HCC - Bundesverband Deutscher Pathologen
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39. Morphologie-Histologie Tage 7.10.2016 Morphologie und Molekularbiologie von Lebertumoren Benjamin Goeppert „Raumforderung“ in der Leber benigne maligne Zyste Metastase Hämangiom Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Fokale Noduläre Hyperplasie (FNH) Cholangiokarzinom (CC) Hepatozelluläres Adenom/ Benigne biliäre Läsionen Hepatoblastom Abszess Maligne mesenchymale Tumoren Benigne mesenchymale Tumoren (weitere) Übersicht • Primäre epitheliale Lebertumoren a)HCC b)HCA c)HCC/CC d)CC - Morphologie und Subtypisierung • Integrierte morphologisch-molekulare Typisierung • Prädiktive Diagnostik und UmbrellaKonzepte Interaktion? Steigende Inzidenz HCC Jährliche Inzidenz HCC Fälle/100,000 Einwohner 1-3 3-10 10-150 gering dokumentiert Risikofaktoren für HCC HBs Ag Träger Prävalenz <1% 1-10% >10% gering dokumentiert Fälle/100,000 Einwohner 1-3 3-10 10-150 gering dokumentiert Makroskopie des HCC nodulär massiv diffus multifokal WHO Classification Histologische Subtypen des HCC Solide-trabekulär Sonderform: Fibrolamelläres HCC Mikrotrabekulär/ pseudoglandulär Histologische Subtypen des HCC (WHO 2010) Klassisches HCC Sonderformen Wuchsmuster: -Fibrolamelläres HCC (FLC) -solide-trabekulär -Szirrhöses HCC -mikrotrabekulär -Undifferenziertes Karzinom -pseudoglandulär -Lymphepitheliom-artiges Karzinom (EBV) -azinär -Sarkomatoides Karzinom _________________ • Besondere Muster: steatohepatitisch, inflammatorisch, klarzellig etc. (Bedeutung noch unklar) -Chromophobes HCC -Makrotrabekuläres HCC -… HCC Subtypisierung • Klassisches HCC (70%) • Fibrolamelläres HCC (2-3 %) Bessere Resektabilität und Prognose? • Hepato-Cholangio-Karzinom (4-5 %) Ungünstigere Prognose; wie CC behandeln (?) • CK19 positives HCC (10 %) Ungünstigere Prognose • Stammzelltumoren (1 %) • Transformierte Adenome (<1%) Gute Prognose • Neue Subtypen (10%) Prognose- und Therapie-relevant! Staging 7. TNM-Ausgabe (2010) TNM-Klassifikation Stadien T1 solitär ohne vaskuläre Invasion T2 solitärer TU mit vaskulärer Invasion oder multiple TU < 5 cm T3a multiple TU, zumindest einer > 5 cm T3b Tumorinvasion größerer Venen T4 Invasion angrenzender Organe oder Perforation viszerales Peritoneum I II IIIA IIIB IIIC IVA IVB T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3a N0 M0 T3b N0 M0 T4 N0 M0 jedesT N1 M0 jedesT jedes N M1 HCC-Staging/Grading für intrahepatisches Cholangiocarcinom getrennt Kompetitives Staging: BCLC, Milan, San Francisco, etc. Grading HCC • • • Edmondson and Steiner (1954) (UICC 2002) Nzeako et al. (1995) (= AFIP) Allgemeines UICC/WHO Grading G1 G2 G3 G4 Offene Fragen: • Moderate Relevanz für Prognose; kaum Bedeutung für Therapie • Kein Grading-Konsens Diagnostische Bx Leitlinien-Status (EASL/AASLD) • Zirrhose (chronische Hepatitis B?) • <1 cm: US-Wiederholung n. 3 Monaten • >1 cm: arterielle Hypervaskularisation + verzögerter/venöser Wash-out in erster oder zweiter Bildgebung: HCC; keine Biopsie erforderlich und Primat der Bildgebung • > 1 cm: kein beweisendes Bild in 2 Techniken: Biopsie • Keine Zirrhose Biopsie Schätzung: in 50-70% der therapierten HCCs (?) erfolgt keine Biopsie Deutsche S3-Leitlinie (2013) Konsequenzen -HCC ist der einzige relevante Tumor, bei dem vor einer spezifischen antitumoralen Behandlung (Rx, LTX, TACE, Sorafenib