABL, SRC, KIT, PDGFR und andere Tyrosinkinasen blockiert. Die Substanz wurde erfolgreich bei Imatinib-resistenten Patienten mit Leukämie eingesetzt. Seit Juni 2006 hat das Medikament in den USA die Zulassung für die Behandlung von Betroffenen mit CML und ALL, die eine Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit entwickelt haben. Bei GIST sind bisher nur sehr wenige Patienten mit Dasatinib behandelt worden – Ergebnisse liegen nicht vor. Diese auf dem diesjährigen ASCO vorgestellte Phase-II-Studie aus Frankreich untersuchte den Einsatz der Substanz „Masitinib mesylate“ als Firstline-Therapie an 21 Patienten. Die Gruppe wurde bis dato durchschnittlich 7,6 Monate beobachtet. Masitinib mesylate ist ein Tyrosinkinasehemmer, der in vitro (im Labor), eine höhere Wirksamkeit vor allem gegen den Wild-Typ c-KIT Rezeptor zeigte als Imatinib. MM hemmt ebenfalls die Rezeptoren PDGF und FGFR3. Eine Phase-IStudie hatte die Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten gezeigt. Diese Hinweise führ- ten zu der multizentrischen Phase-II-Studie: 26 GIST-Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST, die nicht mit Imatinib behandelt wurden, nehmen seit Oktober 2006 7,5mg Masitinib/kg/ Tag. Vorläufige Ergebnisse liegen derzeit von 21 der 26 Patienten vor. Nach durchschnittlich 9 Monaten zeigten 52,4% ein Teil-Ansprechen auf die Therapie, 38% waren stabil, 9,5% hatten einen Rückfall. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kraftlosigkeit, Wassereinlagerungen, Muskelkrämpfe, Schwindel, Bauchschmerzen, Ausschläge, Durchfall und Übelkeit. Fazit: Diese vorläufigen Ergebnisse zeigen die hohe Wirksamkeit von Masitinib in der Firstline-Therapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST. Eine Beurteilung des Stellenwertes dieser Therapie ist bei fehlendem Vergleich mit Imatinib derzeit jedoch noch nicht möglich. Die Nebenwirkungsrate scheint höher als bei Imatinib. Für weitere Studien sollte der Mutationsstatus der GIST-Patienten berücksichtigt werden. 9.11. Secondline-Studien Dies sind Studien mit geänderten Dosierungen, alternativen (oder modifizierten) Wirkstoffen, neuen Behandlungskonzepten nach Progression unter Imatinib. Diese Substanzen werden in Kombination mit Imatinib oder als Monotherapie vor oder nach Dosiserhöhung von Imatinib getestet. Sunitinib (Sutent®) Derzeit noch ungeklärt ist der Einsatz von Sunitinib bereits bei Patienten, die unter 400mg Imatinib pro Tag progredient sind. Nach den bisherigen Studien und Zulassungsparametern sollte hier ja zunächst eine Erhöhung auf bis zu 800mg/Tag erfolgen. Ende 2007 wird eine weltweite ProgressStudie mit Sunitinib angeboten, bei welcher Patienten eingeschlossen werden können, die unter 400mg Imatinib pro Tag progredient sind. Die Therapie wird mit der kontinuierlichen Gabe von 37,5mg Sunitinib im Vergleich zu einer Dosis-Eskalation von Imatinib auf 800mg/Tag durchgeführt. Derzeit sind zu dieser Studie noch keine weiteren Details veröffentlicht. „Das Lebenshaus e.V.“ wird rechtzeitig über diese klinische Prüfung informieren. RAD 001 (Everolimus, Certican®) RAD 001 (mTOR-Inhibitor) ist ein Rapamycin-Derivat, welches bereits in einigen europäischen Ländern in der Transplantationsmedizin zugelassen ist. (Rapamycin, angeblich bereits vor über 30 Jahren in einem Bodenbakterium der Oster -Inseln gefunden, abgeleitet von „Rapa Nui“ in der dortigen Muttersprache). Es wird in der Transplantationsmedizin gegen die Abstoßung von transplantierten Organen eingesetzt und ist bei der Behandlung von Nieren- und Herztransplantationspatienten zugelassen. Der mTOR-Weg ist für die Abfrage des Nährstatus der Zellen wichtig. Außerdem scheint das Blockieren von mTOR auch Teile des Immunsystems zu unterdrücken und in die Vermehrungsprozesse von Körperzellen einzugreifen. NH2 In wissenschaftlichen Experimenten konnte gezeigt werden, dass RAD 001 die Vermehrung von Körperzellen durch Hemmung der durch mTOR-vermittelten Signaltransduktionswege unterbindet. Bei einer Tumorerkrankung haben Körperzellen die Wachstumskontrolle teilweise oder vollständig verloren und vermehren sich unkontrolliert. Tierversuche ergaben, dass RAD 001 dieses Wachstum der Tumorzellen hemmt. Zusätzlich haben klinische Studien mit Patienten mit Tumorerkrankungen gezeigt, dass die Wirksamkeit von zurzeit verwendeten Krebsmedikamenten durch RAD 001 erhöht werden kann. Derzeit sind mindestens drei mTor-Inhibitoren in der Entwicklung bzw. in klinischen Studien: RAD 001 von Novartis, CCI-779 von Wyeth und AP23573 von Ariad. Die Ergebnisse einer ersten internationalen Phase-I/II-Studie bei GIST-Patienten zeigten bei 6 von 18 Patienten ein erkrankungsfreies Überleben von mehr als 4 Monaten einschließlich zweier Patienten mit partieller Remission. Alle Patienten waren vor Einleitung der Kombinationstherapie progredient. Die ersten Ergebnisse zeigten auch, dass die Kombination RAD 001 + Imatinib offenbar weniger für Patienten mit Exon-9-Mutationen, sondern eher für Patienten mit Exon-11Mutationen geeignet ist. 550-560 P Box, ATP Bindungsstelle G596, G598, G601 ADP Bindungsstelle K623 C-helix, Imanitib Kontaktpunkt E640 Imanitib Kontaktpunkt T670, C673 ADP Bindungsstelle E671, C673 Imanitib Kontaktpunkt D810 810-812 DFG motif V654A T670I, T670E S709F D816G, D816E D820E, D820Y, D820E N822K Y823D COOH 82 83 9. Klinische Studien – neue Substanzen Secondline-Studie mit RAD 001 bei Progress unter 400mg Imatinib (CRAD001C2454) Titel: Eine multizentrische, einarmige, zweistufige Phase-II-Studie von RAD 001 mit Imatinib bei Imatinib-resistenten Patienten mit fortgeschrittenem GIST. Studiendesign und Therapiedauer •Einschlusskriterium: Progress unter 400mg Imatinib pro Tag •Multizentrische, nicht-randomisierte, einarmige, zweistufige Phase-II-Studie. •Maximal 53 Patienten können eingeschlossen werden. •Die Studienphase dauert 4 Monate, an die sich eine Nachbeobachtungszeit von 8 Monaten anschließt. Primäres Studienziel •Beurteilung der Wirksamkeit von RAD 001 plus Imatinib nach 4 Monaten Behandlung. Wirksamkeit wird als progressionsfreies Überleben (PFS) von 4 Monaten definiert. Behandlung •1 x 2,5mg RAD 001 und 1 x 600mg Imatinib/Tag. Bei RAD 001 handelt es sich – wie bei Imatinib – um ein oral verfügbares Medikament. Studienleitung •PD Dr. Peter Reichardt, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg, HELIOS Klinikum Bad Saarow und HELIOS Klinikum Berlin-Buch •Durchführung: diverse Studienzentren 9.12. Thirdline-Studien Dies sind Studien mit alternativen (oder modifizierten) Wirkstoffen oder neuen Behandlungskonzepten nach weiterer Progression unter Imatinib und Sunitinib. Diese Substanzen werden als Monotherapie im Vergleich zu „Best Supportive Care“ getestet. Weiterhin könnten hier auch Fourth- oder Fifthline-Studien folgen. Nilotinib (AMN 107 / Tasigna®) Bzgl. dieser Substanz, einem Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation (man nennt sie inoffiziell auch Tochter von Imatinib) hat man bisher viel Positives bei der Behandlung von Imatinib-resistenten CML-Patienten (Chronische Myeloische Leukämie) gehört. Nilotinib hemmt die Tyrosinkinase-Aktivitäten von PDGFRA und KIT. Die bisher vorliegenden Daten (Labor) von GIST-Zelllinien mit verschiedenen KITMutationen zeigen, dass Nilotinib eine größere wachstumshemmende Aktivität gegenüber Imatinib-empfindlichen und -resistenten Formen von KIT besitzt als Imatinib selbst. Zum Zeitpunkt einer Progression werden häufig immer noch Teile des Tumors durch Imatinib kontrolliert. Hier könnte Nilotinib eine vorteilhafte Therapie für Patienten bieten, bei denen sich Resistenzen gegenüber Imatinib gebildet haben und die daher ein vermindertes Ansprechen zeigen. Wie bereits vor einigen Jahren bei Glivec®, hat die US-Arzneimittelbehörde FDA Tasigna® zur „orphan drug“ erklärt! Für progrediente GIST-Patienten in Deutschland gab es eine Phase-I-Studie mit Nilotinib in Berlin. Erste positive Ergebnisse waren auf dem ASCO 2006 in Form einer Poster-Diskussion von PD Dr. 84 Peter Reichardt vorgestellt worden. Von 18 Patienten, die Nilotinib in Monotherapie erhielten, erreichte ein Patient eine partielle Remission, die ca. 6 Monate anhielt. 13 weitere Patienten (72%) hatten eine Stabilisierung ihrer Erkrankung, die mehr als 4 Monate andauerte; 4 von ihnen erreichten eine Stabilisierung von mehr als 6 Monaten. Insgesamt wurde also bei 14 Patienten (78%) eine Krankheitskontrolle erreicht. Weltweite Nilotinib-Thirdline-Studie (CAMN107A2201) Eine randomisierte, multizentrische openlabel Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Nilotinib (AMN 107) gegenüber unterstützender Begleittherapie mit oder ohne Tyrosinkinase-Inhibitor (Entscheidung durch den Prüfarzt) bei erwachsenen Patienten mit Imatinib- und Sunitinib-resistenten GIST. Die bereits länger erwartete Studie ist im Spät-Sommer 2007 weltweit angelaufen. Nilotinib wird in dieser Studie als Monotherapie gegeben – also nicht in Kombination mit Imatinib. Die Studienplätze im deutschsprachigen Raum sind Teil einer internationalen Zulassungsstudie in 14 Ländern, an ca. 60 Zentren und mit insgesamt etwa 280 Patienten. Wie bei jeder klinischen Studie definiert das bereits im Vorfeld festgelegte Studienprotokoll Ein- und Ausschlusskriterien, die über eine Teilnahmemöglichkeit entscheiden. Ein Zulassungskriterium für die Studie ist beispielsweise, dass nur Patienten teilnehmen können, die vorher mit den Substanzen Imatinib UND Sunitinib behandelt worden sind. Leider nicht teilnehmen können Betroffene, die vorher bereits Nilotinib oder andere Substanzen erhalten haben. Die Nilotinib-Thirdline-Studie ist 2- bzw. 3-armig aufgebaut (Grafik). Zu Beginn werden die Patienten randomisiert (R = Zufallsauswahl per Computer), um entweder an einem Studienarm mit Nilotinib (400mg BID = 2 mal am Tag) oder am Studienarm „Best Supportive Care“ teilzunehmen. „Best Supportive Care“ bedeutet, dass der Studienteilnehmer zunächst mit Imatinib oder mit Sunitinib weiter behandelt wird. Kommt es zu einem Fortschreiten der Erkrankung, kann der Patient durch einen so genannten „cross over“ in den Studienarm mit Nilotinib wechseln. Generell werden alle Studienteilnehmer in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen und danach einmal im Monat in den jeweiligen Studienzentren untersucht. Folgende Regelungen sind bzgl. der Vorbehandlungen mit Imatinib und Sunitinib wichtig: •Wichtiges Einschlusskriterium: Radiologische bestätigte Progression (RECIST-Kriterien) der Krankheit unter Therapie mit Imatinib bei einer Dosierung von 400mg täglich und einer radiologisch bestätigten Progression (RECIST-Kriterien) der Krankheit unter Therapie mit Sunitinib, die mit 50mg/Tag gestartet wurde (auch bei später reduzierter Dosis). Das heißt: Patienten, die mit weniger als 50mg/ Tag ihre Sunitinib-Therapie begonnen haben (z.B. 37,5mg/Tag oder noch weniger) können an dieser Studie nicht teilnehmen. •Patienten, die (per Zufallsverfahren) in den Studienarm „Best Supportive Care“ gelost werden, müssen nicht unbedingt mit dem zuletzt genommenen Medikament weiterbehandelt werden. Das bedeutetet z.B.: Jemand, der zuletzt Sunitinib bekommen hat, kann dies beibehalten oder mit Studienbeginn auf Imatinib wechseln. Das liegt in der Entscheidung des Prüfarztes. •Die Studiendosierung darf das irgendwann einmal genommene Maximum nicht überschreiten. Das bedeutet in der Praxis: Patienten, die in ihrer Erkrankungshistorie 400 oder 600mg/ Tag als höchste Imatinib-Dosis hatten, können in „Best Supportive Care“ nicht plötzlich mit 800mg behandelt werden, sondern – je nach Vorbehandlung – eben nur mit ihrem bisherigen Maximum. Studienleitung •PD Dr. Peter Reichardt, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg, HELIOS Klinikum Bad Saarow und HELIOS Klinikum Berlin-Buch •Durchführung: diverse Studienzentren Imatinib (gelb) in der Bindungs- tasche von BCR-ABL Genaueres Einpassen in die Bindungstasche: Durch Veränderung des Moleküls Imatinib wurde der neue Wirkstoff Nilotinib entwickelt 85 Um Patienten, welche die Einschlusskriterien nicht erfüllen bzw. leider Ausschlusskriterien aufweisen, trotzdem eine Therapieoption bieten zu können, gibt es ein „Notprogramm“ (compassionate use, siehe Kapitel 9.6.) mit Nilotinib. Dies wird vor allem für Betroffene relevant, die mit anderen Substanzen vorbehandelt sind oder Sunitinib in einer geringeren Startdosis als 50mg/Tag hatten. 9. Klinische Studien – neue Substanzen 10. Pädiatrischer (Kindlicher) GIST 9.13. Sonstige Studien Übersicht Pädiatrischer (Kindlicher) GIST: Studien und Anwendungsbeobachtungen (AWB): -Häufiger bei Frauen / Mädchen als bei Männern / Jungen -Beginnt meistens im Magen -Kann sich durch mehrere Primärtumoren am Magen zeigen (nicht Metastasen) – oft auch als multifokal beschrieben -Metastasiert häufiger in Lymphknoten als GIST bei Erwachsenen -Wächst langsamer, weniger aggressiv -Tumorzellen haben eher eine epitheloide Form -Die Ansprechrate auf Imatinib scheint insgesamt eher niedriger als bei GIST unter Erwachsenen -Typischerweise keine KIT- oder PDGFRA-Mutationen, daher WildTyp (vor allem bei Mädchen) Meist mit den bereits zugelassenen Wirkstoffen Imatinib und Sunitinib; Zielsetzung ist es hier, mehr Daten und Informationen über Nebenwirkungen, Verträglichkeit, Compliance (Therapietreue), Dosierung oder andere Fragestellungen zu erhalten. Sunitinib (Sutent®) + Imatinib (Glivec®) Am ”Vanderbilt Ingram Cancer Center”, Nashville, Tennessee / USA startet in diesem Sommer erstmalig eine Studie, die Imatinib und Sunitinib kombiniert. Es handelt sich um eine Phase-I/II-Studie mit max. 15 Patienten, welche die Kombinationssicherheit der beiden zugelassenen Therapien prüfen soll. Die Frage ist, ob eine Kombination der Substanzen, die beide auf KIT zielen, synergistisch wirken kann bzw. ob sich die beiden Medikamente gegenseitig ergänzen? Das heißt: Könnte eine Kombination den Zeitpunkt einer Imatinib-Resistenz hinausschieben, damit man die Imatinib-Dosis nicht erhöhen oder auf Sunitinib wechseln muss? Wie Sie bereits gelesen haben, liegt der Altersdurchschnitt der GIST-Patienten bei etwa 60 Jahren. Es gibt jedoch auch Fälle von GIST in jüngeren Jahren – bis hin zu GIST im Kindesalter. Mit etwa 15 Fällen je 1 Mio. Einwohner ist GIST eine sehr seltene Krebsart. Dementsprechend ist GIST bei jüngeren Patienten noch sehr viel seltener. Man schätzt derzeit, dass max. etwa 1-2% aller GIST „Pädiatrische GIST“ sind. Das hieße für Deutschland, Österreich und die Schweiz zusammen etwa 15-30 neue Patienten pro Jahr. Neoadjuvante und adjuvante Studien: Studien mit medikamentösen Therapien vor und / oder nach Operation / Resektion. Diese Studien haben wir in Kapitel 5.5. bereits vorgestellt. Pädiatrischer GIST wird derzeit meist als Subtyp des Erwachsenen-GIST beschrieben. Es gibt allerdings auch andere Experten, die mutmaßen, dass Pädiatrischer GIST eine eigenständige Erkrankung ist. Grundsätzlich wird Kindlicher GIST seit 2004 (CTOS) definiert als GIST bei Betroffenen unter 18 Jahren. Es gibt einige wesentliche Abweichungen bzw. Unterschiede von Pädiatrischem GIST zu GIST bei Erwachsenen. Die Erkrankung tritt häufiger bei Mädchen als bei Jungen auf – meist im Alter zwischen 6 und 18 Jahren. Es wurden allerdings auch Fälle von jüngeren Patienten beschrieben. Die nachfolgende Tabelle fasst die wesentlichen bisherigen Erkenntnisse zusammen: Symptome Die häufigsten, übereinstimmenden Symptome bei Kindlichem GIST sind: - Anämie – oft auch als EisenmangelAnämie beschrieben - Blutungen z.B. als Blut im Stuhlgang - Schmerzen im Bauchraum und Völlegefühl INFO Eine rückwirkende Untersuchung von 350 GIST am “Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)” in New York/USA stellte 5 Fälle unter 18 Jahren (1.4%) und 10 Fälle (2.9%) bei jungen Erwachsenen (18 bis 29 Jahre) fest. 86 Wie bei Erwachsenen sind die GIST bei jungen Patienten vor dem Jahr 2000 auch als andere Sarkome wie z.B. Leiomyosarkom, Leiomyom, Leiomyoblastom oder GANT diagnostiziert worden. Da wir inzwischen mehr über die Biologie der GIST wissen, könnten auch diese ursprünglichen Diagnosen in Wirklichkeit heute Pädiatrische GIST sein. 87 Verlauf Kindliche GIST wachsen langsamer, weniger aggressiv als GIST bei Erwachsenen. Sie treten mit einem oder mehreren Tumorherden überwiegend im Magen auf. 10. Pädiatrischer (Kindlicher) GIST Ein Tumor, der reseziert wurde, kann wieder auftreten – entweder nahe der Ausgangsstelle (Lokalrezidiv) oder an entfernteren Stellen wie z.B. der Leber. Ein Lokalrezidiv an der Ursprungsstelle kann wiederum aus einem einzelnen oder aus mehreren Tumorherden bestehen – bei Rezidiven an entfernteren Stellen handelt es sich meistens um Metastasen. Die Risikoklassifizierung für GIST bei Erwachsenen ist klar definiert worden – Tabelle nach Fletcher (2002): Sie richtet sich nach der Tumorgröße des Primärtumors und der Mitoserate (Zellteilungsgeschwindigkeit). Erste Untersuchungen scheinen zu zeigen, dass die Fletcher-Tabelle als Risikoklassifizierung bei kindlichem GIST nicht ausreichen könnte. Behandlung Die Behandlung Kindlicher GIST unterscheidet sich derzeit kaum von der klassischen GIST-Behandlung. Auch hier ist die Operation das Mittel der ersten Wahl, um einen jungen Patienten mit Primärtumor zu behandeln. Das Ziel ist auch hier, den Tumor als Ganzes zu entnehmen und klare, tumorfreie Operationsränder zu bekommen (R0 Resektion). Art und Umfang der Operation sind natürlich abhängig vom Ort und der Größe des Tumors. Pädiatrische GIST wachsen langsamer, das heißt weniger aggressiv. Dennoch kommt es in den meisten Fällen zu Rückfällen / Rezidiven. Hier kann es unter Umständen sinnvoll sein, mit einem GIST-erfahrenen, interdisziplinären Team (Chirurg und Onkologe) über das optimale – evtl. spätere – Zeitfenster einer Operation nachzudenken. Der Wirkstoff Imatinib ist die Basistherapie bei metastasiertem und / oder inoperablem GIST. Obwohl die Ergebnisse in der Behandlung von Pädiatrischen GIST 11. Nachsorge / Laborwerte mit Imatinib limitiert sind, scheint es so zu sein, dass Imatinib bei Kindern und Jugendlichen weniger wirksam ist. Das liegt daran, dass die meisten Pädiatrischen GIST keine Mutationen in c-KIT bzw. PDGFRA aufweisen, also Wild-Typ sind. c-KIT bzw. PDGFRA-Mutationen sind jedoch die Zielstrukturen einer Therapie mit Imatinib. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY / USA Neue Wirkstoffe wie Sunitinib wurden zwar bei einigen jungen GIST-Patienten eingesetzt, jedoch ist es hier noch zu früh, um eindeutig festzustellen, wie wirksam diese Therapie ist oder welche Nebenwirkungen sie bei Kindern verursacht. Eine große Schwierigkeit in der Erforschung neuer Medikamente für den Einsatz bei Kindern ist, dass fast alle klinischen GISTStudien mit neuen Substanzen Patienten unter 18 Jahren ausschließen. www.txccc.org Alberto Pappo, M.D., Kinder-Onkologe Jed Nuchtern, M.D., Kinder-Chirurg Expertise Da „Kindlicher GIST“ so selten ist, ist es sehr schwierig – auch für GIST-Experten – auf diesem Gebiet speziell Expertise aufzubauen. Im gesamten deutschsprachigen Raum gibt es nach unserer Erfahrung keinen GIST-Experten oder Kinder-Onkologen, der sich speziell mit Pädiatrischen GIST beschäftigt oder dort einen Schwerpunkt seiner Expertise aufgebaut hat. Die Freunde unserer Schwestergesellschaft „The Life Raft Group“ (LRG) beschäftigen sich intensiv mit dem Thema „GIST bei Kindern“. Die LRG hat hier über 60 Fälle – auch international – identifiziert. Im Rahmen eines von Novartis unterstützten GIST-Forschungsprojektes versucht die LRG hier mehr Wissen über Diagnose, Therapie und Monitoring bei Kindlichen GIST in Zusammenarbeit mit zwei führenden Kliniken in den USA zu erarbeiten. 