etc.) keine histologische Sicherung erforderlich ist (onkologischer Grundpfeiler). -Bildgebung ist indirekt; Histologie ist direkt; es ist unwahrscheinlich, dass eine indirekte Methode allein eine direkte Methode qualitativ gleichwertig ersetzt (Verlust der interdisziplinären Diagnostik) -Änderungen eines zentralen Parameters der Onkologie erfordern eine deutlich erhöhte Evidenz und genaueste Berücksichtigung aller Konsequenzen (kein onkologischstrategisches Denken) -Leitlinie restringierte die Biopsie im relevanten Zeitpunkt, dem Beginn der getargeten Therapie und prädiktiven Diagnostik (taktischer Fehler) Torbenson & Schirmacher, Hepatology 2015 „Raumforderung“ in der Leber benigne maligne Zyste Metastase Hämangiom Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Fokale Noduläre Hyperplasie (FNH) Cholangiokarzinom (CC) Hepatozelluläres Adenom/ Benigne biliäre Läsionen Hepatoblastom Abszess Maligne mesenchymale Tumoren Benigne mesenchymale Tumoren (weitere) Histologische Differentialdiagnose • Regenerative (zirrhotische) Knoten • Dysplastische Knoten • Low Grade/High Grade • Fokale Noduläre Hyperplasie • Subtypen • Hepatozelluläres Adenom • Subtypen • Hepatozelluläres Karzinom, hochdifferenziert • Früh/fortgeschritten Faktoren der Differentialdiagnose • • • • • • Histomorphologie der Läsion Immunhistologische Marker Histologie der nicht-tumorösen Leber Klinische/serologische Daten Bildgebung Qualitätsparameter (Menge/ Erhaltung des Biopsiegewebes, technische Bearbeitung) MatrixDiagnose Interdisziplinäre Diagnostik, die spezifische morphologische Erfahrung und klinisch-pathologischen Informationsaustausch erfordert Matrix-Diagnose – HCC/DN • • • • Geschlecht: m > f Alter: 50-70. LJ Herkunft aus Hochendemiegebiet? Prädisponierende Erkrankungen: HBV, HCV, gen. Hämochromatose, (Alkohol) • Nicht-tumoröse Leber: chronische Hepatitis, Zirrhose Hochdifferenziertes HCC ‚Knoten im Knoten‘ Interstitielle Invasion Trabekuläre Architekturstörung Pseudogland. Strukturen Kapsel Kondo-Kriterien (1989) Biopsy diagnosis of early HCC International Working Party (1995) Terminology of Nodular Hepatocellular Lesions International Consensus Group (2009): Pathologic Diagnosis of early HCC Biopsie-Kriterien des hochdifferenzierten HCCs (Kondo et al., 1989) • Erhöhte Kerndichte (kleinere Zellgröße) • Erhöhte zytoplasmatische Basophilie • Mikroacini Mindestens 2 Kriterien erforderlich! (Sensitivität und Spezifität ca. 80%) Kleine HCCs Distinkt: progressed! (12 mm) Vage nodulär: early HCC International Consensus Group; Hepatology 49 (2009) 658-664 Dysplastischer Knoten 1. Größe: 0,1 - 1,5 (2) cm 2. Morphologie: - klonaler Aspekt - geringe Atypie - fehlende Malignitätszeichen Benigne Lebertumoren vs. HCC Marker HCC Adenom FNH ß-Catenin 40% 5% (high-risk) 0% GlutaminSynthetase ~60% 5% (high-risk) 0% (Map-like) HSP-70 + -? - Glypican-3 70-80% 0% (+ nur maligne Foci) 0% Hepatozelluläres Adenom (HCA) aus MacSween, Pathology of the Liver HCA – „Paradebeispiel“ der gelungenen morpho-molekularen Klassifikation HCA: Bordeaux-Klassifikation Läsion (n=128) Frequenz HNF1a inakt. ~40% (klassisch) Mol. Mechanismus IHC Bemerkung HNF1-Mut LFABP Keine Transformation, Adenomatose (15%) (KB (MODY-DM) o. som.) gp130 Akt/Mut SAA, u.a. CRP Hoher BMI; Blutungsrisiko; Transformation bei GS/CATB+ (10%) CATB mutiert ~5% (atypisch) CATB Akt/Mut CATB, GS Häufig