88 www.mskcc.org Michael LaQauglia, M.D., Kinder-Chirurg Cristina Antonescu, M.D., Pathologe Texas Children‘s Hospital, Houston, TX / USA TIPP 11.1. Bedeutung der Nach­ sorge / Verlaufskontrolle Ziele einer regelmäßigen Nachsorge / Verlaufskontrolle sind 11.2. Nachsorgeintervalle und -methoden Patientenüberwachung bei GIST generell und bei den medikamentösen Therapien ist unerlässlich. Die aktuellen NCCNGuidelines / Therapierichtlinien erläutern hierzu: nJeder Patient mit einem lokalisierten oder potenziell entfernbarem GIST nJeder Patient, dessen GIST komplett entfernt wurde nJeder Patient mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten GIST sollte alle 3 bis 6 Monate eine sorgfältige Untersuchung inkl. eines Abdominal-CTs erhalten. Frühzeitiges Erkennen •eines lokalen Rezidives •von Metastasen (Leber, Peritoneum) •von Veränderungen = Fortschreiten der Erkrankung (Progress) Evaluierung der Therapie bzgl. •Wirksamkeit, Ansprechen (nicht nur Größe, sondern Dichte = HU-Einheiten) •Möglicher Nebenwirkungen (Grad der Nebenwirkungen) •Verhalten der roten und weißen Blutkörperchen •Leber- und Nierenfunktion Eine gute Nachsorge / Verlaufskontrolle ist interdisziplinär, das heißt erfolgt in der Zusammenarbeit der verschiedenen Fachgruppen. Die Nachsorgeintervalle richten sich nach den Risikogruppen der Fletcher-Tabelle. Die Untersuchungsmethoden richten sich auch nach der Lokalisation des Primärtumors und der Metastasierung (Leber, Bauchraum). Generell: Anamnese, Laborwerte, Klinische Untersuchung Je nach Primärtumor: Eltern betroffener Kinder im deutschsprachigen Raum empfiehlt „Das Lebenshaus e.V.“ die Kontaktaufnahme zu GIST-Experten wie PD Dr. Peter Reichardt mit Verbindungen in die internationale GIST-Experten- und Forschungsszene. Auch wenn bisher speziell zu Kindlichem GIST im nationalen Raum wenige Erfahrungen vorliegen, kann hier durch internationale Verbindungen eine Art „Virtuelles Kompetenzzentrum“ genutzt werden. Magen bei lokaler Resektion: CT-Abdomen, Gastroskopie, Endosonographie Magen bei Gastrektomie: CT-Abdomen Dünndarm: CT-Abdomen Kolon / Dickdarm: CT-Abdomen, Koloskopie Rektum / Enddarm: CT-Abdomen, MRT, Rektoskopie, Endosonographie WICHTIG Gerne stellen GIST-Patientenorganisationen wie „Das Lebenshaus e.V.“ jederzeit auch den persönlichen Kontakt zur Life Raft Group her. Sollten Sie als Eltern betroffener Kinder gute Englisch-Kenntnisse haben, finden Sie weitere Informationen zu Pädiatrischem GIST im Internet – unter: www.liferaft- Dies gilt also auch für Patienten, deren GIST erfolgreich entfernt wurde und die eigentlich tumorfrei sind. Immer wieder erleben wir Fälle, in welchen Patienten – nach erfolgreichem Entfernen des Tumors – als „geheilt“ und ohne nachfolgende regelmäßige Überwachung entlassen wurden. Mindestens 50% dieser Patienten haben erfahrungsgemäß einen Rückfall (Rezi- group.org oder www.gistsupport.org Weiterhin haben Sie die Möglichkeit, sich über das englischsprachige Mailsystem der Life Raft Group in einer speziellen Interessengruppe auszutauschen. div) oder bekommen Metastasen nach einer kompletten Resektion. Daher ist die Langzeitüberwachung der Patienten in kurzen Zeitabständen extrem wichtig, auch nach erfolgreichem Entfernen des Tumors. Die Nachsorgeintervalle richten sich nach den Risikogruppen der Fletcher-Tabelle: Jahr 1-2 Jahr 3-5 Ab Jahr 6 very low sehr niedrig jährlich jährlich jährlich low niedrig alle 6 Mon. alle 6 Mon. jährlich intermediate mittel alle 3 Mon. alle 6 Mon. jährlich high risk alle 3 Mon. alle 6 Mon. jährlich hoch 89 11. Nachsorge / Laborwerte nGastroskopie oder Koloskopie sollten erstmals spätestens nach 6 Monaten erfolgen. Weitere Intervalle danach 6oder 12-monatlich – das entscheidet der behandelnde Arzt. nCT: Im Falle von Kontraindikation oder Kontrastmittelallergie kann stattdessen im Einzelfall ein MRT indiziert sein. nPET bzw. PET-CT ist kein Routine- verfahren, sondern wird nur in speziellen Einzelfällen eingesetzt INFO Etwa 10% der GIST-Patienten weisen entweder in der Vorgeschichte oder im weiteren Verlauf einen Zweittumor auf. Aus diesem Grund empfehlen einige GIST-Experten – unabhängig vom Rezidivrisiko des GIST – eine jährliche Röntgenkontrolle des Thorax. 11.3. Nachsorge / Verlaufkontrolle Target-Therapien immer der gleiche Mediziner die Folgeuntersuchungen durchführt. Ansprechen CT-Scan Wie bereits mehrfach erläutert, ist das Kriterium Größenbestimmung für den Erfolg einer Target-Therapie nicht ausschlaggebend – wohl aber eine Veränderung der Dichte durch die Veränderung der Gewebestruktur. Daher kommt bei der CT-Beurteilung von GIST-Aufnahmen der Messung und Bewertung der Dichte (in so genannten HU = Hounsfield-Units gemessen) eine besondere Bedeutung zu. Für Patienten mit einer metastasierten GIST-Erkrankung werden Kontrollen alle 3 Monate empfohlen. Patienten mit GIST, bei denen der Tumor operativ entfernt wurde und keine Metastasierung vorliegt, sollten dem empfohlenen Überwachungsplan des Onkologen bzw. der Risiko-Tabelle nach Fletcher folgen. Blutuntersuchung / Laborwerte sind sensible, schnelle und vertrauenswürdige Indikatoren, um das Ansprechen auf die Imatinib-Therapie zu testen. Es ist davon auszugehen, dass ein positiver Therapieeffekt schon nach 24 bis 48 Stunden dokumentiert werden kann. Bei Patienten im frühen Therapiestadium werden ca. alle 6 Wochen die Blutwerte bestimmt. Leber- und Nierenfunktion sollen auch regelmäßig geprüft werden. Die Häufigkeit der durchzuführenden Tests sollte in der Anfangsphase der Therapie engmaschig sein. Werden zusätzlich Medikamente eingenommen, ist die Blutentnahme vor allem dann sinnvoll, wenn die Medikamente auf Leber oder Niere wirken könnten. Erfahrene GIST-Mediziner wissen, welche Nachsorgeintervalle und -methoden individuell notwendig und sinnvoll sind. Die persönliche Meinung der beiden Autoren: Lieber eine regelmäßige, intensivere Nachsorge / Verlaufskontrolle, als etwas zu übersehen Die Bestimmung der Imatinib-Konzentration im Blut – der so genannte Plasmaspiegel – ist derzeit nicht Bestandteil der routinemäßigen Blutuntersuchung (sie findet üblicherweise nur in Studien statt.) Diese Spezial-Untersuchung kann derzeit nur von wenigen Labors durchgeführt werden und wird von den Kassen nicht bezahlt. Über die Bedeutung des Plasmaspiegels haben Sie bereits in Kapitel 7 einiges gelesen. oder möglicherweise viel zu spät zu entdecken. Sonographie / Ultraschall WICHTIG Ist bei GIST grundsätzlich möglich, sollte aber nur von einem sehr Ultraschall- und GIST-erfahrenen Mediziner durchgeführt werden. Weiterhin wäre es wichtig, dass 90 Transferase (Enzym) Bilirubin: gelbbrauner Gallenfarbstoff, Abbauprodukt v.a. des Hämoglobin, färbt den Stuhl dunkel, AP: Alkalische Phosphate (Enzym) Krea / Kreatinin: Stark basisches Stoffwechselprodukt, das über die Niere ausgeschieden wird TSH: Thyroidea-stimulierendes Hormon (Schilddrüse) Nachfolgend finden Sie bei GIST sowie den Target-Therapien relevante Laborwerte. Die Tabelle zeigt: •Kurzform / Name des Wertes •Was wird gemessen? •Wie ist der Normalwert? •Was bedeutet das? Welche therapeutischen Konsequenzen / Interventionen hat dies? •Was sollten Sie bzw. Ihr Arzt tun? Hb / Hämoglobin: Roter Blutfarbstoff und Hauptbestandteil der roten Blutkörperchen Ery / Erythrozyten: Rote Blutkörperchen Leukos / Leukozyten: Weiße Blutkörperchen Thrombos / Thrombozyten: Blutplättchen GPT / ALAT: Glutamat-PyruvatTransaminase (Enzym) Die Normalwerte können sich von Labor zu Labor unterscheiden. Bitte fragen Sie dazu Ihren Arzt. Die kritischen Werte sind nur ein ungefährer Anhaltspunkt. Ob ein Wert für Sie kritisch ist und was man tun kann, sollten Sie mit Ihrem Arzt besprechen. Die Tabelle kann nur ein Anhaltspunkt sein. Bevor Sie irgendwelche Maßnahmen ergreifen, sollten Sie unbedingt mit Ihrem Arzt sprechen, er kennt Sie und weiß, was in Ihrem Falle nötig ist. Übersicht: Wichtige Laborwerte für GIST-Patienten PET-Scans 11.4. Laborwerte WICHTIG GOT / ASAT: Glutamat-Oxalacetat- Wie heißt der Laborwert? Wo ist der Wert messbar? Was wird gemessen? Was ist normal? Was bedeutet das? Was sollten Sie oder Ihr Arzt tun? Hb/Hämoglobin Vollblut roter Blutfarbstoff >14 g/dl Anämie oder Blutarmut, kann durch den GIST oder die Therapie bedingt sein Eine Blutübertragung (Transfusion) kann überlegt werden Ery/Erythrozyten Vollblut rote Blutkörperchen 4,5-6 Tpt/l Anämie oder Blutarmut, kann durch den GIST oder die Therapie bedingt sein Eine Blutübertragung (Transfusion) kann überlegt werden Leukos/Leukozyten Vollblut weiße Blutkörperchen 4-10 Gpt/l Leukopenie, die Abwehrkräfte sind geschwächt, kann durch die Therapie bedingt sein Den Wert sorgfältig überwachen, auf Infektzeichen, z.B. Fieber achten Thrombos/ Thrombozyten Vollblut Blutplättchen 140-400 Gptl/l Thrombopenie, die Blutungs- Auf Blutungszeichen achten neigung kann erhöht sein, kann durch die Therapie bedingt sein GPT/ALAT Im Blutserum Leberwert <50 U/l GOT/ASAT Im Blutserum Leberwert <50 U/l Bilirubin Im Blutserum Leberwert <18 μmol AP Im Blutserum Leberwert <130 U/l Funktionseinschränkung der Ko-Medikation sorgfältig Leber, kann durch die Thera- überprüfen pie, durch zusätzliche Medikamente (Ko-Medikation) oder durch Lebermetastasen bedingt sein Krea/Kreatinin Im Blutserum 24-Std.-Urin Nierenwert <120 μmol Funktionseinschränkung der Niere, kann durch Imatinib bedingt sein TSH Im Blutserum Schilddrüsenwert 0,27-4,2 mU/l Hypothyreose oder Schilddrüsenunterfunktion, kann durch Sunitinib bedingt sein 91 Die Einnahme von Schilddrüsenhormonen sollte überlegt werden 12. GIST-Lexikon Abdomen: Bauch, abdominal: den Angiogenese: (griech. = Gefäßentste- Blutbild: Laborbefund als Ergebnis einer Bauch betreffend. hung) Neubildung von Blut- und Lymphgefäßen z.B. in einem wachsenden Tumor. Blutabnahme: z.B. Messung des Blutfarbstoffgehaltes (Hämoglobin), Zählung der roten und weißen Blutkörperchen und Ermittlung des Verhältnisses der weißen Blutkörperchen zueinander, sowie der Blutplättchen. Abstract: (eng.) Schriftliche Zusammenfassung einer medizinischen Präsentation wichtiger Studienergebnisse z.B. auf dem ASCO-Meeting. Anus Praeter: Künstlicher Darmausgang in der Bauchwand. Apoptose: Zelltod bzw. genetisch proAdditiv: Zusätzlich, mit etwas anderem ein Ganzes bildend. grammierter „Selbstmord“ = Absterben der Zelle. Adenokarzinom: Bezeichnet einen Applikation / applizieren: Verabrei- bösartigen (malignen) Tumor, der aus Drüsengewebe hervorgegangen ist. chung eines Medikamentes oral (Tablette, Saft, Pulver), rektal (Zäpfchen), parenteral (Injektion, Infusion) oder über die Haut (Salbe, Umschlag, Wirkpf laster). Bei Injektionen unterscheidet man: intravenös (in die Vene), intramuskulär (in den Muskel), intrakutan (in die Haut), subkutan (in das Unterhautfettgewebe), intraperitoneal (in die Bauchhöhle). Adjuvant: Die Wirkung einer Therapie zusätzlich unterstützend. z.B. eine Art „vorsorgliche Therapie“ wie bei den adjuvanten Imatinib-Studien nach kompletter Tumorentfernung – als Prophylaxe vor möglichem Rezidiv. AIO: Arbeitsgemeinschaft Internistische ASCO: (eng.) American Society of Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. Clinical Oncology: Amerikanische Gesellschaft der Onkologen (ASCO- Meeting – bedeutender Jahreskongress). Akut: Plötzlich auftretend, schnell verlaufend. Aszites: Ansammlung von Flüssigkeit im Bauchraum. Ambulant: Ohne Krankenhaus­ aufenthalt. ATP: Adenosintriphosphat. Wird bei fast AMN 107: Forschungs-/ Studienbe- allen energiebedürftigen Prozessen im Körper benötigt. zeichnung einer neuen Substanz der Firma Novartis – Wirkstoff Nilotinib – Handelsname Tasigna® - gehört zur Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren. Benigne: Gutartig. Das Gegenteil = maligne = bösartig. BfArM: Bundesinstitut für Arzneimittel Anämie: Blutarmut. Entsteht durch einen Mangel an roten Blutkörperchen oder an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin) durch zum Beispiel massiven Blutverlust (etwa wenn ein GIST nach innen blutet). Anamnese: Krankheitsgeschichte – umgangssprachlich auch Befunderhebung durch Befragung des Patienten. und Medizinprodukte: Behörde, die in Deutschland über die Zulassung (aber auch das Verbot) von Medikamenten entscheidet. Biopsie: Medizinische Untersuchung. Gewebeentnahme zur histologischen Abklärung der Art eines Tumors (u.a. der Feststellung ob ein Tumor gutartig oder bösartig ist). 92 BMS 354825: Forschungs- / Studienbezeichnung einer neuen Substanz der Firma Bristol-Myers-Squibb-Wirkstoff Dasatinib - Handelsname Sprycel® - gehört zur Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren. Cajal-Zellen: Kleine Zellen, die um die Nervenzell-Aggregate herum in der äußeren Wand des Verdauungstraktes angeordnet sind. Sie sind eine Art Schrittmacher-Zellen (Pacemaker-Cells) für die Magen-Darm-Trakt-Zellen. Cajal-Zellen exprimieren das KIT-Gen und sind wahr­ schein­lich die Ausgangszellen für die Entstehung von GIST. Chemotherapie: Die Behandlung von bösartigen Tumoren mit chemischen Substanzen (Zytostatika), welche die Vermehrung der Krebszellen hemmen und zu deren Absterben führen. Bei Chemotherapie handelt es sich um eine systemische Behandlung, d.h. sie wird im gesamten Körper wirksam. Die Nebenwirkungen einer Chemotherapie können die Lebensqualität der Betroffenen in erheblichem Maße beeinträchtigen. Der Begriff Chemotherapie wurde im Jahr 1906 von Paul Ehrlich geprägt. Er entwickelte das erste echte Chemotherapeutikum gegen Syphilis. CHOI-(oder ANTOCH-)Kriterien: Kriterien, um ein Ansprechen auf die Target-Therapien bei GIST festzustellen. Als Therapieerfolg heißt Ansprechen nicht mehr Größenreduktion nach den WHOoder RECIST-Kriterien. Man geht von einem Therapieansprechen aus – selbst wenn sich die Tumorgröße im CT nicht reduziert hat: Wesentliches Kriterium hier ist eine Abnahme der Tumordichte (Kontrast) – gemessen in HU (HounsfieldUnits). DGHO: Deutsche Gesellschaft für Hä- Embolisation: Chemo-Embolisation: matologie und Onkologie (Schweiz = SGH, SGMO, Österreich = ÖGHO). Jedes Jahr mit einer großen gemeinsamen Tagung der drei Landesverbände. Einspritzen gefäß-verschließender Sub– stanzen in Blutgefäße zur Unterbrechung der Blutversorgung von Tumoren. Chronisch: Über einen langen Zeitraum bestehend und anhaltend. Die Mehrheit der Krebserkrankungen gehört zu den „Chronischen Erkrankungen“. EMEA: (eng.) European Agency for the Diagnose: Krankheitserkennung. Diagnostik = Untersuchungen die zur Feststellung der Krankheit führen. Differentialdiagnose = Abgrenzungsdiagnose. Colon: Dickdarm; Coloskopie = Darmspiegelung. Diuretikum: Harntreibendes Medika- Compliance: Therapietreue. Bereit- ment, das durch Wirkung in den Nieren die Wasserausscheidung (den Harnf luss) steigert. schaft des Patienten, bei diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen mitzuarbeiten oder eine verordnete Therapie auch einzuhalten. Das Gegenteil = NonCompliance. Evaluation of Medicinal Products. Europäische Zulassungsbehörde für medizinische Produkte. Eine EMEA-Zulassung bedeutet z.B. dass ein Medikament in mehreren Ländern gleichzeitig zugelassen wird. Endogen: Im Körper, im Köperinneren entstehend, von innen kommend. Gegenteil = Exogen. Außerhalb entstehend, von außen in den Organismus eindringend. DNA: Desoxyribonukleinsäure. Das menschliche Erbgut, das im Zellkern einer jeden Zelle gelagert wird. c-KIT oder KIT-Rezeptor: Auch Doppelblind-Studie: Weder Prüfarzt CD117 genannt. Neben der Morphologie und Lokalisation des Tumors stellt die positive c-KIT-Färbung des Tumorgewebes das wichtigste Indiz für das Vorliegen eines GIST dar. (Wird vom Pathologen anhand der Gewebeprobe ermittelt.) Entspricht einer Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase. Die dauerhafte Aktivierung dieser Tyrosinkinase ist als direkte Ursache für die Entstehung von GIST anzusehen. noch Patient wissen, ob der an der Studie teilnehmende Patient die zu testende Substanz ( oder Vergleichspräparat das Placebo) erhält. Einfachblinde Studie: Der Prüfarzt weiß es… Offene Studie: Beide wissen es… Compassionate Use Program: Eine Art „Notprogramm“ / Studie eines Phar­ maunternehmens, um eine neue – dringend benötigte Substanz für Patienten – vor deren Zulassung – bereit zu stellen. Endoskopie: Gartenschlauchartiges Instrument (mit Lichtquelle) zur Untersuchung (man spricht auch von Spiegelung) von Organen wie z.B. Magen und Darm. EORTC: (eng.) European Organization for Research and Treatment of Cancer. Beispiel: EORTC-Studie = Hinweis, dass es sich um eine europäische Studie handelt. Dosierung: Festlegung der Wirkstoff- Epidemiologie: (griech. epi = auf, de- menge pro Zeiteinheit – also Woche, Tag, Stunde – etc. Duodenum: Zwölffingerdarm. mos = Volk, logos = Lehre) Wissenschaftliche Disziplin, die sich u a. mit der Verbreitung und dem Verlauf von Krankheiten befasst. ECPC: (eng.) European Cancer Patient ESMO: (eng.) European Society for Medical Oncology: Europäische Gesellschaft der Onkologen. Krebserkrankung und ihrer Folgen. Man spricht auch von verschiedenen Coping-Strategien zur Bewältigung. (Hilfe: Psychoonkologie) Coalition: Verbund von weit über Hundert Patientenorganisationen. Vertritt die Interessen der europäischen Krebspatienten gegenüber den europäischen Gesundheitsbehörden und der Politik. Ermöglicht und fördert den praktischen Erfahrungsaustausch der europäischen Patientenorganisationen. CT Computertomographie: Bildge- Ektomie: (griech. = Herausschneiden) bendes (röntgen-diagnostisches) Verfahren, bei dem der menschliche Körper Schicht für Schicht durchstrahlt wird. Bezeichnet in der Chirurgie die Entfernung eines Organs. Beispiel: Komplette Magenentfernung = Gastrektomie. Coping: Psychische Bewältigung einer 93 Ethik-Kommission: Gremium aus Medizinern, Theologen, Juristen, Statistikern, Pf legekräften und Laien, das z.B. an einer Klinik, an der eine Studie durchgeführt werden soll, über die Annahme der Studie entscheidet. Exon: Genauer betrachtet spielt bei GIST der Ort der Mutation im c-KIT-Rezeptor eine Rolle. Der Rezeptor ist in numme- 12. GIST-Lexikon rierte Abschnitte eingeteilt – die so genannten Exons. Am häufigsten findet man bei GIST Mutationen in den Exons 11 oder 9, seltener in den Exons 13 oder 17. den Informationsf luss in die Zelle und stoppt somit das unkontrollierte Zellwachstum bei GIST. Grading: (eng. to grade = einteilen, in Familiärer GIST: Vererbter GIST. Kann nur über genetischen Defekt in den Keimzellen (Keimbahnmutationen) erfolgen. Bisher weltweit ( Japan und Frankreich) nur wenige Fälle beschrieben. eine Rangfolge ordnen) Differenzierungsgrad bösartiger Tumoren; die Beurteilung der Aggressivität einer Geschwulst (v.a. in histologischer und zytologischer Hinsicht) erfolgt nach Differenzierungsgraden (G1 bis G4). Fatigue: Besonders quälende Müdigkeit. Kommt entweder durch die Krebserkrankung selbst oder als Nebenwirkung (und Folge) einer Therapie. FDA: (eng.) Food and Drug Administration: Amerikanische Gesundheitsbehörde = Zulassungsbehörde für medizinische Produkte in den USA. Hand-Fuß-Syndrom: Schmerzhafte Rötungen (Erytheme) und Schwellungen an Handf lächen und Fußsohlen. Abhängig vom Ausmass dieser Hautläsion ist der betroffene Patient leicht bis sehr schwer in seinem täglichen Leben beeinträchtigt. HPF: (eng.) High Power Fields = hoch aufgelöste Felder. Durch eine Vergrößerungseinstellung am Mikroskop sieht der Pathologe einen Bildausschnitt (Gesichtsfeld) des zu untersuchenden Präparates. Durch normierte Einstellungen und diese Maßeinheit werden Ergebnisse so erfassund vergleichbar. Fällen. Institutionalisiert in Kliniken z.B. in so genannte wöchentlichen Tumorboards oder Comprehensive Cancer Centers. Intestinal: Zum Darm gehörend. Kurativ: (lat. curare = heilen) Therapeu- Mesenterium: Gekröse - eine Verdop- tische Maßnahmen, die auf die Heilung einer Erkrankung ausgerichtet sind. pelung des Bauchfells (Peritoneums), die von der hinteren Bauchwand ausgeht. Laparaskopie: Endoskopische Untersu- Mitosen: Sich gerade teilende Zellen im chung der Bauchhöhle (operative Öffnung = Laparotomie). hüllt. Ligand: Bindendes Molekül. Wachstums- und Zellerneuerungsprozess. Der Mitose-Index ist der Wert für die Zellteilungsgeschwindigkeit und somit auch für das Tumorwachstum. der Körperbereiche auf 42° bis 44° erwärmt werden um Tumorzellen mit Hitze zu bekämpfen. Invasiv: Bei Krebs spricht man von Lokalrezidiv: Wiederauftreten der Monitoring: (eng.) Überwachung. Per- einem invasiven Tumor, wenn dieser in das umgebende Gewebe hineinwuchert. Krankheit am gleichen Ort. HU: (eng.) Hounsfield: Maßeinheit bei Irreversibel: (Nicht umkehrbar.) Irre- CT-Untersuchungen zur Bestimmung der Dichte von Tumorgewebe. versible Schäden bezeichnen physische oder psychische Defizite, die nicht durch körpereigene Reparaturmechanismen oder medizinische Intervention umgekehrt werden können. durchzieht, ähnlich dem Blutkreislauf, den ganzen Körper und ist wichtig für die körpereigene Abwehr. Lymphknoten befinden sich überall im Körper und dienen dazu, Krankheitserreger, Fremdstoffe oder Krebszellen unschädlich zu machen. manente Nachsorge / Verlaufskontrolle von Tumorpatienten. Sollte bei GIST ( je nach Risikoklasse) idealerweise alle drei Monate erfolgen - mindestens mit Gespräch, Laborwerten, Ultraschall und CT oder MRT. Auch bei Operation / Resektion des GIST (ohne medikamentöse) Therapie sollte das Monitoring zeitnah erfolgen – aufgrund der Möglichkeit eines Rezidives oder der Metastasenbildung. Kardio…: Das Herz betreffend. Lymphozyten: Zellulärer Bestandteil Karzinom: Krebs. Bösartige (maligne) des Blutes, der zu den sog. „weißen Blutkörperchen“ (Leukozyten) gehört. stoff von Glivec®. epitheliale Geschwulst (Deckgewebegeschwulst). Maligne: Bösartig. Gegenteil = benigne Immunsystem: (lat. immunis = frei, Kernspintomographie: Auch Magnet- verschont, unberührt) Funktionstüchtiges und vielschichtiges Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger, körperfremde Stoffe oder auch entartete körpereigene Zellen abwenden und bekämpfen soll. Es neutralisiert körperfremde Substanzen und vernichtet Zellen, die es als fehlerhaft erkennt. Das Immunsystem als Begriff bezeichnet das Zusammenspiel eines komplexen Netzwerkes, an dem mehrere Organe, Zelltypen und chemische Moleküle beteiligt sind. Resonanz-Tomographie (MRT) genannt. Ein bildgebendes Untersuchungsverfahren zur Darstellung der inneren Organe und Gewebe mit Hilfe von Magnetfeldern und Radiowellen. = gutartig. Bösartige Tumoren respektieren – im Gegensatz zu gutartigen – nicht die natürlichen Gewebegrenzen, sondern wachsen entweder infiltrierend und / oder zerstörend in andere Gewebe ein und können Absiedelungen (Metastasen) in anderen Körperregionen / Organen bilden. Kinasen: Enzyme, die als Überträger / Metabolisieren: (griech. = metabolis- Botenstoffe dienen. mós = Stoffwechsel) Aufnahme, Transport und chemische Umwandlung von Stoffen in einem Organismus sowie die Abgabe von Stoffwechselendprodukten an die Umgebung. Intraperitoneal: Vom Bauchfell um- Hyperthermie: Wärmebehandlung, bei Lymphknoten: Das Lymphsystem Ileum: Letzter Teil des Dünndarms. Hämoglobin: Roter Blutfarbstoff. Ileus: Darmverschluss = lebensbedroh- Gastro…: Den Magen betreffend… Hepato…: Die Leber betreffend. Gastritis: Entzündung der Magen- Heterogen: Aus verschiedenen Bestand- schleimhaut. teilen. Imatinib: Chemische Substanz = Wirk- Gastrointestinal: Betrifft den Verdau- Histologie: Feingewebliche Untersu- ungstrakt: Mund, Speiseröhre, Magen, Dünndarm und Dickdarm. Gastrektomie: Entfernung des Magens. chung. Wissenschaft und Lehre vom Feinbau (und der Funktion) der Körpergewebe. Histopathologie: Lehre von der krankhaften Veränderung der Gewebe. Gastroskopie: Magenspiegelung – siehe Homodimer: Paarbildung der Antennen auch Endoskop. (Teil der Rezeptor-Tyrosinkinase) auf der Zelloberf läche, die durch den Stammzellfaktor (SCF) verbunden werden. Glivec® : Handelsname des Wirkstoffs Imatinib (in den USA Gleevec™) der Firma Novartis. Orale Medikation (Firstline-Therapie) bei inoperablem und / oder metastasiertem GIST. Neue Generation von Krebsmedikamenten (gehört zur neuen Gruppe der Target-Therapien – nicht zur Gruppe der klassischen Chemotherapien.) so genannter TyrosinkinaseInhibitor oder Signaltransduktionshemmer: Unterbricht durch Blockade an einem bestimmten Teil der Tyrosinkinase liche Unterbrechung der Darmpassage durch Verengung oder Verlegung. Hormone: Körpereigene Informations– übermittler, die in Drüsenzellen bestimmter Organsysteme gebildet und anschließend ins Blut abgegeben werden. Dann gelangen sie zu Zellen mit speziellen „Andockstellen“ (Rezeptoren), wo ihre Nachricht gelesen werden kann. Von der Hormonausschüttung bis zu ihrer Wirkung können einige Sekunden (z.B. Adrenalin) bis Stunden vergehen. 94 Interdisziplinär: Zusammenarbeit von Medizinern unterschiedlicher Fachrichtungen (Chirurg, Gastroenterologe, Hämato- / Onkologe, Urologe, Pathologe, Radiologe, Psychoonkologe, etc.) bei manchen Tumoren bzw. in bestimmten Morbidität: Statistische Häufigkeit einer Erkrankung von 1000 oder 10 000 beobachteten Personen in einem bestimmten Zeitraum. MRT / MRI: Magnetresonanztomo– graphie/ Magnetresonanzimaging, Kernspinresonanztomographie: Bildgebendes Verfahren. Multimorbid: An mehreren Erkrankungen leidend. Kolonkarzinom: Darmkrebs. Zweithäufigste Tumorerkrankung in Deutschland, die meist aus Drüsenzellen des Darmes entsteht. Zunächst entwickeln sie gutartige Polypen, die im Laufe der Zeit entarten. Etwa ¼ dieser Tumoren entstehen im Enddarm (Rektumkarzinom). Kolorektalkarzinom: Überbegriff für Darmkrebs. Metastasen: Absiedelungen (Tochterzellen) eines Tumors, die sich in anderen Köperregionen wie Bauchraum oder in anderen Organen ansiedeln. Bei GIST findet man am häufigsten Metastasen in der Leber und im Bauchfell (Peritoneum). 95 Multizentrische Studie: Eine Studie – ein Prüfplan – der mehrere Studienorte und mehrere Prüfärzte umfasst. Mutationen: Veränderungen des genetischen Erbgutes, spontan oder hervorgerufen durch z.B. äußere Einf lüsse (Strahlung, Vergiftung, etc.) auf molekularer Ebene. Mutationen können zu Änderungen oder Verlust der Funktionen von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinf lussen. 12. GIST-Lexikon Nebenwirkungen: Side effects (eng.): Unerwünschte Begleiteffekte einer Medikamenteneinnahme. Resultieren z.T. daher, dass andere Zellen als die Tumorzellen (mit gleichen oder ähnlichen Wirkmechanismen) ebenfalls durch das Medikament beeinf lusst werden. Path. Physiologie = Veränderung von Organfunktionen Facharzt = Pathologe. Pathogenese: Entstehung, Entwicklung präoperative Maßnahme. Bei GIST angewendet – vor der Tumorentfernung –wie bei der neoadjuvanten Imatinib-Studie APOLLON, um den Tumor zu verkleinern und damit die (leichtere) Entfernung des Tumors zu ermöglichen. Reversibel: Umkehrbar, heilbar. Schä- STI 571: Forschungs- / Studienbezeich- Tumorlokalisation: = Ort bzw. Entste- kung – der Tumor des Patienten oder der Verlauf ist progredient. Progress kann lokal / fokal (also örtlich) oder systemisch / multifokal (ganzheitlich) auftreten. den oder Beeinträchtigungen, die ohne bleibende Zeichen abheilen. nung des Medikamentes Glivec® in der frühen Entwicklungsphase. hung eines Tumors. Rezeptor: Ein für bestimmte Reize SU 11248: Forschungs- / Studienbe- empfindliches Zielmolekül einer Zelle und im weiteren Sinne eine auf spezifische Einf lüsse reagierende „Signaleinrichtung“ innerhalb eines Organs oder Organsystems. Eine Art Anlegestelle (Antenne) an der Zelloberf läche, an der Botenstoffe oder Hormone andocken und dann nach erfolgreichem Kontakt in der Zelle ein spezielles Signal auslösen. zeichnung des Medikamentes Sutent ® in der frühen Entwicklungsphase. einer Krankheit. RAD 001: Studiencode für ein MedikaPädiatrie: Kinderheilkunde. Bei GIST: Neoadjuvant: Therapieunterstützende, Progression: Fortschreiten der Erkran- Pediatric GIST (eng.). Bei GIST-Patienten liegt das mittlere Alter bei ca. 60 Jahren. Es gibt allerdings auch Fälle von GIST im Kindesalter. ment von Novartis. Bereits im Einsatz als Immunsuppressivum = Everolimus (Wirkstoff ), Certican® (Handelname). Wird derzeit bei GIST - in Studien - als Kombinationstherapie mit Imatinib bei Progress eingesetzt. PDGFR A + B: (eng.) Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha und Beta. Randomisierung: Zuteilung von Pati- Nilotinib: Chemische Substanz = Wirk- Perforation: Eröffnung einer geschlos- stoff von Tasigna®. Ödem: Wasseransammlung im Gewebe. senen Körperhöhle, entweder spontan (durch Nekrose, Entzündung) oder traumatisch. enten in einer Studie auf verschiedene Therapieverfahren nach dem Zufallsprinzip. Omentum: (lat. = Netz) In der Medizin Peritoneum: Bauchfell. Schleimhaut, bzw. Anatomie werden zwei Gebilde in der Bauchhöhle so bezeichnet. Das Omentum majus (großes Netz) und das Omentum minus (kleines Netz). die alle Bauchorgane umschließt und die Bauchhöhle auskleidet. Onkologie: Lehre von den Geschwülsten, Tumoren: Teilgebiet der inneren Medizin, das sich, oft interdisziplinär, mit der Erforschung (Ursachen, Entstehung etc.), Behandlung und Therapie von Tumorkrankheiten befasst. Facharzt = Onkologe . Orale Therapie: Medikamente zum Reklassifizierung: Erneute (u.U. Jahre phie: Bildgebungsverfahren, mit der die Stoffwechselaktivität von Tumorgewebe nachgewiesen werden kann. Wird bei GIST primär eingesetzt zum Wirksamkeitsnachweis und beim Monitoring einer Therapie, aber auch zur Lokalisation und zur Beurteilung der Ausbreitung des Tumors. später erfolgende) Untersuchung von Tumorgewebe mit der Perspektive zu einer anderen Diagnose zu gelangen. Bsp. GIST-Reklassifikation. In Skandinavien und Deutschland: Ca. 30% von 100 reklassifizierten Sarkomen waren GIST. Placebo: Scheinmedikament (harmloses Pathologie: Lehre von den Krankheiten, dem ein Medikament / Wirkstoff im Körper / Blut vorhanden ist. ten Krebsarten kann es vorkommen, dass nach der Erstbehandlung des Krebses im Laufe der Zeit ein Rückfall = Rezidiv auftritt. Das Rezidiv kann am Ort des Ersttumors entstehen (Lokalrezidiv) oder als Absiedelungen in anderen Organen = Metastasen oder Tochtergeschwülste. Sutent ® : Handelsname einer 2006 zugelassenen Substanz der Firma Pfizer – Wirkstoff Sunitinib - Forschungscode SU 11248. – gehört zur Gruppe der Multikinase-Inhibitoren (Target-Therapien). Wird bei Imatinib-Unverträglichkeit sowie Imatinib-Resistenzen – also beim Fortschreiten der Erkrankung eingesetzt. Ziele (Targets) sind – neben KIT und PDGF – auch VEGF-Rezeptoren, FLT, CSF und RET. (z.B. supportive Therapien). Weichteiltumor. GIST gehören zur Gruppe der Sarkome. Tasigna® : Handelsname einer neuen Screening: (eng. = Durchsiebung, Ras- Solide Tumoren: Tumoren aus festen Primärtumor: Ausgangsgeschwulst / stoff von Sutent ®. Sarkom: Bösartiger Bindegewebs- / Mastdarm ausgehend, auf den Mastdarm bezogen. rung oder sogar vorübergehendes Verschwinden der Symptome der Krebserkrankung, jedoch ohne Erreichung einer Heilung. Sunitinib: Chemische Substanz = Wirk- Supportiv: Unterstützend, begleitend Rektum: Mastdarm. Rektal = vom Remission: Vorübergehende ReduziePlasmaspiegel: Konzentrationswert, in Rezidiv: Insbesondere bei spät entdeck- terung) Systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb eines definierten Prüf bereichs – dieser besteht meist aus einer großen Anzahl von Proben oder Personen (Patienten) – bestimmte Eigenschaften der Prüfobjekte zu identifizieren. Pulver - kein Wirkstoff ). tiv), z.B. Schmerzlinderung. Bereich der Medizin: Palliativ-Medizin. d.h. die Erforschung der Gesetzmäßigkeiten krankhaften Geschehens. Path. Anatomie = Gewebe- / Organ- Veränderungen Path. Histologie = Feingewebliche Veränderungen tion Criteria in Solid Tumors) Etablierte Kriterien zur Einschätzung des Therapieerfolgs, um Befunde aus der Messung der Tumorgröße im Verlauf mittels bildgebener Verfahren interpretieren zu können. PET: Positronen-Emissions-Tomogra- Schlucken (Tabletten, Säfte etc.). Palliativ: Lindernd, nicht heilend (kura- RECIST-Kriterien: (Response Evalua- Tumormarker: Eiweißstoffe oder an- Substanz der Firma Novartis – Wirkstoff Nilotinib – Forschungscode AMN 107 gehört zur Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren. Die Zulassung bei CML (Chronische Myeloische Leukämie) wird in einigen Wochen erwartet; bei GIST ist gerade eine neue, weltweite Studie zum Einsatz von Nilotinib in der ThirdlineTherapie angelaufen. Geweben (im Gegensatz zu bösartigen Erkrankungen des Blutbildenden System, wie z.B. Leukämien). Therapie: Heilbehandlung. Eine Erkran- Stammzellfaktor: Botenstoff. Toxizität: Giftigkeit, Gifthaltigkeit einer kung ist therapierefraktär, wenn sie auf die Therapie nicht anspricht. Substanz. Stationär: Im Krankenhaus / auf Stati- -tumor. Resektion: Tumorentfernung. Präparat: Gewebeprobe, die zur Unter- Resistenz: Unempfindlichkeit (gegen– suchung an den Pathologen gegeben wird. über einem Wirkstoff ). onsaufenthalt bezogen. Tumor: Jede umschriebene Geschwulst (sowohl gutartig als auch bösartig) 96 97 dere biologische Substanzen im Blut oder anderen Körperf lüssigkeiten, deren erhöhte Konzentration auf einen Tumor oder das Rezidiv eines solchen hindeuten können. Alle Tumormarker werden entweder von den entarteten Zellen selbst gebildet oder vom gesunden Gewebe als Reaktion auf das Wachstum des Tumors. Tyrosinkinasen: Enzyme bzw. Biokatalysatoren, die wie Antennen an der Außenseite der Zellmembran sitzen und wie Schalter fungieren: Sie werden durch Botenstoffe aktiviert und leiten ihrerseits Signale in den Zellkern weiter (Signaltransduktion). Wechselwirkungen: Auch Interaktivität. Gegenseitige Beeinf lussung von Medikamenten in ihrer Wirkung. So kann der Plasmaspiegel eines Medikamentes durch die Interaktivität erhöht oder gesenkt werden oder ein Medikament den Spiegel anderer Medikamente erhöhen oder senken. Wild type: (eng.) = wilder Typus. GIST ohne feststellbare Veränderung an einem Exon. Zytostatika: Die in der Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzten Chemotherapeutika hemmen die Vermehrung der Tumorzellen. Sie werden deshalb Zytostatika (griech. kytos = Zelle; statikos = zum Stehen bringend) genannt. In Abhängigkeit von ihrem jeweiligen Angriffspunkt bzw. Wirkmechanismus werden Zytostatika in verschiedene Gruppen unterteilt. Die Bad Nauheimer Erklärung Eine internationale Erklärung, um den Zugang zu adäquater Behandlung und Unterstützung von Patienten mit GIST zu fördern - wo immer Sie weltweit leben. Veröffentlicht von der weltweiten GISTGemeinschaft am 1. Juli 2007. Entwickelt, zugestimmt und unterzeichnet von den Vertretern der weltweit aktiven GIST-Patienten-Organisationen, während einer internationalen Konferenz vom 29. Juni bis 1. Juli 2007 in Bad Nauheim / Deutschland. Global GIST-Network „The Bad Nauheim Declaration“ Zweck und Zielsetzung Die Erklärung 1.Die weltweiten Organisationen, die Patienten mit GIST unterstützen, sind alle besorgt - über die unterschiedliche Behandlung von Patienten und - wie Gesundheitssysteme mancher Länder oft den Zugang zu neuen Behandlungen hinauszögern. Die unterzeichnenden GIST PatientenOrganisationen fordern gemeinsam alle auf, die für die Behandlung und Versorgung von Patienten mit Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) verantwortlich sind: Erläuterungen zum Hintergrund 1.Bei Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) handelt es sich um eine seltene Krebserkrankung des mesenchymalen Bindegewebes des Magens, des Gastrointestinal-Traktes und zugehöriger Organe. Die Neukrankungsrate liegt bei circa 12 bis 15 Fällen pro 1 Mio. Einwohner – GIST gilt daher als seltene Krebserkrankung. Sie machen weniger als ein halbes Prozent aller diagnostizierten Krebserkrankungen aus. 2.In den ersten Jahren des 21. Jahrhunderts wurde die Behandlung von GIST durch die Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren revolutioniert. Vor der Einführung hatte ein Patient mit der Diagnose „Fortgeschrittener GIST“ eine Lebenserwartung von weniger als 2 Jahren. Mit den Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. Imatinib in der FirstlineTherapie) hat sich die Prognose für Patienten bedeutend verbessert. Mehr als 85% der Patienten sprechen auf diese Medikamente an und profitieren davon viele Jahre. tienten gleichbehandelt werden sollten, ungeachtet ihrer Rasse, der Nationalität, des Glaubens, das Alters, des Geschlechts oder des wirtschaftlichen Status. 3.Dieses Dokument ist eine „KonsensErklärung“ der weltweiten GIST-Patienten-Organisationen, die sich in Bad Nauheim / Deutschland am Sonntag, dem 1. Juli 2007, versammelt haben. Es legt eine Reihe von Basisstandards fest, welche wir bei Ärzten, anderen medizinischen Versorgern, Krankenhausverwaltungen und Geldgebern des Gesundheitswesens (wie z.B. Krankenkassen) einfordern, um sie zum Nutzen der zu betreuenden Patienten anzuwenden und darauf aufzubauen. 4.Die weltweiten GIST Patienten-Organisationen werden die Durchführung dieser Erklärung überwachen und diejenigen Gesundheitssysteme veröffentlichen, welche deren Einhaltung in der Praxis befolgen. zeitig genaue und rechtzeitige Informationen erhalten, die für sie in jeder Phase ihres Behandlungsverlaufes wichtig sind. 6.Sorgen Sie für Zugang zu psycholo1.Stellen Sie sicher, dass Patienten schnell 2.Wir sind davon überzeugt, dass alle Pa- 5.Stellen Sie sicher, dass Patienten recht- und richtig diagnostiziert werden. gischer Unterstützung und Behandlung. 2.Sorgen Sie dafür, dass Informationen 7. Übernehmen Sie international akzep- und Quellen bereit stehen, die Patienten den Zugang zu einer Zweitmeinung bei einem Experten ermöglichen. 3.Gewährleisten Sie, dass GIST-Betroffene von erfahrenen Medizinern multidisziplinärer Teams behandelt und versorgt werden, welche die Standards eines Expertenzentrums bei seltenen Erkrankungen erfüllen (siehe Kommentar). Alle Mitglieder dieser Teams sollten Spezialistenwissen, permanente Erfahrung bei der Behandlung von GIST haben und sich an einem nationalen und / oder internationalen Netzwerk mit anderen Expertenzentren beteiligen. 4.Bieten Sie Zugang zu erfahrener Pathologie und Mutationsanalyse an, die den Ärzten und Patienten die Informationen geben können, die sie brauchen, um eine sachkundige Entscheidung treffen zu können. tierte Behandlungsleitlinien / Guidelines (z.B. NCCN, ESMO) (siehe 8 unten) und stellen Sie sicher, dass benötige Ressourcen zur Verfügung stehen, um diese den Patienten und den Ärzten bereit zu stellen. 8.Behandeln Sie Patienten entsprechend international akzeptierter Behandlungsleitlinien / Guidelines (z.B. NCCN, ESMO) (siehe Kommentar) und veröffentlichter Ergebnisse wissenschaftlicher und klinischer Forschungen. 9.Überprüfen und verfolgen Sie die Kostenübernahme von Behandlungen, damit kein Patient dadurch leiden muss, dass ihm Behandlung vorenthalten oder eine vom Experten verordnete Behandlung gestoppt wird. 10.Stellen Sie sicher, dass alle Patienten Zugang zu klinischen Studien haben – ungeachtet ihrer Rasse, der Nationalität, des Glaubens, das Alters, des Geschlechts oder des wirtschaftlichen Status. Kommentar zu 3: Kommentar zu 8: Ein Beispiel für Standards “Centre of Excellence” wird von der Europäischen Union gegeben – in ihrem Report: “Networks of Reference for Rare Diseases”. Derzeit gültige Behandlungsleitlinen / Guidelines bei GIST sind: Link: www.ec.europa.eu/health/ph_threats/non_ com/rare_8_en.htm#1 - NCCN-Guidelines (National Comprehensive Can- Unterzeichnet in Bad Nauheim, Deutschland, 1. Juli 2007 98 99 - ESMO-Guidelines – März 2004 (Lugano) werden voraussichtlich im Oktober 2007 aktualisiert cer Network) – Februar 2007 Inhalt 1. Krebserkrankungen 1.1. Wie Krebs entsteht TEIL B – Hintergrund-Wissen 1. Krebserkrankungen 2. Krankheitsbewältigung 3. Medizin- und Körperwissen Seite 101 Seite 104 Seite 107 Die Zellen des menschlichen Körpers teilen sich normalerweise nur dann, wenn sie von den benachbarten Zellen dazu aufgefordert werden. Eine Zellteilung (Mitose) wird von speziellen, zellregulierenden Genen organisiert. Dabei wird die gesamte Erbinformation an beide Tochterzellen weitergegeben. Das Erbmaterial wird jedoch ständig durch innere und äußere Einf lüsse beeinf lusst. Ist die Erbinformation beschädigt, wird ein Reparaturmechanismus alarmiert, der aus einer Vielzahl von Eiweißen besteht. Sie sorgen normalerweise dafür, dass der Schaden behoben wird. Geschieht dies nicht, werden die fehlerhaften Informationen mit dem Teilungsprozess weitergegeben. Sie folgen nun ihrem eigenen, nicht mehr zu kontrollierenden Vermehrungsprogramm. Diese „entarteten“ Zellen teilen sich viel schneller als gesunde Zellen. Es entsteht eine Geschwulst – ein Tumor. Gutartige (benigne) Tumoren beschädigen bei einem eventuellen Wachstum die benachbarten Zellen nicht und können meist ohne Folgen entfernt werden. Die entarteten Zellen bösartiger (maligner) Tumoren dringen in das benachbarte Gewebe ein und zerstören es. Diese bösartigen Tumoren besitzen außerdem die Fähigkeit, sich im ganzen Körper auszubreiten. Sie können über den Blut- und Lymphstrom in andere Organe gelangen. Dort siedeln sie sich an und bilden Tochtergeschwülste (so genannte Metastasen). 1.2. Was Krebs gefährlich macht 1. Eigenständige Vermehrung: Benötigen normale Zellen ein Signal aus der Umgebung, um sich zu teilen, vervielfältigen sich Krebszellen vollkommen selbstständig. 100 2. Unauf haltsames Wuchern: Krebszellen ignorieren Stoppsignale aus der Umgebung, etwa aus angrenzendem Gewebe, das vom Tumor eingeengt wird. ihrer Entstehung führen könnte, noch nicht gefunden werden. Die Wissenschaftler haben allerdings Risikofaktoren entschlüsselt, die eine Krebsentstehung fördern können. 3. Ausgeschaltete Selbstzerstörung: Viele Fehler im Erbgut einer Zelle aktivieren normalerweise ihr „Selbstzerstörungsprogramm“ (Apoptose). Bei Krebszellen hingegen ist dieser Prozess außer Kraft gesetzt. 4. Ewiges Leben: Krebszellen sind unsterblich, sie teilen sich unzählige Male – im Gegensatz zu gesunden Zellen (etwa 50 bis 70 Teilungen). 5. Trickreiche Lockrufe: Geschwülste brauchen besonders viele Nährstoffe, weil sich ihre Zellen schneller vermehren als die des normalen Gewebes. Deshalb senden sie Botenstoffe aus, die Gefäße heranlocken. 6. Unheilvoller Auszug: Über die Blutgefäße kann der Tumor Zellen in andere Körperteile schicken. Dort bilden sie Tochtergeschwülste = Metastasen. Diese letzte Fähigkeit kann lebensbedrohlich werden. 1.3. Wodurch Krebs entstehen kann Heute sind über 200 Krebsarten bekannt. Bisher ist aber nur ein Bruchteil der komplizierten Vorgänge der Krebsentstehung wissenschaftlich erforscht. Oft spielen mehrere Einf lüsse außerhalb und innerhalb des Körpers eine Rolle. Diese sind nur im Einzelfall nachvollziehbar und auch nicht beliebig zu wiederholen. So erkrankt nicht jeder Mensch, der einer krebserregenden Substanz ausgesetzt ist oder eine erbliche Veranlagung hat, auch an Krebs. Bei vielen Krebserkrankungen konnte zudem ein Einf lussfaktor, der zu 101 Erbfaktoren Einige Krebsarten treten familiär gehäuft auf, vor allem Prostatakrebs, Darmkrebs und Brustkrebs. Grundsätzlich kann jedoch für die weitaus meisten Krebsarten eine genetische Prädisposition (Veranlagung) bestehen. Dickdarmkrebs kommt z.B. bei Familien, deren Angehörige zur Bildung von Dickdarmpolypen neigen, häufiger vor. Bestimmte Krebsarten sind z.B. durch fehlende Gene, ausgeschaltete Gene oder vertauschte Genabschnitte charakterisiert. Rauchen Bei etwa einem Drittel aller Krebs-Todesfälle – so Schätzungen – war Rauchen die Ursache. Zigarettengifte lösen nicht nur Lungenkrebs aus, sondern auch andere Tumoren, etwa im Rachen, in der Speiseröhre, in Niere, Blase oder Bauchspeicheldrüse. Wer mehr als ein Päckchen Zigaretten pro Tag raucht, hat im Vergleich zu Nichtrauchern ein 10- bis 20-fach erhöhtes Risiko, an Lungenkrebs zu sterben. Wer das Rauchen aufgibt, senkt das Risiko für eine Krebserkrankung wieder – allerdings nicht schlagartig: 10 bis 15 Jahre dauert es bis ein Ex-Raucher kein erhöhtes Lungenkrebsrisiko mehr hat. Ernährung Eine weitere Ursache (besonders in den westlichen Industriestaaten) ist die Ernährung. Viel Alkohol, tierische Fette, Fleisch, wenig Obst und Gemüse: Ein Drittel der Krebserkrankungen geht scheinbar auf das „Schlemmer-Konto“. Wer täglich 400 Gramm Gemüse und 300 1. Krebserkrankungen Gramm Obst isst, so das Deutsche Krebsforschungszentrum in Heidelberg (DKFZ), der halbiert sein Risiko, an bestimmten Tumoren zu erkranken. Für einige Substanzen, die wir mit der Nahrung aufnehmen, ist ein direkter Einf luss auf die Krebsentstehung nachgewiesen. So spielen z.B. Nitrosamine eine wesentliche Rolle bei der Bildung von Krebsgeschwülsten im Magen. Sie entstehen im Körper, wenn mit der Nahrung Nitrat oder Nitrit aufgenommen werden. Die stärksten krebserregenden Substanzen in Lebensmitteln sind die Af latoxine, Giftstoffe des Schimmelpilzes. Sie können zum Beispiel auf verschimmeltem Brot, in Käse oder Marmelade und Nüssen vorkommen. ment Selen und sekundäre Pf lanzenschutzstoffe. Diese können offenbar das Erbgut der Zellen vor schädlichen Veränderungen schützen. Freie Radikale Zwischen 5 und 15% der Krebserkrankungen weltweit werden durch Infektionen mit Viren und anderen Erregern (z.B. bestimmten Schimmelpilzen) ausgelöst. So können z.B. Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren Leberkrebs verursachen – das Bakterium Helicobacter pylori Magenkrebs. Das Bakterium schädigt die Magenschleimhaut und erzeugt Substanzen, die das Zellwachstum fördern. Viele krebsfördernde Subtanzen (Karzinogene) nehmen wir mit der Nahrung zu uns. Sie bilden in der Zelle reaktive Sauerstoffverbindungen, so genannte freie Radikale. Freie Radikale entstehen bei der Atmung eines jeden Organismus. Bis zu einem gewissen Grad sind freie Radikale dem Menschen sogar nützlich: sie wehren Mikroorganismen ab und vernichten Fremdsubstanzen. Doch die meisten Menschen haben mehr freie Radikale in ihrem Körper, als gesund ist (Überangebot, hervorgerufen durch äußere Faktoren wie z.B. Ernährung, Rauchen, Umweltgifte). Die überschüssigen freien Radikale zerstören wichtige Zellbausteine und können die Erbsubstanz der Zelle verändern. Auf diese Weise begünstigen sie die Bildung von Krebszellen. Doch der Organismus ist den freien Radikalen nicht schutzlos ausgeliefert. Mit den so genannten Radikalfängern (Antioxidantien) werden sie im Zaum gehalten und unschädlich gemacht. Genau nach diesen Radikalfängern suchen die Forscher. Die wichtigsten der heute schon bekannten Radikalfänger sind die Vitamine C, E und A, das Spurenele- Bewegung / Körpergewicht Andere Risikofaktoren sind Bewegungsmangel und starkes Übergewicht. Bei Menschen, die körperlich aktiv sind, halbiert sich das Risiko für Darmkrebs. Das DKFZ rät deshalb: regelmäßig Sport treiben und das Gewicht im Normalbereich halten. Der so genannte Body Mass Index [BMI] sollte zwischen 19 und 25 liegen (Formel – siehe Infobox). Infektionen – Viren und Bakterien Strahlung Ionisierende Strahlung kann ebenfalls eine Ursache für Krebserkrankungen sein. Strahlung bewirkt DNA-Veränderungen wie z.B. Chromosomenabbrüche und die Übertragung (Austausch) abgespaltener Chromosomenstücke auf andere Chromosomen. Strahlung ist ein Auslöser der Krebsbildung – sie ruft Veränderungen hervor, die erst nach einigen Jahren zu Krebs führen können. Diese Verzögerung ermöglicht weiteren Faktoren, zu diesem Prozess beizutragen. Chemische Faktoren Einige Chemikalien wirken krebsauslösend. Dabei kann eine einmalige Einwirkung ausreichend sein, doch die Krebserkrankung tritt erst nach einer langen Zeit zutage, nachdem ein weiterer krebsfördernder Faktor hinzugekommen ist. Wie bereits erwähnt, enthält Tabakrauch viele chemische Krebsauslöser und -förderer. Ebenfalls Lungenkrebs auslösen kann das Edelgas Radon, das als radioaktives Zerfallsprodukt des Urans in Böden und Baumaterialien vorkommt. Eine weitere Gruppe stark krebserzeugender Substanzen sind die so genannten polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe. Sie entstehen immer dann, wenn organisches Material unvollständig verbrennt. Das ist zum Beispiel beim Rauchen, aber auch beim Heizen eines Ofens, beim Autofahren oder beim starken Erhitzen (Anbrennen) von Lebensmitteln der Fall. Die BMI-Formel: Beispiel 1: Gewicht = 90kg Größe = 1,90m BMI = Körpergewicht in kg Körpergröße2 in m Formel: 90kg / 1,90m2 = BMI von 24,93 Beispiel 2: Ziel-BMI = 25 Größe = 1,68m Formel: 1,68m2 * 25 = Ziel-Gewicht 70,56kg Prozentualer Anteil ausgewählter Krebserkrankungen in Deutschland 2002 Männer Frauen n = 218.250 n = 206.000 Prostata 22,3 26,8 16,3 17,4 14,9 6,1 8,6 5,5 Magen 5,1 4,8 Nieren 4,7 4,0 Magen Mundhöhle und Rachen 3,6 3,7 M. Melanom der Haut Bauchspeicheldrüse 2,8 3,5 Harnblase* M. Melanom der Haut 2,8 3,2 Bauchspeicheldrüse Non-Hodgkin Lymphome 2,7 3,2 Gebärmutterhals Leukämien 2,5 3,1 Nieren Hoden 2,0 3,0 Non-Hodgkin Lymphome Speiseröhre 1,7 2,3 Darm Lunge Immunsystem Harnblase* Das Immunsystem erkennt offenbar einige, aber keineswegs alle Formen bösartiger Zellen und regt im Fall einer Immunreaktion zum Zweck der Zerstörung von Krebszellen die Bildung von Fresszellen an. Ein wichtiger Faktor für die Entwicklung von Krebs kann eine Krankheit oder andere Schädigung sein, die zu einer Beeinträchtigung des Immunsystems führt. Eine Störung des Immunsystems kann beispielsweise infolge von AIDS, vererbten Immunschwächekrankheiten oder der Verabreichung so genannter Immunsuppressiva (das Immunsystem schwächender Mittel) auftreten. Kehlkopf 3 2 Schilddrüse 3 2 Morbus Hodgkin 3 Krebspersönlichkeit Um 1960 wurde von Forschern die These aufgestellt, dass Menschen, die ihre negativen Gefühle und Aggressionen unterdrücken, besonders häufig an Krebs erkran- 102 ken – sie hätten eine „Krebs-Persönlichkeit“. Viele Betroffene empfanden das als Vorwurf, sie hätten aufgrund ihres Charakters eine „Mitschuld“ an ihrer Erkrankung. Inzwischen allerdings ist die KrebsPersönlichkeit von den Wissenschaftlern als Mythos entlarvt und eindeutig widerlegt worden. Ihr Fazit: Es gibt keinen Zusammenhang zwischen der Art der Persönlichkeit und dem Auftreten von Krebs. Brustdrüse Darm Lunge Gebärmutterkörper Eierstöcke Leukämien Schilddrüse Mundhöhle und Rachen 2 Speiseröhre 2 Morbus Hodgkin 2 Kehlkopf 25 20 15 10 5 0 5 * Einschließlich bösartiger Neubildungen in situ und Neubildungen unsicheren Verhaltens 103 10 15 20 25 Angaben in % Quelle: Robert Koch Institut 2. Krankheitsbewältigung Die folgenden „Tu das“ und Tu das nicht“ sollen Ihnen Hilfen bei der Bewältigung Ihrer Krebserkrankung geben. Es sind keine Regeln, sondern zusammengestellte Erfahrungen aus der Arbeit mit Krebspatienten. Sie sollen die grundsätzliche Einstellung des „Positiven Denkens“ unterstützen, aber auch helfen, mit einigen Haltungen umzugehen, die noch immer in der Bevölkerung zum Thema Krebs bestehen. •NICHT an das Vorurteil oder die „Volksmeinung“ glauben, dass Krebs unweigerlich ein Todesurteil ist: Es gibt inzwischen Millionen von Überlebenden mit Krebs und die Wissenschaft lernt täglich dazu. •NICHT sich selbst dafür verurteilen, dass Sie Krebs bekommen haben. Es gibt keinerlei wissenschaftliche Beweise dafür, dass bestimmte Persönlichkeiten Krebs bekommen oder dieser durch emotionale Erlebnisse oder schmerzliche Lebenserfahrungen ausgelöst wird. Selbst wenn Sie durch eine bestimmte Lebensführung die Risikofaktoren für Krebs gefördert hätten, wie z.B. durch Rauchen oder andere Gewohnheiten: Für das weitere Leben mit Ihrer Erkrankung hat es keinerlei Vorteile, sich Vorwürfe zu machen oder sich selbst zu verurteilen. •Setzen Sie bei Krebs zunächst auf die Lösungswege, die Ihnen schon immer gut geholfen haben, mit Problemen und Krisen fertig zu werden. Wenn Sie jemand sind, der gerne über seine Probleme redet – vertrauen Sie sich Menschen an, mit denen Sie offen über Ihre Erkrankung reden können. Sollten Sie jemand sein, der eher nicht so gerne redet: Vielleicht empfinden Sie Entspannung, Meditation, Ihren Glauben oder andere nützliche Wege als hilfreich. Das Geheimnis ist eigentlich gar keines: Nutzen Sie das, was Ihnen schon immer gut geholfen hat. Und falls es nicht hilft: Suchen Sie nach anderen Maßnahmen, Mitteln, Wegen, die Ihnen helfen. und seien Sie darauf vorbereitet: Oft ist es besser, auf mögliche Probleme vorbereitet zu sein, als erst darauf zu reagieren, wenn sie auftreten. •NICHT Ihre Ängste, Ihren Ärger oder Ihre Symptome (physisch oder psychisch) vor dem Menschen verbergen, der Ihnen am nächsten steht und der Sie durch die Behandlung begleitet (= Angehöriger / Begleiter). Bitten Sie diese Person, Sie bei den Arzt- und Behandlungsbesuchen zu begleiten. Forschungen haben gezeigt, dass Patienten Informationen oft nicht, eingeschränkt oder falsch verstehen, wenn sie ängstlich sind. Eine zweite Person kann Ihnen helfen, das Besprochene abzugleichen und zu bewerten. •Werden Sie mit Krebs „Tag für Tag“ fertig. Diese Art und Weise, sich mit der Erkrankung zu beschäftigen, ist für viele Patienten erträglicher. Außerdem ermöglicht es Ihnen, sich auf das Wesentliche zu konzentrieren und – frei nach der Devise „Carpe diem!“ (Nutze den Tag!) – das Beste aus Ihrem Tag heraus zu holen. •Eine positive Einstellung – als Teil der Bewältigungsstrategie – ist wichtig. Jedoch verurteilen Sie sich nicht selber dafür, wenn Sie nicht ständig eine positive Haltung bewahren können – speziell in den Zeiten, in welchen Sie sich nicht so gut fühlen. Tiefphasen kommen, das ist normal – ganz egal wie gut Ihre Strategie der Bewältigung ist. Es gibt keine Beweise dafür, dass solche Phasen negative Auswirkungen auf Ihre Gesundheit oder sogar das Tumorwachstum haben. Sollten solche Tiefphasen stärker oder häufiger vorkommen – suchen Sie Hilfe z.B. bei geschulten Psychoonkologen. •NICHT in der Stille und im Verborgenen leiden. Versuchen Sie nicht, Ihre Krankheit völlig alleine zu bewältigen. Sie finden Hilfe beispielsweise in Ihrer Familie, bei Ihren Freunden, in Ihrer Kirchengemeinde, bei Ihrem behandelnden Arzt, bei Psychoonkologen oder in Patientengruppen. Nehmen Sie regelmäßig z.B. an solchen Gruppen teil, wenn Sie Ihnen nutzen und gut tun. Verlassen Sie Gruppen, in denen die Mitglieder sich ständig nur selbst bemitleiden und Sie sich persönlich nur schlechter fühlen. 104 •NICHT in Verlegenheit sein, die Hilfe von professionellen Fachkräften zu suchen. Psychoonkologen können Ihnen u.U. sehr gut helfen, mit Ängsten, Depressionen und Tiefphasen umzugehen. Z.B. Schlafstörungen, Essstörungen, die Fähigkeit, sich zu konzentrieren, andere Störungen oder das Gefühl, die Kontrolle zu verlieren können erste Anzeichen sein. Methoden und Wege wie Entspannung, Meditation, Glauben, Tanz, Sport, Musik, Kunst u.v.m. können Ihnen helfen, Kontrolle über Ihre Ängste oder das Gefühl des „Umkippens“ zu erhalten. •Finden Sie einen behandelnden Arzt, dem Sie vertrauen. Jemanden, - der Erfahrung speziell mit Ihrer Erkrankung hat, - der Sie alle Ihre Fragen stellen lässt und verständliche Antworten gibt, - der Sie nicht als „Patientenakte“ behandelt, sondern als Mensch respektiert. Bestehen Sie darauf, Partner im Behandlungsverhältnis „Arzt-Patient“ zu sein. Fragen Sie, welche Nebenwirkungen während der Behandlung oder in klinischen Studien zu erwarten sind •Viele Patienten finden im Glauben Hilfe oder entdecken für sich die Religion neu. Wenn Sie sich nicht zum Religiösen oder Spirituellen hingezogen führen – vielleicht finden Sie in der Philosophie oder in anderen, neuen Wegen wertvolle Hilfen? Diese Gedanken und Erfahrungen können Sie trösten und sogar helfen, eine neue Bedeutung in der Erfahrung Ihrer Erkrankung zu sehen. Es gibt viele Patienten, die in Ihrer Erkrankung einen Sinn gefunden haben, ihr bisheriges Leben komplett geändert haben und so heute – trotz Krebs – glücklicher leben als zuvor. •NICHT Ihre reguläre Therapie in Begeisterung für alternative oder komplementäre Therapien aufgeben. In diesem unübersichtlichen Bereich werden viele (teilweise völlig überteuerte) Angebote gemacht – bis hin zu falschen Heilversprechen, die meist nur Einem nutzen: Dem, der sie verkauft! Nur ein Beispiel: Der in die Schlagzeilen geratene Dr. Matthias Rath, der für viel Geld mit seinen Vitamin- Cocktails Krebspatienten von ihren Therapien abbringt. Es investiert viel Geld in Werbung und Marketing, statt in wissenschaftliche Arbeit. Insgesamt geht es hier nicht um die Frage „Schulmedizin oder Naturheilverfahren bzw. komplementäre Therapien?“. Letztere haben inzwischen auch in der Krebsbehandlung – begleitend – ihren Stellenwert, z.B. in der Stärkung des Immunsystems oder bei der Behandlung von Nebenwirkungen der Krebstherapien. Sinnvoll sind hierbei alternative Behandlungen, die Sie natürlich selbst nicht schädigen und die in Verbindung mit Ihrer regelmäßigen Therapie sicher eingesetzt werden können. WICHTIG: Besprechen Sie alternative oder komplementäre Therapien, die Sie einsetzen oder einsetzen möchten, mit Ihrem behandelnden Arzt. Es gibt bestimmte Therapieformen, die bei bestimmten medikamentösen Therapien, Chemo- oder Strahlentherapien nicht eingesetzt werden dürfen. Besprechen Sie Nutzen und Risiken alternativer oder ergänzender Behandlungen mit jemandem, dem Sie vertauen. Evtl. mit jemandem, der als Nicht-Betroffener objektiver entschieden kann, als Sie, der sich in der Erkrankungssituation befindet. Es kann unter Umständen enorm hilfreich sein, ein persönliches Tagebuch z.B. in einem Behandlungsordner (Ihre Unterlagen) während Ihrer Erkrankung zu führen. Termine / Daten von Arztbesuchen, Behandlungen, Studien, Laborwerte, Untersuchungsberichte, pathologische / radiologische Berichte, Symptome, Ihr generelles Befinden, Ihre Lebenshaus-Unterlagen. Informationen sind wichtig in der Krebsbehandlung und keiner kann das – vor allem im Zusammenspiel mit verschiedenen Ärzten – besser als Sie. 105 INFO Psychoonkologie umschreibt eine (noch) relativ neue interdisziplinäre Form der Psychotherapie bzw. klinischen Psychologie, welche sich mit den psychischen und sozialen, einschließlich sozialrechtlichen Bedingungen, Folgen und Begleiterscheinungen einer Krebserkrankung befasst. Psychoonkologie umfasst einerseits die Tätigkeit des praktischen Psychoonkologen, etwa im klinischen oder ambulanten Setting, ferner aber auch die Wissenschaftsdisziplin. Im praktischen Betreuungs- oder Therapiekontext obliegt es dem Psychoonkologen, den Patienten bei der Krankheitsbewältigung mittels unterschiedlicher Techniken zu unterstützen (z.B. Krisenintervention, ressourcenorientierte Intervention, imaginative Verfahren). Hierbei ist – wenn möglich – immer auch das persönliche soziale Umfeld der betroffenen Person zu integrieren. Psychoonkologische Versorgung sollte in allen Phasen der Erkrankung sichergestellt sein, also während der Akutbehandlung, der Rehabilitation und ggf. auch während des Sterbeprozesses. Es ist wichtig, in der ärztlichen Tätigkeit psychoonkologische Faktoren mit einzubeziehen, so etwa bei der Diagnose-Mitteilung wie auch bei der Beantwortung oder dem Umgang mit der Frage nach Prognose, Verlauf und vorhersehbarem Leiden und Schmerzen. Psychoonkologisch geschult sollte also nicht nur der / die betreffende klinische PsychologIn / PsychotherapeutIn sein, sondern auch sämtliches ärztliches Personal, Pfleger etc. 2. Krankheitsbewältigung 3. Medizin- und Körperwissen INFO TIPP Die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie – dapo – wurde 1983 gegründet. In ihr haben sich alle Berufsgruppen zusammengeschlossen, die in der medizinischen und psychosozialen Betreuung von Krebskranken und ihren Angehörigen oder in der psychoonkologischen Forschung tätig sind: Ärzte, Psychologen, Sozialpädagogen, Sozialarbeiter, Pflegekräfte, Physiotherapeuten, Kreativtherapeuten, Theologen / Seelsorger und verwandte Berufsgruppen. Als bundesweite Vereinigung will die dapo den Austausch zwischen den einzelnen Berufsgruppen intensivieren, Erfahrungen aus unterschiedlichen Tätigkeitsfeldern bündeln sowie deren wissenschaftliche Bearbeitung anregen und unterstützen. Tanja Diamantidis: Den Krebs bewältigen und einfach wieder leben Wie Sie die Angst zurücklassen und Ihre Lebensziele wiederfinden TRIAS Verlag Stuttgart, ISBN 3-8304-3226-7 ca. 17,95 Euro Manchmal möchte man etwas mehr wissen, etwas besser verstehen, mehr Hintergrund zu bestimmten Sachverhalten haben. Die nachfolgenden Texte dienen zur Vertiefung einiger ausgewählter Themen. Sie sind hauptsächlich für die Leser gedacht, die keine zusätzliche Medizin-Literatur zu Hause haben oder keinen Internet-Zugang besitzen, mit dessen Hilfe man eben mal einen Begriff „googeln“ (nachschlagen) kann. Die Zusammenstellung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit – Irrtümer und Änderungen sind möglich. Auf bau: Der Verdauungstrakt kann in einen Kopf- und einen Rumpfteil unterteilt werden. Neben dem eigentlichen MagenDarm-Trakt gehören zum Verdauungssystem noch die Mundhöhle, wo vorwiegend die mechanische Zerkleinerung der Nahrung erfolgt, Speicheldrüsen, Pharynx und die Speiseröhre, die dem Weitertransport in den Magen dient. Die Zuordnung der Speiseröhre zum Magen-Darm-Trakt ist umstritten. 3.1. Verdauungstrakt oder als Verdauungsapparat (lat.: Apparatus digestorius) werden die Organe zusammengefasst, die der Aufnahme, Zerkleinerung und dem Weitertransport der Nahrung dienen, um diese letztlich zu verdauen und die darin enthaltenen Nährstoffe für den Körper verwertbar zu machen. Synonyme sind Magen-Darm-Trakt, Gastrointestinaltrakt (griech. gaster Magen; lat. intestinum Darm), Canalis alimentarius, Systema digestivum. Funktion: Im Verdauungstrakt findet der eigentliche enzymatische Aufschluss der Nahrung, die Resorption von Nahrungsstoffen und Wasser sowie die Ausscheidung unverdaulicher oder nicht verwertbarer Nahrungsbestandteile statt. Neben Enzymen sind auch verschiedene Bakterien an der Verdauung beteiligt, die man unter dem Begriff Darmf lora zusammenfasst. TIPP Unter www.dapo-ev.de finden Sie Adressen von Psychotherapeuten, Ärzten, Sozialarbeitern und -pädagogen, Seelsorgern, Supervisoren und Angehörigen anderer Berufsgruppen, die in der dapo mitwirken. Detailinformationen zu den einzelnen Personen erhält man durch ein Popup-Fenster, wenn man auf den jeweiligen Namen klickt. Darüber hinaus sind auch die dapo-Regionalgruppen, der Vorstand und die Geschäftsstelle der dapo gerne bei der Suche nach Therapeuten Die großen Verdauungsdrüsen, die Leber mit Gallenblase und die Bauchspeicheldrüse produzieren Verdauungssäfte, die die Nahrung in ihre Bestandteile aufspalten. Der untere Teil des Verdauungstraktes dient hauptsächlich der Resorption von Wasser und der Ausscheidung der unverdaulichen Nahrungsbestandteile. und Beratern in Ihrer Nähe behilflich. Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Psychosoziale Onkologie e.V. (dapo) Kardinal-von-Galen-Ring 10, D-48149 Münster Telefon: 0700 - 20 00 66 66, Mail: [email protected] 106 Dünndarm (Leerdarm bzw. Jejunum; Krummdarm bzw. Ileum) Ort der Absorption, der nun in Peptide aufgespaltenen Eiweiße, der Fette, Kohlenhydrate, Vitamine und Wasser Dickdarm (mit Blinddarm und Wurmfortsatz, aufsteigendem, quer verlaufendem und absteigendem Grimmdarm (Colon) und Mastdarm) Speicherort für den Kot, um den Stuhlgang in Intervallen zu erlauben, ebenso Ort der Resorption von Wasser und Elektrolyten. After Dient der Ausscheidung des Kots. 3.2. Wandschichten Kopfteil Mundwerkzeuge und Mundhöhle (Lippen, Zähne, Zunge) Dient der Nahrungsaufnahme und der Zerkleinerung. Speicheldrüsen Produzieren Speichel. Pharynx (Rachen) Ist der Übergang vom Mund zur Speiseröhre. Die Wand des Verdauungstraktes besteht in allen Abschnitten grundsätzlich aus vier Geweben, die in Schichten übereinander liegen. In den verschiedenen Abschnitten des Magen-Darm-Traktes unterscheidet sich der Auf bau je nach Funktion etwas. Rumpfteil Die Schichten von innen nach außen: Mukosa (Schleimhaut): Sie bildet die innere Wandschicht des Magen-Darm-Traktes. Speiseröhre Dient dem Transport der Nahrung vom Mund zum Magen. Magen Wandelt die Nahrung in Nahrungsbrei um und reichert sie mit Magensaft an. Zwölffingerdarm (Duodenum) Der Gallengang mündet hier, mit ihm werden dem Nahrungsbrei Pankreassaft, der der Eiweiß- und Fettverdauung und die Galle, die der Fettverdauung dient, beigemengt. 107 Submukosa: Sie bildet eine recht schmale Bindegewebsschicht zwischen Mukosa und Muskularis. Muskularis: Diese besteht im Mund, Pharynx und dem oberen Teil des Ösophagus und ist quergestreift. Sie unterliegt unserer Willkür und kann z.B. beim Schlucken angespannt werden. Im übrigen Teil des Verdauungskanals 3. Medizin- und Körperwissen überwiegt die glatte Muskulatur, die durch den Parasympathikus gesteuert wird. Sie ist auch verantwortlich für die Peristaltik des Darms und ist sowohl ring förmig als auch längs angeordnet, damit sich der Verdauungskanal sowohl längs als auch quer zusammenziehen kann. Membran ändern. Metabotrope Rezeptoren haben keine Poren, sondern aktivieren bei Bindung ihres Liganden eine intrazelluläre Signalkaskade. 3.4. Leber Tunica serosa (auch Peritoneum viscerale): Bildet die äußerste Gewebsschicht des Magen-Darm-Trakts. Sie sondert Flüssigkeiten ab und ermöglicht somit das Übereinandergleiten mit anderen Organen. Die Serosa kommt allerdings nur bei Organen vor, die im Peritoneum liegen. In den anderen Bereichen des Körpers wird die Verbindung einzelner Organe durch lockeres Bindegewebe (Adventitia) realisiert. 3.3. Membranrezeptoren Die menschliche Leber ist die größte Drüse des Körpers und wiegt bei einem Erwachsenen ca. 1,5 kg. Sie hat eine rotbraune Farbe, die vor allem durch die Menge an Gefäßen zustande kommt. Vereinfacht kann man die Leber als die „Entgiftungsfabrik“ des Körpers bezeichnen. Sie erfüllt im Organismus mehrere Aufgaben: Rezeptoren (eine Art Antennen) befinden sich an der Oberf läche von Zellen und bestehen aus Proteinen. Sie besitzen eine bestimmte Passform für kleine Moleküle, die sog. Liganden, oder Teile größerer Moleküle, die nach dem fit-in-Prinzip (Schlüssel-Schloss-Prinzip) an die Rezeptorstruktur andocken. Sie dienen der Zelladhäsion und / oder der Signalübertragung (z.B. von Zelle zu Zelle) oder dem Import von Substanzen in die Zelle. Nach ihrer grundsätzlichen Wirkungsweise werden Rezeptoren in der Zellmembran in ionotrope und metabotrope Rezeptoren unterteilt. Ionotrope Rezeptoren sind Ionenkanäle, die sich bei Bindung des Liganden öffnen und dadurch die Leitfähigkeit der Sie • filtert und reinigt das Blut • produziert Gallensaft • produziert Harnstoff, der als Stoffwechselendprodukt über die Nieren ausgeschieden wird • bildet Fibrinogen, das für die Blutgerinnung benötigt wird • speichert Glycogen, das ist ein Polysaccharid (Vielfachzucker), das als Speicherform der Kohlenhydrate dient und bei einem Energiebedarf des Körpers zu Glucose abgebaut werden kann. • trägt zum Stoffwechsel bei • speichert Vitamine • produziert schützende und antitoxische Substanzen. 108 Die Leber befindet sich im rechten Oberbauch unter der rechten Zwerchfellkuppel. Sie teilt sich in vier Lappen: den rechten, den linken, den vorderen oder quadratischen und den hinteren oder geschwänzten Lappen. Insgesamt besteht sie aus 50 000 bis 100 000 Funktionseinheiten, den so genannten Leberläppchen. Es sind kleinste, zylindrische Strukturen aus Lebergewebe, die um eine zentrale Vene angeordnet sind. Sie bestehen aus zahlreichen Leberzellen (Hepatozyten), die das Blut filtern und den Gallensaft herstellen. Die Leber produziert Galle in verdünnter Form. Die Gallenblase konzentriert und speichert die Galle. Anschließend gibt sie die Galle in den Zwölffingerdarm ab, wo sie zur Verdauung benötigt wird. Die Gallenblase selbst ist von blaugrüner Färbung, etwa sieben bis acht Zentimeter lang und befindet sich auf der Unterseite der Leber. Jedesmal, wenn im Zwölffingerdarm Nahrung ankommt, schüttet die Gallenblase den Gallensaft in den Gallenblasengang aus. Von dort f ließt er über den Gallengang ab und gelangt über die Vaterpapille in den Zwölffingerdarm. Im weiteren Verlauf spaltet der Gallensaft Fette auf, die dann über die Darmwand resorbiert werden und in den Blutkreislauf gelangen. 3.5. Biopsie (Punktion) Je nach Dicke der verwendeten Nadel werden hierbei einzelne Zellen (Feinnadelbiopsie) oder auch ein größerer Gewebezylinder abgezogen. Punktiert werden ganz allgemein Organe wie Leber, Niere, Milz, Magen, Darm, Bauchspeicheldrüse, Bauchhöhle und der Raum hinter der Bauchhöhle (das so genannte Retroperitoneum). Bei der Durchführung der Punktion wird zunächst durch den Arzt die genaue Lage des Organs im Körper durch eine Ultra- schalluntersuchung (Sonographie) und gegebenenfalls durch eine ergänzende Röntgenuntersuchung bestimmt. In Abhängigkeit von dieser Lokalisation wird vom Rücken (z.B. bei der Nierenpunktion), von der Seite (wie z.B. bei der Leberpunktion) oder von vorne aus (z.B. bei der Magenpunktion oder Bauchspeicheldrüsenpunktion) punktiert. Zuerst wird die Haut desinfiziert. Es folgt die örtliche Betäubung der Haut und empfindlicher Organteile. Nach ausreichender Einwirkzeit wird eine dünne Punktionsnadel unter sonographischer Kontrolle gezielt in das Organ vorgeschoben. Dann wird im nächsten Schritt der Punktionsnadel eine Spritze aufgesetzt, mit der ein Unterdruck erzeugt und ein kleines Gewebestück (Biopsie) oder Gewebsf lüssigkeit zur feingeweblichen Untersuchung entnommen wird. In einigen Fällen gelingt es nicht sofort, das Gewebestück (Gewebszylinder) zu gewinnen. Auch können körperliche Besonderheiten die Organpunktion verhindern, so dass der Arzt die Punktion gegebenenfalls an anderer Stelle wiederholen und unter Umständen mithilfe eines anderen Verfahrens, zum Beispiel computertomographiegestützt, punktieren muss. Die Gewebeund Flüssigkeitsentnahme ist in der Regel schmerzfrei, nur die Punktion kann als unangenehm oder schmerzhaft empfunden werden. Bei der Leberpunktion können u. U. manchmal Schmerzen entstehen – mit Ausstrahlung in die rechte Schulter (Folge einer Zwerchfellreizung). Bei Bedarf werden Schmerz- und / oder Beruhigungsmittel verabreicht. 3.6. Metastasen Als Metastase (griechisch meta = weg und stáse = die Stelle, der Ort - also etwa die Übersiedelung an einen anderen Ort) wird die Absiedlung eines bösartigen Tumors oder eines Infektionsherdes bezeichnet. gene Immunsystem zu wehren, andernorts das Gefäß zu verlassen, und sich schließlich zu vermehren, wird als Invasivität bezeichnet. Sie ist eine aktive Leistung maligner Krebszellen, und zwar abhängig von den jeweiligen genetischen Besonderheiten des individuellen Tumors. Nur etwa 0,01% aller im Blut zirkulierenden Krebszellen schafft es, eine metastatische Kolonie zu bilden. Die biochemischen Vorgänge, die bestimmte Zellen zur Metastasierung befähigen und andere nicht, sind Gegenstand intensiver Forschung. Die lateinische Bezeichnung ist Filia (dt.: die Tochter, Pl.: Filiae) und bedeutet „die Tochtergeschwulst“. Metastasen im engeren Sinne bezeichnen also Absiedlungen eines Tumors in entferntem Gewebe. Die Fähigkeit, Metastasen zu bilden, verschlechtert in vielen Fällen die Prognose. Insbesondere bei bösartigen Tumoren kann der Nachweis von Metastasen bedeuten, dass das Krebsleiden nicht mehr heilbar ist. Die tatsächlichen Heilungschancen hängen jedoch auch von der Art und Lokalisation des Tumors ab. Metastasen entstehen, indem sich Krebszellen vom ursprünglichen Tumor ablösen, mit dem Blut oder mit der Lymphe wandern, und sich in anderen Körperteilen wieder ansiedeln und vermehren. Je nach dem Ausbreitungsweg heißen sie hämatogene (Blut) oder lymphogene (Lymphe) Metastasen. Voraussetzung für die Metastasierung ist, dass der Krebs invasiv wächst, d.h. in die angrenzenden Strukturen hinein mit Durchbruch in Blut- oder Lymphgefäße. Gutartige Tumoren metastasieren definitionsgemäß nie. Die Fähigkeit, körpereigene Sperren wie die Basalmembran oder die Blut-HirnSchranke zu durchdringen, ein Blut- oder Lymphgefäß aktiv aufzusuchen, in das Gefäß einzudringen, sich während der Wanderung im Blut gegen das körperei109 Der erste Zielort für Metastasen liegt in der Regel stromabwärts, also für Tumoren der Körperwand und Extremitäten in der Lunge und im Gehirn, für Tumoren des Darmes in der Leber (denn das vom Darm kommende Blut f ließt zunächst in die Leber und dann erst zum Herzen zurück). Die Lymphgefäße führen zu Lymphknoten, die meist in räumlicher Nähe zum Tumor liegen, für den Brustkrebs z.B. in der Achselhöhle. Es ist aber durchaus möglich, dass der erste Zielort übersprungen wird. Manche Tumorarten metastasieren in ganz spezifische Organe, etwa Lungenkrebs in die Nebennieren, offenbar infolge von Oberf lächeneigenschaften der Krebszellen. Dieser Zielmechanismus ist noch nicht völlig verstanden. Nach heutigem Wissensstand sind metastasierende Krebszellen im Gegensatz zu anderen Zellen dazu in der Lage, umgebende Blutgefäße zum Aussprossen zu veranlassen (Angiogenese). Nur darum kann die neue Metastase mit Blut versorgt werden. Tumoren ohne Angiogenesis werden nicht größer als 0,3mm. Man unterscheidet gemäß der TNM-Klassifikation lokale, regionäre und Fernmetastasen. Je nach Lokalisation und histologischem Typ metastasieren maligne Tumoren in unterschiedlichem Maße lymphogen und hämatogen. Auch die 3. Medizin- und Körperwissen Lokalisation von Fernmetastasen ist in großem Maße abhängig von Histologie und Lokalisation des Primärtumors. Kardiotokographie ist es z.B. Standardverfahren bei Schwangerschaften. Fast nie von Metastasen betroffen sind Herz, Milz und Nieren. Dies ist umso verwunderlicher, da diese Organe einen hohen Blutdurchf luss haben. Warum diese Organe seltener befallen werden, ist noch nicht sicher abgeklärt. Ebenfalls sehr selten sind Metastasen in anderen Organen wie Bauchspeicheldrüse, Magen, Darm (außer durch lokales Wachstum), Schilddrüse, Thymus und Nebenniere. 3.7. Radiologie / Medizinische Bildgebung Die Radiologie ist das Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Anwendung von Strahlen zu diagnostischen, therapeutischen und wissenschaftlichen Zwecken befasst. Traditionell werden in der Radiologie Röntgenstrahlen verwendet. Darüber hinaus kommen andere ionisierende Strahlen, wie Gammastrahlung oder Elektronen zum Einsatz. Da ein wesentlicher Einsatzzweck die Bildgebung ist, werden allgemein bildgebende Verfahren wie die Sonographie und die Magnetresonanztomographie zur Radiologie gerechnet. Die Radiologie gliedert sich in die Gebiete Diagnostische Radiologie, Strahlentherapie und Nuklearmedizin. 3.8. Ultraschalluntersuchung = Sonographie Sonographie ist die Anwendung von Ultraschall zur Untersuchung von organischem Gewebe in der Medizin und Veterinärmedizin. Ein Sonogramm ist ein Bild, das mit Hilfe der Sonographie erstellt ist. Die Sonographie ist das am häufigsten angewendete bildgebende Verfahren in der Medizin überhaupt. Neben der gegenüber dem in der Medizin gleichfalls häufig verwendeten Röntgen liegt in der Unschädlichkeit der zum Einsatz kommenden Schallwellen. Auch sensible Gewebe wie bei Ungeborenen werden nicht beschädigt. Gut zu untersuchen: Alles Flüssige und von außen Zugängliche Schilddrüse, viele Gefäße, Herz, Leber, Gallenblase, Nieren, Milz, Harnblase, Rippenfell, Gebärmutter mit ihrem Inhalt Schlecht zu untersuchen: Alles Lufthaltige Die Sonographie beruht auf dem Echoprinzip. Die Ultraschallwellen werden mit in den Ultraschallsonden in Reihen angeordneten Kristallen durch den piezoelektrischen Effekt erzeugt. Zur Erstellung eines Bildes ist die Schallausbreitung an f lüssigkeitshaltiges Gewebe gebunden. Um den Impedanzunterschied zwischen Schallkopf und Gewebeoberf läche zu minimieren, wird die Ultraschallsonde mittels eines stark wasserhaltigen Gels angekoppelt. Ein gerichteter Ultraschallstrahl wird ausgesendet und von den aufeinander folgenden Schichten des beschallten Objektes mehr oder weniger stark ref lektiert (Echogenität). Aus der Laufzeit des ref lektierten Signals kann die Tiefe der ref lektierenden Struktur rekonstruiert werden. Die Intensität der Ref lexion wird vom Ultraschallgerät als Grauwert dargestellt. Somit stellen sich Strukturen geringer Echogenität als schwarze, Strukturen starker Echogenität als weiße Bildpunkte dar. Gering echogen sind vor allem Flüssigkeiten wie Harnblaseninhalt und Blut. Eine hohe Echogenität besitzen Knochen, Gase und sonstige stark Schall ref lektierende Materialien. Die Echogenität der zu untersuchenden Körpergewebe liegt normalerweise zwischen beiden Extremen. Ein wesentlicher Vorteil der Sonographie 110 Lungen, Luftröhre, der normale Darm, der normale Magen, alles Knochenharte, das Innere von Knochen, stark verkalkte Gefäße, Gehirn 3.9. Computertomographie = CT Untersuchungsobjekt geschickt werden, werden von mehreren Detektoren gleichzeitig aufgezeichnet. Der Vergleich zwischen gemessener und ausgesendeter Strahlenintensität gibt Aufschluss über die Abschwächung durch das untersuchte Gewebe. Die Daten werden mittels eines mathematischen Verfahrens im Computer zu einem Volumendatensatz zusammengefügt, aus dem man Schnittbilder und 3DAnsichten in beliebigen Ebenen rekonstruieren kann. Zur Untersuchung eines Organs wird in der Praxis meist eine Serie von Schnittebenen angefertigt. Die Dichte in der CT wird in Grauwerten dargestellt und auf der Hounsfield-Skala (HU) angegeben. Luft hat auf dieser Skala einen Absorptionswert von -1000, Wasser von 0 und Metall (z.B. Implantate) von +1000. Knochengewebe liegt typischerweise bei 400 Hounsfield-Einheiten. Ein Nachteil der Computertomographie ist die Strahlenexposition. Das damit verbundene Risiko muss bei der Indikationsstellung berücksichtigt werden. Die hohe Aussagekraft der CT rechtfertigt jedoch oft die Durchführung. 3.10. Magnetresonanztomographie = MRT (oder MRI) Die Computertomographie (von griechisch tómos Schnitt, gráphein schreiben; Abkürzung CT) ist die rechnergestützte Auswertung einer Vielzahl aus verschiedenen Richtungen aufgenommener Röntgenaufnahmen eines Objektes zur Erzeugung eines dreidimensionalen Bildes. Die Computertomographie wird vorwiegend in der Medizin, aber auch in anderen Fachgebieten angewendet (z.B. CT von Bäumen, Mumien, in der Materialprüfung). Die Röntgenstrahlen, die durch das Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein Verfahren zur bildlichen Darstellung von Strukturen im Inneren des Körpers. (Tomographie von griechisch tómos Schnitt, gráphein schreiben). Synonyme Begriffe sind Kernspintomographie oder Kernspin (umgangssprachlich) sowie MRI (engl., magnetic resonance imaging). fMRT ist die Abkürzung für die funktionelle Magnetresonanztomographie. Mit der MRT kann man Schnittbilder des menschlichen (oder tierischen) Körpers erzeugen, die oft eine hervorragende Beurteilung der Organe und vieler Organveränderungen erlauben. Die MRT beruht auf dem Prinzip der Messung der kernmagnetischen Resonanz (NMR). Durch das Anlegen eines starken Magnetfeldes orientieren sich die Spins von Atomkernen (hauptsächlich von Wasserstoff-Atomkernen) im untersuchten Material. Zwischen den beiden nun möglichen Zuständen besteht eine geringe Energiedifferenz. Bei Einstrahlung eines elektromagnetischen Pulses (im Radiowellenbereich) mit passender Frequenz entsteht eine Resonanz, die gemessen werden kann. Vorteile der Magnetresonanztomographie Der Vorteil der MRT ist die gegenüber anderen bildgebenden Verfahren in der diagnostischen Radiologie oft bessere Darstellbarkeit vieler Organe. Sie resultiert aus der Verschiedenheit der Signalintensität, die von unterschiedlichen Weichteilgeweben ausgeht. Dabei kommt das Verfahren ohne potenziell schädliche ionisierende Strahlung aus. Manche Organe werden erst durch die MRT-Untersuchung darstellbar (z.B. Hirnstamm). Nachteile der Magnetresonanztomographie Der Hauptnachteil der MRT sind die hohen Anschaffungs- und Betriebskosten. Metall am oder im Körper ist eine relative (Granatsplitter, Endoprothesen) oder absolute (Herzschrittmacher) Kontraindikation für die MRT. Schnell bewegliche Organe lassen sich nur mit eingeschränkter Qualität darstellen: z.B. Lunge und Herz, oder erfordern eine aufwändige Synchronisation der Bewegung (Herz). Die Untersuchung ist im Vergleich zu anderen bildgebenden Verfahren zeitintensiv. Vergleich CT zu MRT / MRI CT und MRT können sich je nach Anwendung ersetzen oder ergänzen. Computertomographien zeigen Knochenschäden besonders deutlich, während die MRT gut zwischen unterschiedlichen Weichgewe111 ben abgrenzt. Ein Vorteil der CT liegt in der schnelleren Durchführung (wenige Minuten für ein Ganzkörper-CT gegenüber etwa 10 bis 45 Minuten für die MRT), wobei während der CT-Untersuchung auch therapeutische Maßnahmen durchgeführt werden können, was im MRT-Gerät wegen der starken Magnetfelder problematisch sein kann. Dies und die Schnelligkeit sind die Gründe, warum in dringenden Fällen überwiegend die CT bevorzugt wird. 3.11. Positronen-EmissionsTomographie = PET PET ist ein bildgebendes Verfahren, mit dem – ohne eine Operation vornehmen zu müssen – das Innere des Organismus dargestellt werden kann. Mit diesem Verfahren können Stoffwechselabläufe verfolgt werden, was man sich besonders auch in der Krebsmedizin zunutze macht. Krebs­ herde zeichnen sich wegen ihres schnellen Wachstums durch einen hohen Energiebedarf aus. Sie nehmen zum Beispiel Traubenzucker (Glukose) viel rascher als das meiste gesunde Gewebe auf. Diesen Umstand nutzen Radiologen bei der Untersuchung, indem sie in die Blutbahn des Patienten eine chemisch veränderte Form von Glukose spritzen. Dieser Traubenzucker wird mit einem so genannten Tracer (vom Englischen „to trace“ = ausfindig machen) gekoppelt, einer leicht radioaktiven Substanz, bei deren Zerfall die als Positronen 3. Medizin- und Körperwissen bezeichneten Elementarteilchen entstehen. Diesen Vorgang kann man in einem speziellen Untersuchungsgerät, einem Tomographen, sichtbar machen. Da Tumorzellen mehr markierte Glukose aufgenommen haben als das meiste gesunde Gewebe, liefert die Untersuchung Informationen, welche Bereiche im Körper aufgrund ihres hohen Glukose-Bedarfs krankheitsverdächtig sind und wie schnell der Stoffwechsel in ihnen arbeitet. Eine Krebsdiagnose an sich kann allein aus einer PET-Untersuchung jedoch selten gestellt werden. Auch entzündetes Gewebe reichert unter Umständen mehr Tracer an als gesunde Zellen. In der Onkologie kommt vor allem 18-Fluor (18F) zum Einsatz, das an Traubenzucker gekoppelt wird und so vor allem von den schnellwachsenden Tumoren aufgenommen werden kann. Auch andere Substanzen sind möglich, zum Beispiel kleine Eiweiße, die ebenfalls bei vielen Stoffwechselvorgängen eine Rolle spielen, oder sogar Krebsmedikamente, deren Weg in den Tumor dann verfolgt werden kann. Viele dieser Sub­ stanzen werden aber derzeit meist nur im Rahmen von Studien eingesetzt. Etwa eine Stunde vor der eigentlichen Untersuchung spritzen Nuklearmediziner die Marker- bzw. Tracer-Substanz dem Patienten über eine Armvene in die Blutbahn. Die Wartezeit dient dazu, dem Tracer die Möglichkeit zu geben, sich zu verteilen und im Zielgewebe anzureichern. Ähnlich wie bei anderen Untersuchungsmethoden wird der Patient dann auf einer Liege gebettet, um die herum sich der Detektorring in einem geringen Abstand entlang bewegt. Nach der rechnergestützten Auswertung erhalten die Mediziner ein oder meist mehrere Bilder, die die Stoffwechselabläufe nach verschiedenen Zeitabständen dokumentieren. In der Regel ist keine stationäre Aufnahme erforderlich. Zwar geht die PET nie ohne radioaktives Material vonstatten, aber die verwendeten Isotope sind nur schwache Strahler: Nach wenigen Stunden sind sie bereits zum Großteil zerfallen, so dass keine lang andauernde Strahlenbelastung besteht. Weil der zu diagnostizierende Krebsherd die Marker-Substanz ohne weiteres Zutun stark anreichert, kommen die Nuklearmediziner zudem mit geringsten Mengen an Radioaktivität aus, die fast ausschließlich im Tumorgewebe landet. Nicht nur in der Diagnose von Krebs, sondern auch für die Bewertung der Therapie spielt die PET ein zunehmend wichtige Rolle: Weil eine Krebsbehandlung, zum Beispiel eine Chemotherapie, oft mit starken Nebenwirkungen einher geht, liegt den Onkologen daran, früh das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen – möglichst sogar noch, bevor der Erfolg am Schrumpfen des Krebsherdes im Röntgenbild oder CT sichtbar wird. Deshalb wird im Rahmen von Studien auch die Kopplung der Tracer an Krebsmedikamente getestet: So soll sichtbar gemacht werden, ob sie bei einem Patienten überhaupt vom Tumor aufgenommen werden können. Doch nicht jede Tumorerkrankung bedarf zur Diagnosestellung der aufwändigen Positronen-Emissions-Tomographie; meistens sind andere bildgebende Verfahren sinnvoller, wie ein Röntgenbild, eine Computertomographie oder eine Kernspintomographie, um einen Krebsherd zu lokalisieren und seine Beschaffenheit besser einschätzen zu können. Die Untersuchung von Tumormarkern, gegebenenfalls eine Biopsie oder molekularbiologische Diagnoseverfahren machen das Bild vollständig. Eine PET wird diese Verfahren nie ersetzen, sondern ergänzen und bei besonderen Fragestellungen neue Erkenntnisse liefern. Zudem läuft die Forschung über dieses bildgebende Verfahren noch auf Hochtouren. Bei vielen Anwendungsmöglichkeiten wird noch im Rahmen von Studien geklärt, welche Vorteile sie den Patienten bringen, bevor sie zum Standard in der Krebsdiagnostik werden. 112 Kosten: Ende Februar 2002 hat der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen eine Übernahme der Kosten für eine ambulante PET durch die gesetzlichen Krankenkassen abgelehnt. Begründet wurde diese Entscheidung damit, dass sich PET noch im Stadium der Forschung befände und nur vereinzelte Untersuchungen über die technische Qualität und diagnostische Treffsicherheit, die einen konkreten Nutzen für Behandlungsentscheidungen hätten, vorlägen. Eine Aufnahme der PET in die ambulante Regelversorgung wurde deshalb nicht empfohlen. Somit ist die PET derzeit keine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen. Der Ablehnung der Kostenübernahme von PET durch die gesetzlichen Krankenkassen stehen viele Experten kritisch gegenüber. Die Deutsche Krebsgesellschaft z.B. weist darauf hin, dass die Untersuchungsmethode mit PET gerade im Bereich der Krebsforschung an mehreren tausend Patienten gut dokumentiert und die Bedeutung der Therapieüberwachung belegt sei. TIPP PET / PET-CT-Standorte: Die DGN – die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V. – bietet unter www.nuklearmedizin.de eine Suchfunktion für PET / PET-CT-Standorte in Deutschland. In einer Suchmaske können Sie schnell und bequem nach Krankenhausabteilungen / Praxen in Ihrer Nähe suchen, die PET (PositronenEmissions-Tomographie) durchführen. Für Österreich findet man entsprechende Adressen aufgelistet unter www.ogn.at. 113 Inhalt Das Lebenshaus e.V. TEIL C – Portraits 1. Das Lebenshaus e.V. 2. GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz 3. Medizinisch-wissenschaftlicher Beirat 4. The Global GIST-Network 5. GIST-Register und GOLD reGISTry 6. Novartis Oncology 7. Pfizer Patienten-Dialog Zum guten Schluss … Seite 115 Seite 118 Seite 119 Seite 121 Seite 123 Seite 125 Seite 126 Seite 128 Danksagung Disclaimer Seite 130 Seite 131 „Das Lebenshaus e.V.“ ist seit 24. Juni 2003 die Gemeinschaft für Patienten mit der Krebserkrankung GIST (Gastrointestinale Stromatumoren) und deren Begleiter (Angehörige). Der Verein ist als Non-Profit Selbsthilfeorganisation mit einer stetig steigenden Zahl regionaler Selbsthilfegruppen in Deutschland, der Schweiz und Österreich tätig. In professioneller Kooperation mit erfahrenen medizinischen GIST-Experten, der forschenden Pharmaindustrie und anderen GIST-Patientenorganisationen weltweit informiert und betreut Das Lebenshaus bereits 530 GISTBetroffene. Hauptaufgaben des Lebenshauses sind nbei Betroffenen und ihren Familien PROLOG „Liebe Freunde im Lebenshaus! Für mich war das GIST-Forum nicht nur eine Zeit, in der ich wieder eine ganze Menge Zuversicht tanken konnte und mich geborgen gefühlt habe. Das war keine normale Patientenveranstaltung. Es waren Stunden voller Freundschaft, Aufrichtigkeit und Nähe. Ich bin gestärkt! Vor allem auch dadurch, dass meine Lebensgeschichte, die seit drei Jahren den Titel „GIST“ trägt, nun nicht mehr dem Zufall überlassen wird. Wenn es für mich neue Optionen gibt, 114 dann werde ich sie erfahren. Das gibt mir eine große innere Ruhe. Seit ich im Lebenshaus bin, habe ich nicht mehr so viel Angst. Ich weiß, dass ich nicht alleine bin. Ich habe den direkten Draht zu den besten Ärzten. Ich spüre wieder, dass außerhalb meiner Rolle als GISTPatientin, die ich mir nicht ausgesucht habe, noch sehr viel drin ist und dass ich sehr wohl selbst bestimmen kann, wie mein Leben weiter geht. Das macht mich stark!“ (Gisela M. – GIST-Patientin) 115 • Hilfe bieten zur Selbsthilfe • Durch Info + Training: Kompetente, selbstbestimmte Patienten • Solidarität: Niemand ist allein mit dieser seltenen Krebserkrankung • Awareness GIST + Das LH: Betroffene sollen uns erreichen können durch • Informationsvermittlung – aktuell, qualitativ und verständlich • Möglichkeiten zum TREFFEN – AUSTAUSCHEN – LEBEN • Unterstützungsangebote, Kooperation, Interessenvertretung • Zugang und Informationen über klinische Studien schaffen • Moderne, integrierte Kommunikation (Öffentlichkeitsarbeit) Das Lebenshaus e.V. nbei Medizinern • Behandlungsqualität / -standards / optionen sichern / weiter verbessern helfen • Förderung der interdisziplinären Zusammenarbeit bei GIST • Unterstützung bei Verbesserung der Wissens über GIST sowie Informationsaustausch – auch über Grenzen hinweg • Awareness GIST + Das LH: Mediziner sollen uns erreichen können Durch die Seltenheit der Erkrankung bedingt, ist das Wissen über GIST bei vielen Medizinern noch immer begrenzt. •Nicht selten wird ein Patient therapiert, bis er in die Obhut eines GISTerfahrenen Arztes gelangt. •Auch bzgl. des Fortschreitens der Erkrankung (Progress) bestehen teilweise noch Informationsdefizite bei den Ärzten. Die derzeitigen Aktivitäten des Lebenshauses lassen sich in vier große Bereiche gliedern – ausgehend vom einzelnen Patienten bis hin zu weltweiten Maßnahmen (Auszug): INDIVIDUELL •Persönliche und telefonische Betreuung von Patienten und Angehörigen •LH-Mailsystem für Mitglieder (derzeit ca. 90 Teilnehmer) REGIONAL GIST-Wissen, neue Diagnose, Zweitmeinung, Therapieoptionen, Nebenwirkungsmanagement, neue klinische Studien und vieles mehr: In seiner täglichen Arbeit hat der Verein bereits viel erreicht: Etlichen Betroffenen konnte durch Auf klärung, Unterstützung oder z.B. der Vermittlung eines GIST-erfahrenen Mediziners oder Studienplätzen konkret geholfen werden. Doch die „Macher“ des Lebenshauses wissen auch: Es gibt noch viel zu tun für die GIST-Betroffenen im deutschsprachigen Raum. Vorstand, Mitarbeiter, regionale Patientenkontakte, engagierte Patienten und Nicht-Patienten, medizinische GISTExperten und Pharma-Vertreter setzen sich weiterhin gemeinsam engagiert dafür ein, dass GIST-Betroffene in allen Phasen der Erkrankung Zuwendung und Hilfe erfahren und trotz GIST ein lebenswertes Leben führen können. •Kontrolluntersuchungen werden nach Operationen oder während der medika-mentösen Therapie nur unzureichend durchgeführt. So entlässt man Patienten nach der Operation als „geheilt“ oder verordnet das notwendige CT in Phasen bis zu 12 Monaten – obwohl eine 3-monatige Kontrolle angezeigt wäre. Dies sind nur drei Beispiele vieler Themen, mit denen GIST-Betroffene konfrontiert werden und die mit Hilfe des Vereines gelöst werden. Das Lebenshaus gründet – gemeinsam mit GIST-erfahrenen Medizinern – regionale GIST-Selbsthilfegruppen. In einer solchen Gruppe haben GIST-Patienten und ihre Familien die Möglichkeit, sich besonders auch in der Region mit anderen Betroffenen zu treffen, sich auszutauschen und sich regelmäßig über den neuesten Stand der Medizin und anderer krankheitsrelevanter Themen wie z.B. Psychoonkologie zu informieren, ganz nach unserer Devise: „Denn niemand ist allein mit GIST…“. Patientenkontakte koordinieren die Gruppen vor Ort und stellen ein wichtiges „Bindeglied“ zwischen den regionalen Gruppen und der Vereinszentrale des Lebenshauses (Mitarbeiter und Vorstand) dar. 116 •Unterstützung von 17 bestehenden und Gründung weiterer regionaler GIST-Selbsthilfegruppen (D, AUT, CH) •Betreuung / Ausbildung der regionalen Leiter = Patientenkontakte •In 2006: Sieben regionale Patiententage – regionale GIST-Foren •Präsenz auf regionalen Patiententagen und GIST-Fortbildungen •Identifikation von weiteren Patienten und Medizinern mit GIST-Erfahrung NATIONAL •Jährliche GIST-Informationstage für Betroffene und ihre Familien •GIST-Symposium (zertifizierte Ärztefortbildung) für GIST-interessierte Mediziner aller Fachbereiche •Ein LH-Magazin pro Jahr – Auf lage 6.000 Exemplare •Mehrere GIST-Infobriefe INFORM jährlich an Betroffene und Ärzte •Internet-Auftritt www.lh-gist.org •Ab Herbst 2007: Monatliches Experten-Telefon (mit Vorträgen und Fragemöglichkeiten) •Info-Material: * Weltweit 1. GIST-Patientenratgeber * GIST-Patientenpass * Das GIST-Mutmacherbuch (Patientenberichte) * Leaf let Adressen Mediziner mit GISTErfahrung * Leaf lets für Ärzte der einzelnen Fachgruppen (konzentriertes GIST-Wissen) •Identifizierung von REHA-Kliniken mit GIST-Erfahrung •Unterstützung von klinischen Studien im deutschsprachigen Raum •Zusammenarbeit mit dem deutschen GIST-Register www.gist-register.de •Mediz.-wiss. Beirat aus führenden GIST-Medizinern und Betroffenen •Präsenz des LH auf verschiedenen Krebs-Kongressen •Presse- / Medienarbeit INTERNATIONAL •Mitglied bei ECPC (European Cancer Patient Coalition) www.ecpc-online.org •Seit Juni 2005: Auf bau des „Global GIST-Network“ (www.globalgist.net) •Partner im EU-geförderten Projekt / Netzwerk „RARECARE“ •Beantragte Partnerschaft im EU-geförderten Projekt / Netzwerk „CONTICANET“ EPILOG „Das Lebenshaus e.V.“ bedankt sich an dieser Stelle ganz herzlich für die hervorragende Zusammenarbeit mit vielen GIST-erfahrenen Medizinern, Pharmavertretern, GIST-Patientenorganisationen weltweit und anderen Kooperationspartnern des Gesundheitssystems. So unterstützen viele GISTerfahrene Mediziner in Deutschland, Österreich und der Schweiz unsere Arbeit. In einer bisher kaum gekannten, intensiven Kooperation, engagieren sie sich zum einen direkt in vielen Projekten der GIST-Patientengemeinschaft. Zum anderen sorgen sie z.B. durch klinische Studien oder die Verbreitung ihres Wissens dafür, dass die Behandlungsqualität bei GIST täglich immer noch besser wird. Das gibt vielen GIST-Betroffenen Hoffung und weitere Perspektiven. Dafür im Namen aller GIST-Patienten und ihrer Familien:Vielen Dank! „Denn niemand ist allein mit GIST…“ 117 Status: Gemeinnütziger Verein, gegründet am 24. Juni 2003 (14 Gründungsmitglieder), eingetragen unter VR 1152 im Vereinsregister des Amtsgerichts Friedberg / Hessen Finanzierung: Durch Mitgliedschaft (30,- Euro pro Jahr), Privat- und Firmenspenden (abzugsfähig), Sponsoring der Firmen Novartis, Pfizer, Bayer sowie Benefizaktivitäten. Spendenkonto: Dresdner Bank Bad Nauheim BLZ: 513 800 40 – Konto: 1 305 207 00 Betreute GIST-Patienten: Ca. 530 GIST-Betroffene (Stand September 2007) Organe: Vorstand (vier GIST-Betroffene, ehrenamtlich) Mitgliederversammlung (einmal pro Jahr) Vereinssprecher Betreuer/in der regionalen Selbsthilfegruppen Patientenkontakte (Ltr. der reg. SHG) Medizinisch-wissenschaftlicher Beirat Kontakt: Das Lebenshaus e.V. Gemeinschaft zur Unterstützung von Betroffenen mit GIST in Deutschland, Österreich und der Schweiz Frankfurter Strasse 16, D-61203 Reichelsheim Tel.: +49 700-4884-0700, Fax: +49 6035-189616 Mobil: +49 171-4700919 [email protected], www.lh-gist.org GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz Dr. Ulrich Schnorf (67) begrüßt die Betroffenen zum nationalen Treffen der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz im Restaurant Au Premier im Züricher Bahnhof. Wieder haben etliche GIST-Patienten und ihre Begleiter den Weg zum jährlichen Schweizer GIST-Patiententreffen gefunden. Aktuelle Informationen über die Erkrankung, Vorträge namhafter GIST-Experten, der Austausch untereinander und andere Themen für ein „Leben mit GIST“ stehen auf dem Programm der Veranstaltung. Medizinisch-wissenschaft­licher Beirat Internetrecherchen, dem Wirkstoff Imatinib und einer überaus positiven Einstellung zur Erkrankung geht es ihm heute gut. Der Apotheker und ehemalige Unternehmer aus Zug war schon immer ein aktiver, engagierter Mensch im Privat- wie im Berufsleben. Bei seinen Recherchen über die Erkrankung GIST erkannte er sehr schnell, dass es in der Schweiz kaum Informationen, wenig ausgewiesene Experten und keine organisierte Patienten­ unterstützung gab. Grund genug für Ulrich Schnorf, eine Schweizer Selbsthilfegruppe zu gründen und einen Teil seiner Lebenszeit in den Auf bau zu investieren. Als Ländervertreter der „Life Raft Group“ – einer Selbsthilfegruppe in den USA – und Mitbegründer der deutschsprachigen GIST-Patientenorganisation „Das Lebenshaus“ nutzt er deren Angebote, den außerordentlich wertvollen Erfahrungsaustausch und die jeweils neuesten Informationen der GIST-Behandlung auch für die Schweizer GIST-Betroffenen. Mit der Selbsthilfegruppe verfolgt Ulrich Schnorf drei wesentliche Ziele: 1. Möglichst viele Betroffene zu errei„Genaue Kenntnisse über die Erkrankung, Therapieoptionen, Chancen und Risiken, Austausch mit anderen Patienten, neue klinische Studien: Dies und vieles mehr dient als Orientierungshilfe und unterstützt GIST-Patienten dabei, Entscheidungen bewusster und damit besser zu treffen“, so Ulrich Schnorf. Dr. Schnorf weiß aus eigener Erfahrung, worüber er spricht. Es selber ist GIST-Patient – und das seit 14 Jahren. Im Zusammenhang mit einer anderen Operation wurde bei ihm bereits 1993 ein erster, wie es damals hieß, harmloser Tumor entdeckt. Danach vergingen 8 Jahre bis er die richtige Diagnose „GIST“ bekam. In den Jahren 2000 / 2001 wurde er wegen GIST-Metastasen dreimal hintereinander an der Leber operiert. Dank der ausgezeichneten Arbeit zweier erfahrener Chirurgen, weltweiter chen, um sie spüren zu lassen, dass kein GIST-Patient mit dieser Erkrankung allein ist. 2. Aktuelle, verständliche und richtige Informationen für Betroffene: Denn als aufgeklärter Patient nimmt das Gefühl „des Ausgeliefertseins“ ab und schafft Raum für Initiative und eine aktive Bewältigung der Erkrankung. 3. Informationen für behandelnde Ärzte. Denn das Wissen um diese seltene Krebserkrankung ist noch zu gering, es gibt wenige ausgewiesene Experten und noch immer passieren Fehler in Diagnose, Therapie und Monitoring der GIST. So hat Ulrich Schnorf mit der GISTSelbsthilfegruppe Schweiz, seinen betroffenen Mitpatienten und den engen Ver118 Am 23. September 2005 wurde in Bad Soden bei Frankfurt der weltweit erste medizinisch-wissenschaftliche Beirat einer GIST-Patientenorganisation gegründet. Derzeit besteht der Lebenshaus-Beirat aus 11 führenden GIST-Fachleuten unterschiedlicher Fachrichtungen und 3 Patientenvertretern. bindungen zum Lebenshaus und der Life Raft Group schon so einiges in folgenden Bereichen unternommen: •Betroffene erreichen, Mitglieder finden •Betroffene informieren und den Austausch fördern •Betroffene beraten und unterstützen •Ärzte unterstützen Durch die enge Einbindung der GISTSelbsthilfegruppe Schweiz in „Das Lebenshaus“ haben Betroffene in der Schweiz uneingeschränkten Zugang zu allen Informations- und Serviceangeboten des Lebenshauses. Ein deutschsprachiges Mailsystem, Internet, der regelmäßige Infobrief INFORM, der vorliegende GISTPatientenratgeber oder eine psychoonkologische Hotline sind nur einige der Angebote, die der Information und dem Austausch dienen. Vor wenigen Monaten hat nun auch – durch seine Initiative – der Auf bau regionaler Selbsthilfegruppen in der Schweiz begonnen und erste positive Treffen der Gruppen fanden bereits statt. Unsere Beiratsmitglieder kommen aus Deutschland, aus der Schweiz und aus Österreich; sie arbeiten jeweils für vier Jahre ausnahmslos ehrenamtlich. PD Dr. Peter Reichardt aus Bad Saarow / Berlin, ein auch international anerkannter GISTExperte, hatte 2005 den Vorsitz übernommen: „Ich habe diese Idee sofort und mit voller Überzeugung unterstützt. Zum einen brauchen wir aufgeklärte Patienten – hier geht es um aktuelle, richtige und verständliche Information. Zum anderen wollen wir gemeinsam die Behandlungsqualität bei GIST sichern und weiter verbessern. Hierzu benötigen wir noch stärker die interdisziplinäre Zusammenarbeit aller Fachgruppen, den Austausch und die gemeinsame Initiative, etwas verändern zu wollen.“ Hauptaufgabe der Expertenrunde ist die fachliche Unterstützung des LebenshausTeams und somit der gesamten GIST-Patientengemeinschaft bei medizinisch-wissenschaftlich relevanten Fragen, Aufgaben, Problemstellungen und Projekten. Der Beirat trifft sich persönlich ein bis zweimal pro Jahr – die weitere Kommunikation verläuft per Telefon und E-Mail. Aufgaben und Projekte, die der Beirat gesamt oder einzelne Mitglieder wahrnehmen, sind sehr unterschiedlich: So treten unsere GIST-Experten als Referenten, Informationsquellen, Autoren, Interessenvertreter, Studienleiter und Begutachter bestimmter Informationen auf. * Viel positive Resonanz erhielt Das LH auf das 1. GIST-Symposium am 2. Februar 2007 in Düsseldorf. Sieben GIST-Experten des Beirates traten als Referenten auf. Etwa 70 Mediziner nahmen die Gelegenheit wahr, sich zum Thema GIST fortzubilden. Auch für 2008 sind weitere GIST-Symposien geplant. Informationen und Kontakt: GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz Patientenkontakt: Dr. Ulrich Schnorf Sterenweg 7, CH-6300 Zug Tel.: +41 (41) 7108058 Fax: +41 (41) 7108078 Mail: [email protected] www.gastrointestinale-stromatumoren. com www.lh-gist.org www.liferaftgroup.org 1. GIST - Symposium: Teil des Auditoriums – 70 Teilnehmer 119 * Derzeit entwickeln einige Beiratsmitglieder Inhalte für Flyer, die den einzelnen Ärztegruppen das jeweils Wichtigste zum Thema GIST kommunizieren sollen. * Thema Mutationsanalyse: Hier gibt es Bemühungen des Beirates, die ExonAnalyse an Tumorgewebe – wenigstens der Exons 11 und 9 – als Standard zu etablieren und über die Kassen abrechenbar zu machen. Übrigens: Jedes Lebenshaus-Mitglied hat die Möglichkeit, sich über Das Lebenshaus-Team wichtige Fragen rund um die Erkrankung GIST individuell beantworten zu lassen. Hier empfehlen wir GISTBetroffenen, ihre persönlichen Anfragen zunächst an den Vereinssprecher Markus Wartenberg (Telefon 0700-4884-0700) oder [email protected] zu richten. Oft lassen sich viele Fragen bereits vorab klären. Spezifische Fragen können dann im Einzelfall vorbereitet, sachgemäß den GIST-Experten gestellt und die Antworten nicht nur dem Fragesteller, sondern ggf. der gesamten GIST-Patientengemeinschaft zugänglich gemacht werden. Medizinisch-wissenschaft­licher Beirat The Global GIST-Network Crossing Borders To Unite Against GIST! Vorstand, Betroffene und LH-Mitarbeiter sind allen Beiratsmitgliedern rund um den Vorsitzenden PD Dr. Peter Reichardt für ihren freiwilligen, engagierten Einsatz sehr dankbar. Global GIST-Network Von Beginn an pf legten „Das Lebenshaus“ und die „Life Raft Group“ (www.liferaftgroup.org, New Jersey / USA) eine enge und freundschaftliche Kooperation. Aus dieser Zusammenarbeit entstand im Frühjahr 2005 die Idee, ein globales Netzwerk zu etablieren. Die Vertreter der bisher weltweit bestehenden GIST-Organisationen gründeten am 19. Juni 2005 in Dublin das „Global GIST-Network“ (www.globalgist.net). Dies bildet künftig die globale Dachorganisation aller GISTPatientengruppen mit zwei wesentlichen Aufgaben: •Unterstützung von Patientenvertretern beim Auf bau neuer Patientenorganisationen in neuen Ländern. Hier möchten bereits bestehende Organisationen wie „Das Lebenshaus e.V.“ oder die „Life Raft Group“ gerne ihre Erfahrungen weitergeben. •Der weltweite, zeitnahe, verlässliche und verständliche Austausch von medizinischem Wissen und Informationen vor allem im Bereich der klinischen Studien. Von links nach rechts und von oben nach unten: PD Dr. Gerald Antoch Dr. Sebastian Bauer Prof. Dr. Peter Hohenberger Univ.-Doz. Dr. Thomas Kühr Stefanie Peyk (Patientin) PD Dr. Claus Langer Dr. Marcus Schlemmer Dr. Michael Montemurro PD Dr. Peter Reichardt (Vorsitzender des Beirates) PD Dr. Eva Wardelmann PD Dr. Gernot Seipelt Prof. Dr. Hans-Jochen Schütte Dr. Ulrich Schnorf (Patient) Markus Wartenberg (Patienten-Fürsprecher) GIST-Patientenorganisationen weltweit: Belgium Contactgroep GIST – Belgium Kris Heymann [email protected] Das Global GIST-Network – online Canada 120 Sie finden den Internet-Auftritt des Global GIST-Network unter: www.globalgist.net Life Raft Group Canada David Josephy [email protected] Kontakt: Switzerland [email protected] Das Lebenshaus e.V. Ulrich Schnorf [email protected] 121 Germany, Austria Das Lebenshaus e.V. Markus Wartenberg [email protected] France A.F.P.G. Ensemble contre le GIST Estelle Lecointe [email protected] Great Britain GIST Support UK Judith Robinson [email protected] The Global GIST-Network GIST-Register und GOLD-reGISTry Great Britain Sarcoma UK Roger Wilson roger@df lair.demon.co.uk Das Deutsche GIST Register ist eine Hungary medizinische Datenbank. Dort werden Patientendaten bundesweit online anonymisiert erfasst und ausgewertet. GISTBetroffene, ihre Ärzte und „Das Lebenshaus e.V.“ helfen durch Kooperation mit dem Register, das Wissen über GIST zu verbessern und die Heilungschancen zu erhöhen. CML es GIST betegek egyesulete Tunde Kazda [email protected] Israel Israel GIST Group Benjamin Shtang [email protected] Ireland Carol + Roy Jones [email protected] USA Italy Associazione Intaliana GIST – A.I.G. Anna Costato [email protected] Life Raft Group USA Norman Scherzer [email protected] USA The Netherlands Contactgroep GIST – Nederland Carolien Verhoogt [email protected] Norway Life Raft Group Norway Jan-Einar Moe [email protected] GSI GIST-Support International Marina Symcox [email protected] Auf der Seite www.globalgist.net finden Sie unter„Country & Language“ weitere Länder mit einzelnen Patientenvertretern. Poland GIST-Patient Ass. Poland Stan Kulisz [email protected] Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind wie kaum eine andere Tumorart in den Mittelpunkt onkologischen Interesses getreten. Dies liegt maßgeblich daran, dass mit der Entdeckung der Tyrosinkinase-Inhibitoren in jüngster Zeit systemisch wirksame Therapien bei GIST entwickelt werden konnten, deren Ergebnisse beeindruckend sind. Um über diese Erkrankung mehr Informationen sammeln zu können und immer bessere Behandlungserfolge zu erzielen, wurde auf Initiative namhafter Fachärzte das Deutsche GIST-Register gegründet: eine medizinische Datenbank, in der Angaben zum Verlauf der Erkrankung, der Therapie sowie der Tumorbeschaffenheit und -größe erfasst und ausgewertet werden. Die korrekte Diagnose und optimale Therapie von Patienten mit GIST stellen eine interdisziplinäre Herausforderung dar: •für den Gastroenterologen im Rahmen der Diagnostik •für den Chirurgen, der den Tumor operativ entfernt •für den Pathologen, der die Diagnose sichert •für den Onkologen, der den Patienten medikamentös behandelt Romania Romania GIST-Network Ene Simona [email protected] Uruguay Mit der Registrierung der Krankheitsdaten im Deutschen GIST Register helfen GIST-Patienten und deren Ärzte, die Forschung im Kampf gegen GIST voranzutreiben. Je mehr Informationen in der Datenbank erfasst werden, desto umfangreicher der Erkenntnisschatz und desto größer der Nutzen für die Betroffenen. Die Teilnahme ist für Patienten, Ärzte oder die Krankenversicherungen mit keinerlei Kosten verbunden, der Datenschutz nach den gesetzlichen Bestimmungen gesichert. Interessierte GIST-Patienten haben zwei Möglichkeiten, ihre Krankheitsdaten in das Register eintragen zu lassen: A.Die Daten werden durch den behandelnden Arzt in verschlüsselter Form online an das Deutsche GIST Register übermittelt. Fabrizio Martilotta [email protected] 122 123 B.Nach Kontaktaufnahme zum Lebenshaus erhalten Patienten einen Fragebogen, den sie ausfüllen und zurück senden. Diesen leitet „Das Lebenshaus“ dann direkt an das GIST-Register weiter. So konnten innerhalb der letzten zwei Jahre über 150 Fragebögen durch „Das Lebenshaus“ an das Register gegeben werden. Weitere Informationen finden Betroffene oder behandelnde Ärzte unter www.gistregister.de oder der Hotline 05162 – 9815 6000. Sollten Sie teilnehmen wollen oder weitere Fragen haben, können Sie sich auch einfach an „Das Lebenshaus“ wenden. Die Entscheidung zur Teilnahme am Deutschen GIST-Register ist eine Entscheidung für den Fortschritt in Forschung und Therapie der GIST. GIST-Register und GOLD-reGISTry Bei der GOLD reGISTry handelt es sich um eine Registerstudie zum Sammeln von Informationen. Ihr Zweck ist es festzustellen, wie verschiedene Ärzte auf der ganzen Welt Patienten mit fortgeschrittenem GIST behandeln. An der Studie nehmen ca. 1000 Patienten teil. Etwa 200 Ärzte in 25 Ländern in Europa, Latein­ amerika und Asien geben Daten über ihre GIST-Patienten in die GOLD reGISTry ein. Über ein gemeinsames Forum können sich GIST-Ärzte in aller Welt über die aktuellen Behandlungskonzepte zu GIST austauschen. Auf diesem Wege können immer mehr Erkenntnisse über GIST gesammelt werden. Diese globale Registerstudie steht unter der wissenschaftlichen Leitung der GIST-Experten Prof. J. Y. Blay / Frankreich, Prof. P. Casali / Italien und PD Dr. P. Reichardt / Deutschland. Teilnehmen können Patienten mit fortgeschrittenem GIST bis zu 15 Monaten nach Diagnosestellung. Novartis Oncology Folgende Zentren in Deutschland sind derzeit an der Studie beteiligt Deutschland (alphabetisch nach Städten): Novartis Oncology ist die zweitstärkste Geschäftseinheit innerhalb der Novartis Pharma. Dieser Bereich hat sich zu einem der führenden Onkologie-Spezialisten in Deutschland entwickelt. Das derzeitige Portfolio umfasst u.a. innovative Präparate zur Therapie von GIST, verschiedenen Formen der Leukämie, Brustkrebs, Knochenmetastasen und Eisenüberladung. Darüber hinaus führt Novartis Oncology ein umfangreiches klinisches Programm durch. PD Dr. Peter Reichardt, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg HELIOS Klinikum Bad Saarow und HELIOS Klinikum Berlin-Buch Dr. Jan Stöhlmacher, Medizinische Klinik und Poliklinik I Onkologie, Universitätsklinikum TU Dresden Prof. Dr. Giuliano Ramadori, Zentrum Innere Medizin, Abtlg. Gastroenterologie, Universitätsklinikum Göttingen Klinik und Poliklinik Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena Das Ziel von Novartis Oncology ist, durch die Entwicklung innovativer Lösungen für bislang nicht oder nur unzureichend behandelbare Erkrankungen in der Zukunft die Lebensqualität der Patienten weiter zu verbessern. Ebenfalls fördert Novartis Oncology den Dialog mit Arzt und Patient. Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner, Präparat (Wirkstoff) und Therapiebereich: Klinik I für Innere Medizin, Klinikum der Universität zu Köln Glivec® (Imatinib) Dr. Lars-Olof Mügge, PD Dr. Marcus Wiedmann, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig PD Dr. Jörg Fahlke, Chirurgische Onkologie, Universitätsklinikum Magdeburg Prof. Dr. Peter Hohenberger, Sektion Spezielle Chirurgische Onkologie und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Mannheim Dr. Viktor Grünwald, Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover 124 • GIST (Gastrointestinale Stromatumoren): Bei GIST hat sich Imatinib als Therapie der Wahl etabliert. In etwa 90% der Fälle weisen GIST-Patienten eine Mutation am c-Kit-Rezeptor auf, die zu einer dauerhaften Tyrosinkinaseaktivität und somit zum Tumorwachstum führt. Die zielgerichtete Hemmung von c-Kit durch Imatinib hat zum Durchbruch in der GISTTherapie geführt: Das Gesamtüberleben der Patienten mit fortgeschrittenen GIST konnte durch Imatinib auf nahezu 5 Jahre verlängert werden. 2002 wurde der Wirkstoff für die Behandlung von metastasierten und / oder inoperablen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) zugelassen. • CML (Chronische Myeloische Leukämie): Für Patienten mit PhiladelphiaChromosom positiver CML ist Imati- nib der Goldstandard in der Therapie. • Ph+ ALL (Philadelphia-Chromosom positive Akute Lymphatische Leukämie) • Weitere seltene Tumorerkrankungen Femara® (Letrozol) Hormonrezepto-positiver Brustkrebs bei Frauen nach den Wechseljahren in frühem Stadium direkt nach der Operation, im Anschluss an eine fünfjährige Anti-Östrogen-Therapie und in fortgeschrittenem oder metastasiertem Stadium. Zometa® (Zoledronat) Zometa schützt vor Skelettkomplikationen wie z.B. Knochenbrüchen bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen infolge von Tumorerkrankungen wie Prostatakrebs, Brustkrebs, Multiples Myelom, Lungenkrebs und Nierenkrebs. Exjade® (Deferasirox) Einmal täglich oral einzunehmender Eisenchelator für Patienten, die infolge häufiger Bluttransfusionen bspw. bedingt durch myelodysplastische Syndrome (MDS), Thalassämie oder Sichelzellenanämie an transfusionsbedingter Eisenüberladung leiden. Therapie des Mammakarzinoms, aber auch bei der Behandlung einer Vielzahl weiterer solider und hämatologischer Tumoren eingesetzt. Österreich Die Novartis Pharma GmbH mit Sitz in Wien-Liesing gehört zu den führenden pharmazeutischen Unternehmen in Österreich. Die Schwerpunkte liegen in folgenden, in Business Units (BU) geführten Bereichen: nAllgemeinmedizin nReife Produkte nKrebsheilkunde nAugenheilmittel nTransplantation & Immunologie Cardioxane® (Dexrazoxan) Mehr als 200 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter sorgen für den Vertrieb von Arzneimitteln, für medizinische Information und klinische Forschung. Die medizinische Abteilung von Novartis Pharma in Österreich arbeitet im Rahmen der klinischen Entwicklung bei der Betreuung von internationalen Studien mit. Sie ist in Österreich damit auch ein wichtiger Partner für lokale Studiengruppen. Der Geschäftsbereich Onkologie bietet eine breite Palette an innovativen Therapien und praktischen Lösungen, die das Leben von Krebspatienten positiv beeinf lussen. Cardioxane reduziert signifikant die Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität. Anthrazykline werden vor allem in der Präparate, Wirkstoffe und Therapiegebiete – siehe Novartis Oncology Deutschland. Sandostatin® LAR® (Octreotid) Bei hormonbildenden Tumoren des Magen-Darm-Traktes und Akromegalie (ein gutartiger Tumor der Hirnanhangsdrüse, der vermehrt und unkontrolliert Wachstumshormone ausschüttet). 125 Pfizer Patienten-Dialog Pfizer arbeitet für und mit Patienten zusammen. peration ist der gegenseitige respektvolle Austausch von wissenschaftlichen Erkenntnissen einerseits und dem gesammelten Erfahrungswissen seitens der Patienten andererseits. Beide Partner wahren ihre inhaltliche, organisatorische und finanzielle Unabhängigkeit. Die Unterschiede zwischen den Zielen und Mitteln von Profit- und Non-Profit-Organisationen werden respektiert. Pfizer legt großen Wert darauf, dass sich beide Kooperationspartner in ihren Wertvorstellungen gegenseitig anerkennen; dazu gehört auch, dass die individuellen Kooperationsrichtlinien der Patientenorganisationen eingehalten werden. Pfizer möchte, dass Sie schnell gesund werden bzw. leichter mit Ihrer Erkrankung leben können. Dazu gehören auch Arzneimittel und umfassende Informationen. Dafür setzt sich das Team „Patient Relations“ bei Pfizer zusammen mit Patientenorganisationen ein. 7 Leitsätze der Patientenarbeit von Pfizer 1. Menschen für Menschen: Bei Pfizer erforschen, entwickeln und produzieren weltweit 100000 Mitarbeiter, in Deutschland mehr als 5000 Mitarbeiter, wertvolle Arzneimittel für Menschen, die auf diese Therapie angewiesen sind. Allein in Deutschland wurden im vergangenen Jahr rund 9 Mio. Patienten mit PfizerMedikamenten behandelt. Diesen Menschen ist Pfizer verpf lichtet. Pfizer ist in vielen wichtigen Therapiegebieten engagiert, wie z.B. Alzheimer, Cholesterin, Depressionen, Diabetes, Epilepsie, Erkrankungen der Atemwege, Glaukom, HerzKreislauf-Erkrankungen, Infektionen, Krebs, Migräne, Parkinson, Rheuma, Schmerz, Thrombose, urologische Erkrankungen und Wachstumsstörungen. Unsere Arzneimittel sind mit enormer wissenschaftlicher Leistung erforscht und nach höchsten Qualitäts- und Sicherheitsansprüchen hergestellt. Pfizer setzt sich dafür ein, dass diese Arzneimittel den Ärzten in der medizinischen Therapie zur Verfügung stehen und die Patienten davon profitieren. 2. Arzneimittel sind ein Beitrag: Pfizer ist sich bewusst, dass erkrankte Menschen neben Arzneimitteln eine Vielzahl von menschlichen, medizinischen, therapeutischen, sozialen, rechtlichen und finanziellen Unterstützungen brauchen. Den Beitrag zum Heilungsprozess und zur gleich wertvollen Erfahrungen von Patientenorganisationen und Pfizer profitieren. Sponsoring ist nicht Zweck, sondern ein mögliches partielles Mittel der Zusammenarbeit. Im Fokus der Zusammenarbeit steht das Ziel von Pfizer und den Patientenorganisationen, Wissen für Patienten einzusetzen. Quelle: Buch „Was Sie selbst für Ihr Recht als Patient tun können“ von Pfizer Deutschland GmbH – Patient Relations, 1. Auf lage März 2007 6. Konkreter Nutzen für Patienten: Verbesserung der Lebensqualität der Menschen, den Pfizer leisten kann, ist die Erforschung, Produktion, Vermarktung und Wissensvermittlung über innovative Arzneimittel. Damit sind Arzneimittel zwar nicht alles, was erkrankte Menschen brauchen, aber unsere innovativen Arzneimittel sind ein wichtiger – für viele überlebenswichtiger – Beitrag. 3. Gemeinsame Verantwortung: Dass Arzneimittel einen wertvollen Beitrag zum Heilungsprozess und zur Verbesserung der Lebensqualität leisten können, hängt von mehreren Faktoren ab: von der kontinuierlichen Erforschung von Arzneimitteln nach neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen, von dem gezielten Einsatz der Arzneimittel in der medizinischen Therapie und von der richtigen Anwendung der Arzneimittel durch den Patienten. Deshalb legt Pfizer großen Wert auf den fachlichen Dialog mit Wissenschaftlern, Ärzten, Patienten und ihren Angehörigen, Apothekern, Pf legekräften, Kostenträgern und allen anderen Beteiligten im Gesundheitswesen. Gemeinsame Verantwortung heißt für Pfizer gemein126 samer intensiver Informationsaustausch mit allen Beteiligten, damit alle vom Nutzen innovativer Arzneimittel profitieren können. 4. Pfizer im Dialog: Pfizer bietet seine Dialogbereitschaft neben den Ärzten, Apothekern und therapeutisch / pf legerisch tätigen Fachberufen allen interessierten Patientenorganisationen und Angehörigenverbänden an. Dabei unterliegen Art und Umfang der Informationsleistung durch Pfizer den gesetzlichen Bestimmungen. Pfizer öffnet sich dem Dialog und hält den kontinuierlichen Informationsaustausch über die gegenseitigen Erwartungen und Zielvorstellungen mit seinen Kooperationspartnern für eine grundlegende Voraussetzung für eine erfolgreiche Zusammenarbeit. 5. Unabhängigkeit und Respekt: Kooperationen von Patientenorganisationen und Pfizer entstehen auf freiwilliger Basis zum Nutzen der Patienten. Die Projekte dienen der Auf klärung und Information von Patienten. Grundlage jeder Koo- Kooperationen von Patientenorganisationen und Pfizer basieren auf dem Ziel, Patienten und ihren Angehörigen konkret zu nutzen. Um dieses gemeinsame Ziel zu erreichen, werden Kooperationsprojekte nach Zweck, Form, Inhalt und Dauer definiert. An der konkreten nachvollziehbaren Verbesserung der Informations- und Versorgungssituation soll der Erfolg der Kooperationen für Patientenorganisationen und Pfizer gemessen werden. Alle Formen der Zusammenarbeit müssen transparent sein. Pfizer legt großen Wert auf eine offene und respektvolle Zusammenarbeit, im Vordergrund steht immer der Nutzen für Patienten. 7. Wissen für Patienten einsetzen: Respekt und Nutzen für Patienten werden am besten in der inhaltlichen Zusammenarbeit von Patientenorganisationen und Pfizer erreicht. Pfizer erkennt das große Erfahrungswissen von Patientenorganisationen an und ist bereit, den Patientenorganisationen im Rahmen der gesetzlichen Regelungen auch sein Wissen als forschender Arzneimittelhersteller anzubieten. Patienten können vor allem von der Zusammenführung, Diskussion und Weiterentwicklung der verschiedenen, aber TIPP INFO Deutscher Patienten-Recht-Preis 2007 Erstmals hat der medizinische Fachverlag pmi den Deutschen PatientenRecht-Preis verliehen. Als Preisträgerin haben die Herausgeber und Beiräte der Fachzeitschrift „Patienten Rechte“ Christina Claußen, Director Patient Relations bei Pfizer in Karlsruhe, gewählt. In der Laudatio zur Begründung heißt es: Frau Claußen ist seit vielen Jahren in der Patientenarbeit aktiv, insbesondere widmet sie sich der Verbesserung der Patientenrechte. Seit fünf Jahren veranstaltet Frau Claußen zweimal im Jahr den Pfizer Patienten-Dialog, der dem Austausch von Meinungen und Informationen zwischen Vertretern von Patientenorganisationen, der pharmazeutischen Industrie und der Politik dient.“ WICHTIG „Was Sie selbst für Ihr Recht als Patient tun können – und wer Ihnen dabei helfen kann“ Ein Buch von Pfizer – Patient Relations, 1. Auflage März 2007 - zu beziehen bei: Pfizer Deutschland GmbH Patient Relations Pfizerstraße 1 D-76139 Karlsruhe [email protected] www.pfizer.de 127 Das Lebenshaus-Team hat bereits an mehreren sehr guten Veranstaltungen des „Pfizer Patienten-Dialogs“ teilgenommen und schätzt die Arbeit des Teams rund um Frau Christina Claußen. Im Vordergrund stehen nie die Marke Pfizer oder Produkte, sondern immer die neutrale Information, die Bedürfnisse und das Wohl der Patienten. Dafür vom Verein Das Lebenshaus: Ganz herzlichen Dank! Zum guten Schluss… Adressen und Links im Überblick, die weiter helfen können… Deutsche Krebshilfe e.V. Buschstraße 32 D-53113 Bonn Tel.: 0228 / 7 29 90-0 Fax: 0228 / 7 29 90-11 E-Mail: [email protected] www.krebshilfe.de Umfangreiche Informationen, Hinweise und Anregungen zu verschiedenen Themen rund um die Krebskrankheiten erhalten Betroffene, Begleiter (Angehörige) und Interessierte in den zahlreichen Broschüren und Ratgebern der Deutschen Krebshilfe. Sie können z.B. Die „blauen Ratgeber“ kostenlos downloaden, d.h. Sie gehen im Internet auf die Seite www.krebshilfe.de und speichern die jeweilige Broschüre als pdf-Datei auf Ihrer Festplatte – oder kostenlos bestellen d.h. einfach anfordern bei Deutsche Krebshilfe e.V. Der Krebsinformationsdienst KID im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg ist ein Angebot für jeden, der Fragen zum Thema Krebs hat. KID informiert kostenlos, neutral und vertraulich. Wenn Sie Informationen brauchen, die Sie auf den Internet-Seiten nicht gefunden haben – die Krebsinformation hat die Nummer: Tel. 0800 / 420 30 40 Dort beantwortet man Ihre Fragen am Telefon täglich von 8.00 bis 20.00 Uhr. Aus dem deutschen Festnetz ist Ihr Anruf kostenlos. E-Mail: [email protected] www.krebsinformationsdienst.de Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Psychosoziale Onkologie e.V. (dapo) Geschäftsstelle Kardinal-von-Galen-Ring 10 D-48149 Münster Tel.: 0700 / 20 00 66 66 Fax: 0251 / 83 56 889 E-Mail: [email protected] www.dapo-ev.de Deutsche Krebsgesellschaft e.V. Steinlestraße 6 D-60596 Frankfurt am Main Tel.: 069 / 63 00 96-0 Fax: 069 / 63 00 96-66 E-Mail: [email protected] www.krebsgesellschaft.de Auf dieser Internet-Seite finden Sie Adressen von Psychotherapeuten, Ärzten, Sozialarbeitern und -pädagogen, Seelsorgern, Supervisoren und Angehörigen anderer Berufsgruppen, die in dapo mitwirken. Die Ländergesellschaften der Deutschen Krebsgesellschaft haben ein Netz von psychosozialen Beratungsstellen in ganz Deutschland aufgebaut. Sollten Sie Fragen haben oder die Hilfe der Krebsgesellschaften in Anspruch nehmen wollen, so können Sie sich auch an eine Beratungsstelle in Ihrer Nähe wenden. ACHSE e.V. Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen e.V. c/o DRK-Kliniken Westend Spandauer Damm 130 D-14050 Berlin Tel.: 030 / 30 20 15 85 Service-Telefon: 0180 / 5 22473-5 E-Mail: [email protected] www.achse-online.de 128 BAG Selbsthilfe Bundesarbeitsgemeinschaft SELBSTHILFE e.V. Kirchfeldstraße 149 D-40215 Düsseldorf Tel.: 0211 / 31 006-0 Fax: 0211 / 31 006-48 E-Mail: [email protected] www.bag-selbsthilfe.de NAKOS Nationale Kontakt- und Informationsstelle zur Anregung und Unterstützung von Selbsthilfegruppen DLH – Deutsche Leukämie- und Lymphom-Hilfe e.V. Leukämien, Anämien, MDS, Lymphome, Morbus Hodgkin, Plasmozytom, Multiples Myelom, andere System- und Bluterkrankungen Thomas-Mann-Straße 40 D-53111 Bonn Tel.: 0228 / 33 889 200 Fax: 0228 / 33 889 222 E-Mail: [email protected] www.leukaemie-hilfe.de Bundesverband Prostatakrebs Selbsthilfe e.V. logie und orthomolekularen Medizin. Sie hat diverse Bücher veröffentlicht und ist verantwortliche Redakteurin der Deutschen Zeitschrift für Onkologie. Sollte Frau Dr. Weiß nicht anwesend sein, so können auch die anderen beratenden Ärzte Auskunft geben. Krebsliga Schweiz Effingerstraße 40 Postfach 8219 CH-3001 Bern Tel.: 031 / 389 91 00 Fax: 031 / 389 91 60 E-Mail: [email protected] www.swisscancer.ch Wilmersdorfer Straße 39 D-10627 Berlin Tel.: 030 / 31 01 89 60 Fax: 030 / 31 01 89 70 E-Mail: [email protected] www.nakos.de Alte Straße 4 D- 30989 Gehrden Tel.: 05108/926646 Fax: 05108/926647 E-Mail: [email protected] www.prostatakrebs-bps.de Frauenselbsthilfe nach Krebs e.V. Gesellschaft für biologische Krebsabwehr e.V. Österreichische Krebshilfe Dachverband www.biokrebs.de Beratungsstelle Stuttgart Nellinger Straße 53 D-70619 Stuttgart Tel.: 0711 / 31 01 903 Fax: 0711 / 31 01 904 Wolfengasse 4 A-1010 Wien Tel.: 01 / 796 64 50 Fax: 01 / 796 64 50-9 E-Mail: [email protected] www.krebshilfe.net „Haus der Krebs-Selbsthilfe“ Thomas-Mann-Straße 40 D-53111 Bonn Tel.: 0228 / 33 889 400 Fax: 0228 / 33 889 401 E-Mail: [email protected] www.frauenselbsthilfe.de Deutsche ILCO e.V. Selbsthilfeorganisation für Stomaträger und Menschen mit Darmkrebs (Karzinomen) Thomas-Mann-Straße 40 D-53111 Bonn Tel.: 0228 / 33 889 450 Fax: 0228 / 33 889 475 E-Mail: [email protected] www.ilco.de Krebstelefon: 0800 / 11 88 11 Montag bis Freitag, 10.00 – 18.00 Uhr Anrufe sind kostenlos! E-Mail: [email protected] Beratungsstelle Heidelberg Hauptstraße 44 D-69117 Heidelberg Tel.: 06221 / 13 80 20 Fax: 06221 / 13 80 220 Frau Dr. Weiß, eine der beratenden Ärztinnen der Gf BK, ist die Ansprechpartnerin für GIST-Patienten des Lebenshauses. Sie ist mit dem Krankheitsbild GIST und den Therapien bestens vertraut und ist eine kompetente Beraterin, wenn es um das Management von Nebenwirkungen geht. Frau Dr. Weiß fachlicher Schwerpunkt liegt in der komplementären Onko129 Danksagung Vorstand und Autoren danken im Namen des Vereines und aller GIST-Betroffenen den Firmen für die finanzielle Unterstützung dieses Projektes. 130 Richtlinien für Kooperationsprojekte Disclaimer Quellen „Das Lebenshaus e.V.“ ist ein gemeinnütziger Non-Profit Verein – ohne Einf lussnahme Dritter. Das heißt: Alle Kooperationsprojekte z.B. mit Pharmaunternehmen werden vom Verein konzipiert, ausgearbeitet, eingehend geprüft, verhandelt und ohne Einf lussnahme der Unternehmen durchgeführt. nDer Verein „Das Lebenshaus e.V.“ hat sich eigene „Richtlinien für Finanzierungsvereinbarungen mit kommerziellen Unternehmen“ gegeben. Diese sind klar, offen, jederzeit einsehbar und werden täglich gelebt. nIm Fokus stehen immer die Interessen und Bedürfnisse der GIST-Patientengemeinschaft in punkto Information, Austausch, Behandlungsqualität und die Unterstützung von GIST-Betroffenen oder GIST-erfahrenen Medizinern. nAlle Informations-, Kommunikationsund Weiterbildungsmaßnahmen haben keinerlei Umsatz- oder Absatzbezug. nZu jeder Zeit eines Projektes ist der Datenschutz gewährleistet. Das heißt: Es erfolgt keinerlei Weitergabe von Patientenadressen / -daten ohne deren ausdrückliche Zustimmung. Sonstige Patienteninformationen (z.B. bei Erhebungen, Befragungen, Versorgungsanalysen etc.) werden nur in Form von zusammenfassenden Statistiken oder anonymisierten Ergebnisprofilen weitergeben oder veröffentlicht. Sämtliche Rechte vorbehalten – insbesondere Vervielfältigung, Veröffentlichung (auch auszugsweise), Verbreitung, Übersetzung – nur mit ausdrücklicher Genehmigung der Patientenorganisation „Das Lebenshaus e.V.“ Das vorliegende Buch entstand mit Hilfe sehr unterschiedlicher Quellen. Unser Dank gilt besonders den nachfolgenden Personen und Organisationen, die uns durch Gespräche, Veröffentlichungen, Präsentationen, Fotomaterial und Abbildungsvorlagen direkt oder indirekt unterstützt haben: Dieser Patientenratgeber ist ein Informationsangebot auf Spendenbasis des Vereines „Das Lebenshaus e.V.“ – der Gemeinschaft zur Unterstützung von Betroffenen mit GIST. Er dient der umfassenden Information von GIST-Patienten und deren Begleitern (Angehörige). Die beiden Autoren verfolgen mit der Veröffentlichung keine kommerziellen Ziele. Die Informationen in diesem Patientenratgeber dürfen auf keinen Fall als Ersatz für die individuelle Beratung oder Behandlung durch onkologisch ausgebildete Fachärzte angesehen werden. Der Inhalt kann und darf nicht verwendet werden, um eigenständig Diagnosen zu stellen oder Behandlungen durchzuführen. Der Einfachheit halber wurde im Text immer die männliche Form verwendet. Es ist selbstverständlich, dass die weibliche Form gleichberechtigt ist. Wir haben versucht, den Patientenratgeber mit größtmöglicher Sorgfalt zu erstellen dennoch sind Irrtümer und Änderungen nicht auszuschließen. Das ist menschlich! Hierfür übernehmen Verein, Autoren und Gestalter keine Haftung. Sollten Sie Irrtümer und Änderungen finden, bitte machen Sie die Autoren unmittelbar darauf aufmerksam ([email protected]). Vielen Dank! Wikipedia www.wikipedia.org/wiki/Hauptseite Wikipedia ist ein Projekt zum Auf bau einer Enzyklopädie aus freien Inhalten in allen Sprachen der Welt. Jeder kann mit seinem Wissen beitragen. Seit Mai 2001 entstanden so weit über 600.000 Artikel in deutscher Sprache. Gute Autorinnen und Autoren sind stets willkommen. PD Dr. med. Gerald Antoch, Universitätsklinikum Essen Dr. med. Sebastian Bauer, Universitätsklinikum Essen Prof. Dr. med. Christoph-Thomas Germer, Klinikum Nürnberg Nord Prof. Dr. med. Peter Hohenberger, Chirurgische Univ.-Klinik Mannheim Dr. med. Daniel Pink, HELIOS Klinikum Bad Saarow Dr. med. Annette Reichardt, HELIOS Klinikum Berlin-Buch Dr. med. Markus Schlemmer, Klinikum der Universität MünchenGroßhadern Prof. Dr. med. Hans-Jochen Schütte, Marien-Hospital Düsseldorf PD Dr. med. Eva Wardelmann, Universitätsklinikum Bonn GSI – GIST Support International – Marina Symcox (www.gistsupport.org) The Life Raft Group – Norman Scherzer und Jerry Call (www.liferaftgroup.org) 131 Danke auch an Herbert Thum vom Team Viskon Kommunikation & Design www.viskon.de, [email protected] für Grafikdesign, Satz und Illustration dieses Patientenratgebers. GIST (Gastrointestinale Stromatumoren) sind Weichgewebstumoren (Sarkome) im Magen-Darm-Trakt, die erst seit wenigen Jahren diagnostiziert werden können. Die jährliche Neuerkrankungsrate liegt bei ca. 1500 bis 1800 Patienten im deutschsprachigen Raum. Das mittlere Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Die meisten GIST entstehen im Magen und Dünndarm. Etwa die Hälfte der Patienten mit Neudiagnose weisen bereits Metastasen (Tochtergeschwülste) auf, meist in der Leber und / oder im Bauchraum. Die durchgeführten Gewebeuntersuchungen bei GIST erlauben eine Abgrenzung zu anderen Sarkomen, wenn eine Positivität für CD117 (c-KIT) vorliegt. Vor der Therapieentscheidung muss das genaue Stadium der Erkrankung ermittelt werden, um interdisziplinär (im Spezialisten-Team) die beste Therapie für den Patienten festzulegen. Operable Tumoren sollten chirurgisch entfernt werden. Bei Inoperabilität oder Metastasierung ist die orale Therapie (Tabletten) mit Glivec® (Wirkstoff Imatinib-mesylate) 400mg/Tag (= Mindestdosis) heute Standard. Die Behandlung mit diesem Tyrosinkinase-Inhibitor ist eine ganz gezielte Therapie und gehört zu den modernen Krebsmedikamenten, den Target-Therapien. Die Fragen der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie mit Imatinib (Therapie vor oder nach einer Operation) werden derzeit im Rahmen klinischer Studien geklärt. Für Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit oder fortschreitender Erkrankung (Progress) steht inzwischen mit Sutent ® (Wirkstoff Sunitinib-malate) eine weitere zuge­ lassene orale Target-Therapie zur Verfügung. www.lh-gist.org oder [email protected] Markus Wartenberg (44) ist seit Juni 2003 Vereinssprecher und Manager der Patientenorganisation „Das Lebenshaus e.V.“. Berufen vom Vorstand des Lebenshauses, konzipiert, organisiert und realisiert er zusammen mit einem Team von GIST-Betroffenen, Mitarbeitern und erfahrenen GIST-Medizinern alle Maßnahmen und Aktivitäten des gemeinnützigen Vereins. Nach seiner Ausbildung zum Industriekaufmann absolvierte er ein Studium für Marketing und Kommunikation in Frankfurt. Er arbeitete in verschiedenen Kommunikations- und PR-Agenturen bundesweit als Berater und Kreativ-Direktor für nationale und internationale Marken. 1993 gründete er seine eigene Agentur „consens“ mit dem Schwerpunkt Medizin- und Gesundheitskommunikation. Nach zehn Jahren verließ er 2003 die Agentur und ist heute als freier Berater, Konzeptioner und Texter für Gesundheits- und Patientenkommunikation tätig. [email protected] Bei Vertrieb über den Buchhandel VK-Preis: 25,00 Euro - als Spende an den gemeinnützigen Verein „Das Lebenshaus e.V.“ ISBN 978-3-9811916-0-8 PD Dr. med. Peter Reichardt (49) gilt weltweit als einer der führenden GIST-Experten und ist Mitautor der amerikanischen und europäischen GISTGuidelines. Er absolvierte seine Ausbildung in Innerer Medizin und Hämatologie / Onkologie in Heidelberg sowie am M.D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas. Er war jahrelang Oberarzt an der Charité in Berlin und ist heute Chefarzt der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin am HELIOS Klinikum Bad Saarow bei Berlin, sowie Leiter des Sarkomzentrums Berlin- Brandenburg. Dr. Reichardt ist Mitglied nationaler und internationaler Organisationen wie z.B. ASCO, ESMO, EORTC, Deutsche Krebsgesellschaft, AIO, DGHO u.a. Er ist Sprecher des deutschen GIST-Registers, Vorsitzender des medizinisch-wissenschaftlichen Beirates des Lebenshauses und Leiter zahlreicher klinischer Studien zu GIST. [email protected]