Transformation (~40%) Unklassifiziert ? keine Keine Transformation Inflammatorisch ~50% ~5% Bioulac-Sage et al., (2009) Hepatology Fallbeispiel • HNF1A-inaktivierte HCA • Inflammatorische HCA • β-Catenin-aktivierte HCA • Unklassifizierte HCA HNF1A-inaktivierte HCA • 30 – 45% • Inaktivierende Mutation von HNF1A (= Tumorsuppressorgen) • Histologie: – Diffuse Steatose – LFABP negativ (FABP1=Zielgen von HNF1A) • Klinische Relevanz: – Adenomatose (≥ 10 Adenome) – Assoziation mit MODY-Typ-3-Diabetes bei Keimbahnmutation Konventionelle Histologie Verfettung Immunhistochemie FABP neg. CATB neg. GS neg. AA neg. Fallbeispiel • HNF1A-inaktivierte HCA • Inflammatorische HCA • β-Catenin-aktivierte HCA • Unklassifizierte HCA Inflammatorische HCA (40 – 55%) • Mutationen der Onkogene Überexpression von Akutphaseproteinen (SAA, CRP) – • IL6ST 65%, STAT3 6%, GNAS 5% Histologie: – – – – Blutgefüllte, ektatische Sinusoide und Regressionsareale mit intratumoralen Hämorrhagien Rupturrisiko! Fokale entzündliche Infiltrate Zarte fibröse Septen (Retikulinfaserverdichtung, Kollagenfasermehrablagerung) Keine regelhaften Portalfelder (CK7, CD34) • • • Immunhistologie: – – • Duktuläre Reaktion/Metaplasie Isolierte wandstarke arterioläre Strukturen mit perivaskulärer Entzündung SAA Überexpression (granulär zytoplasmatisch) Ca. 10% mit homogener kräftiger Expression der GS (fehlende Zonalität) inflammatorisches Adenom mit Zeichen der ß-Catenin-Aktivierung und somit erhöhtem Transformationsrisiko! Klinisch: – – – Fettleibigkeit, Alkoholkonsum, systemische Entzündungen Frauen Solitär oder multipel (Adenomatose) Wandstarke, abnorme Gefäße Duktuläre Komponente Dilatierte, blutgefüllte Sinusoide, entzündliches Infiltrat SAA + Fallbeispiel • HNF1A-inaktivierte HCA • Inflammatorische HCA • β-Catenin-aktivierte HCA • Unklassifizierte HCA β-Catenin-aktivierte HCA (10 – 15%) • Aktivierende CTNNB1 (=Onkogen) Mutation Exon 3 • Histologie: – Atypien – Pseudoglanduläres Wachstum – Störung des Retikulinfasergerüstes • Immunhistochemie: – Aberrante nukleäre Überexpression von β-Catenin – Überexpression der Glutaminsynthetase • Klinisch: – Männer mit Anabolikaabusus – Risiko der malignen Transformation! ß-cat GS N. Waldburger Fallbeispiel • HNF1A-inaktivierte HCA • Inflammatorische HCA • β-Catenin-aktivierte HCA • Unklassifizierte HCA Unklassifizierte HCA • 10 % • Ausschlussdiagnose Immunhistochemie FABP pos. CATB neg. GS neg. SAA neg. HCA-Klassifikation Genetische Prädisposition/ Risikofaktoren MODY3 CYP1B1- Keimbahnmutation Klinisch-pathologische Charakteristika FABP1 HNF1αInaktivierung 35-45% Familiäre Adenomatose Verfettung GS/CATB + Adipositas, Alkohol β-CateninMutation Glykogenose Östrogene / Androgene Steroide HNF1α-Keimbahnmutation Klassifikation 10-15% Männlich, Atypie, pseudoglanduläre Strukturen, maligne Transformation SAA + inflammatorisch gp130-/STAT3Mutation Inflammation, Gefäßveränderungen, Teleleangiektasien 35-45% Unbekannt / Unklassifizierbar Pilati et al., 2011 Rebouissou et al., 2007: 2008; 2009 Bioulac-Sage et al., 2007; 2009 Paradis et al., 2004 10-20% Zucman-Rossi et al., 2006 Pilati et al ; Cancer Cell 25,,2014, 428 - 441 Adenom-Mutationen ‘im Verlauf’ Pilati et al ; Cancer Cell 25,,2014, 428 - 441 Molekulare Klassifikation • Basis für Classifier und Marker Selektion – Subtyp-spezifische Marker/Tests (Differentialdiagnose) – Häufigkeiten • Basis für intergrierte Klassifikation (Typing) Morphologie – Molekulare Information – Klinische Korrelation/Impact? Prognose Response Molekular HCC - Next Generation Sequencing Guichard et al., Nat Genet 2012 Vergleich Molekulare Klassifikationen Unsupervised classifications 4.8 E-118 4 E-62 3 E-159 3.62E-223 G1 Hoshida S2 Lee A Chiang prolifer. Inflam. Hoshida S1 Hoshida S3 EPCAM/ AFP positive G2 3.6 E-89 4.3 E-88 2 E-87 Roessler metastas Met positive TGFb positive Roessler No meta Met negative TGFb negative G3 Chiang Poly7 UnClass Inflam Lee B Supervised classifications G4 G5 Chiang CTNNB1 EPCAM/ AFP negative G6 Boyault De Reyniès, Zucman-Rossi, unpublished results Fibrolamelläres HCC – DNJB1-PRKACATranslokation (100%) HD-Fall Chr. 19p13.12 CK7 DNAJB1: Homologue of Chaperon DNAJ PRKACA: katalytic domain of PKA Hepar1 Honeyman et al., Science 2014 Chromophobes HCC chromophob abrupte Anaplasie Pseudozysten - Assoziiert mit HBV (50%) - Frequenz: 2-3% der HCCs? - 100% ALT vs. 7% in unselektierten HCCs ALT-Phänotyp (alternative lengthening of telomeres) Wood et al., Mod Pathol 2013 Sorafenib ECOG 0, Child-Pugh A ? ECOG 0-2, Child-Pugh A-B Early stage A Early stage 0 Intermediate B ≤3 nodules ECOG 0/1 ≤2 cm solitary multilocular ECOG 0/1 ECOG >2, Child-Pugh C Advanced C Portal vein infiltration Final stage D N1 M1, ECOG 1-2 ≤3 nodules (≤3 cm) or solitary (≤5 cm) Portal pressure Bilirubin Normal Increased Concurrent disease No Resection Transplantation 5-year survival: 50-70% Portal vein infiltration Extrahepatic manifestation Yes RFA / LITT PEI No TACE Yes Sorafenib 6 – 16 months (untreated) Supportive treatment <3 months Nach Bruix & Sherman. Hepatology. 2005;42:1208-1236. Prädiktive Diagnostik beim HCC? • Keine getargete Therapie • Letzten 7 Phase III Zulassungsstudien negativ • Keine Zulassung mit prädiktiver/CompanionDiagnostik • Derzeit keine klinische Indikation für prädiktive Diagnostik Therapeutische und prädiktiv-diagnostische Situation beim HCC hinkt hinter allen anderen relevanten Tumoren hinterher Tivantinib: Licht am Ende des Tunnels? time to progression (MET-high): 2.2 months (tivantinib) vs. 1.4 months (placebo) Immunohistochemistry (MET-high): at least 2+ in at least 50% of tumor cells Overall survival (MET-high): 7.2 months (tivantinib) vs. 3.8 months (placebo) Santoro et al., Lancet Oncol 2013 MET-Testung • Testkollektiv (n=60) • Validierungskollektiv I (n=127) • Validierungskollektiv II (n=105) 24% METhigh 16% METhigh 11% METhigh • Testung für klinische Studien (n=24) 63% METhigh N. Waldburger, S. Roessler; unpublished Mögliche Zielstrukturen Target MET Frequenz in HCC (%) Mechanismus Therapie Diagnostik (prädiktive) Studien 10-63 Amplifikation Überexpression Mutation (selten) SMI, mABs IHC √ FISH √ III 6% mutMET WNT/CTNNB1 (TNKS, PORCN) IGFIR AKT/mTOR 30-40 25% mutßCAT 7%mut Axin 20-30 15-50 ~50% FGFR4 5-10? [4-10% CycD1Amp] KRAS 5% 0-5% Mutation (CTNNB1, Axin1?, andere), Modulatoren SMI mABs, SMI IHC √ Seq √ I (CRC) IHC (?) I-III (mult.) SMI u.a. IHC? I-III (mult.) LigandAktivierung (FGF19) SMI, mABs FISH √ (FGF19) Mutation MEK Seq √ LigandAktivierung Aktivierung via Signaltransduktion III (andere) I Heidelberger HCC-‚Umbrella‘ Konzept HCC-Studienpatienten-Kollektiv (aktiv) Diagnostisches Studienzentrum Molekulardiagnostik Präklinische Kollektive Patientendatei Konsent - Recall (Präemptives) Profiling Studientargets (MET, KRAS, EGFR) + Marker-basierte Studie Nicht Markerbasierte Studie Progress HCC-Studienportfolio Klinisches Studienzentrum Vorteile Umbrella Konzept • • • • • • • • Rasche Rekrutierung in Studien Optimierte Patientenallokation in Studien Bessere Studienkalkulation (Industrie, Planung) Einfacheres Patientenmanagement Ideal für Netzwerke (win-win-Situation) Skalierbar Erlaubt neue Finanzierungsmodelle Macht Grenzen zwischen Regelversorgung und Studien durchlässig Liver Cancer Center Heidelberg (LCCH) • Koordiniertes Studienkonzept (‚Umbrella Concept‘) – Studienzentren (klinisch/diagnostisch) – Studienalgorithmus – Studiennetzwerk (MHH, kooperierende Häuser) – Patientenrekrutierung (aktive Datei, Recall) • Studiendiagnostisches Zentrum HD (innovative Technologie, Testentwicklung, Studien- /Umbrella-Analytik) • Interdisziplinäre HCC Tumorboards (kurativ, palliativ) • Vernetzung mit HCC Forschung (SFB/TRR77; PL, Topics, Assays) Alle Fachdisziplinen: Chirurgie, NCT-Onkologie, Gastroenterologie, Pathologie, Radiologie, Strahlentherapie, Nuklearmedizin NGS-Panel Sequenzierung AmpliSeq Cancer Hotspot Panel V2 (207 Amplicons) ABL1 ERBB4 NRAS TP53 (4,5,6,7) (3,4,6,7,8,9,15 (4) ,23) IDH1 (2,3,4) (2,4,5,6,7,8, 10) AKT1 EZH2 IDH2 PDGFRA VHL (3,6) (16) (4) (12,14,15,18) (1,2,3) ALK FBXW7 JAK2 PIK3CA (23,25) (5,8,9,10,11) (14) (2,5,7,8,10,14,19,21) APC FGFR1 JAK3 PTEN (16) (4,7) (4,13,16) (1,3,5,6,7,8) ATM FGFR2 KDR PTPN11 (8,9,12,17,26,34,35, (7,9,12) 36,39,50,54,55,56,5 9,61,63) (6,7,11,19,21,26,27, (3,13) 30) BRAF FGFR3 KIT (11,15) (7,9,14,16,18) (2,9,10,11,13,14,15, (4,6,10,11,14,17,18,20,2 17,18) 1,22) CDH1 FLT3 (3,8,9) (11,14,16,20) (2,3,4) (10,11,13,15,16) CDKN2A GNA11 MET SMAD4 (2) (5) (2,11,14,16,19) (3,4,5,6,8,9,10,11,12) CSF1R GNAQ MLH1 SMARCB1 (7,22) (5) (12) (2,4,5,9) CTNNB1 GNAS MPL SMO (3) (8,9) (10) (3,5,6,9,11) EGFR HNF1A NOTCH1 SRC (3,7,15,18,19,20,21) (3,4) (26,27,34) (14) ERBB2 HRAS NPM1 STK11 (19,20,21) (2,3) (11) (1,4,4/5,6,8) KRAS Seit 12/2013 Regeldiagnostik RB1 DNA Extraction RET Multiplex-PCR / Library Probe-Multiplexing Automatic emPCR Sequencing on Ion Torrent PGM/Proton Endris et al, J Mol Diag 2013 HCC/CC – „Work in progress“ • Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma, classical type • Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma with stem-cell features: 1. Typical subtype 2. Intermediate-cell subtype 3. Cholangiolocellular type Grauzone Mischdifferenzierung/ Plastizität 85% HCC HCC mit CK7 positiven Zellen (13%) <5% HCC/CC (1-4%) Stammzell/Ovalzell-Tumoren (<<1%) Karzinosarkom (<<1%) 10% CC CC mit fokal hepatozellulärer Reaktivität (35%) Komponenten/ Charakteristika Hepar-1 HSP70 CD10 HCC CA19-9 CK7 CK19 CC HE Hepar-1 EpCAM CD117 AFP stem cell HE CK7 CD56 Synapto Chromo neuroendocrine HE HE EpCAM SYN Combined HCC-CC (HD 2010-2015) • Total 15 – classical type 7 – stem-cell features - typical subtype 1 – stem-cell features - intermediate-cell subtype 5 – stem-cell features - cholangiolocellular type 1 – NOS 1 HCC-CC, klassischer Typ CK7 Hepar-1 CK7 Hepar-1 HCC-CC, ‚Stem Cell‘ Eigenschaften EpCAM CD117 AFP CK19 Undifferenzierte/mischdifferenzierte Leberkarzinome • Realität noch unzureichend definiert; andere Biologie – Grenze zu ICC und HCC – Höhere Tumorzell-Plastizität – Noch keine Marker(konstellation) • Heterogen – Undifferenzierte/Stammzell- und gemischte Leberkarzinome • Histologie erforderlich; mittels Bildgebung nicht zu fassen; • Keine Therapiedaten, keine gesicherte Therapieindikationen wie für HCC oder ICC – LTx – Medikamentös (Sorafenib) – TACE • Fälle erfassen, Studien Cholangiokarzinome (CC) Karzinome der Gallenwege (BTC) Karzinom der Gallenwege: Biliary tract cancer (BTC) Intrahepatisches Cholangiokarzinom (ICC) Extrahepatisches Cholangiokarzinom (ECC) Adenokarzinom der Gallenblase (GBAC) Relativ seltene Tumore bei steigender Inzidenz Zweithäufigstes primäres Lebermalignom (ICC-HCC : ca. 1:10) GBAC Ampulla (modifiziert nach Edge, Byrd; AJCC Cancer Staging Manual, 7th Ed.) Bekannte Risikofaktoren (PSC, HCV, GG-Anomalien, Leberegel,...) nota bene: meistens „idiopathisch“ HCC Bisherige Therapie: Chirurgie + ggf. Cisplatin/Gemcitabine Molekulare Cholangiokarzinogenese lückenhaft untersucht („orphan cancer“) Globale Inzidenz des ICC Bridgewater et al., J Hepatol, 2014 Staging ICC T1 solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion T2 solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren T2a solitärer Tumor mit Gefäßinvasion T2b multiple Tumoren mit oder ohne Gefäßinvasion T3 Tumoren mit Perforation des viszeralen Peritoneums oder mit direkter Invasion extrahepatischer Strukturen T4 Tumor mit periduktaler Invasion (periduktalem Wachstumsmuster) Nota bene: TU-Größe primär nicht TNM-relevant Cave: Fehlklassifikation (vs perihiläres CC) TNM 7. Auflage 2010 Cholangiokarzinom – Histologie Cholangiokarzinom – Histologie Periduktales Wachstumsmuster (pT4) Histomorphologie Intrahepatisches Cholangiokarzinom WHO, 2010 Fast ausschließlich Adenokarzinome Breite histologische (& immunhistochemische) Variablität Häufig typische Stromadesmoplasie • duktal/ tubulär/glandulär (NOS) • papillär >95% • muzinös • siegelringzellig • klarzellig --------------------------------------------------------• sarkomatös • lymphoepitheliomartig (EBV-assoziiert) • mukoepidermoid • adenosquamös • plattenepithelial Histologische und molekulare ICC-Klassifikation Anatomische Klassifikation (WHO, TNM) GBAC Ampulla (Edge, Byrd; AJCC Cancer Staging Manual, 7th Ed.) PDAC ECC ICC HCC/CC HCC „Adenokarzinom vom pankreato-biliären Typ“ Histologische / molekulare Klassifikation Histologischer und molekularer Ist-Zustand für „das ICC“ Zumindest drei Subtypen des ICC NOS („ICC-type ICC“) papillär klarzellig NOS („ECC-type ICC“) muzinös CC - Histologie und Prognose Prognostische Bedeutung der Histologie n = 85 n = 1168 SEER-Study (NCI; n = 1253) ICC-Vorläuferläsionen (WHO, 2010) Biliäre Intraepitheliale Neoplasie (BilIN) Adenokarzinom, NOS Intraduktal papilläre Neoplasie der Gallenwege Adenokarzinom, papillär (IPNB) Muzinös-zystische Neoplasie ((Hepato-)Biliäres Zystadenom) MZN mit assoziiertem Karzinom (Hepatobiliäres Zystadenokarzinom) II. Vorläuferläsionen (WHO, 4. Auflage) Biliäre Intraepitheliale Neoplasie (BilIN) Kappa-Werte BilIN-1 BilIN-2 Reaktiv: 0.42 BilIN-1: 0.40 BilIN-2: 0.16 BilIN-3: 0.44 BilIN-3 Zen et al., Mod Pathol, 2007 Morphologisch-molekularer Klassifikationsansatz „Cholangiolar type“ ICC „Bile-duct type“ ICC (zellreich, kuboidal, wenig Zytoplasma) (zellärmer, zylindrisch, breites Zytoplasma, Mucin) Liau et al., Mod Pathol, 2014 Morphologisch-molekularer Klassifikationsansatz Liau et al., Mod Pathol, 2014 Liau et al., Mod Pathol, 2014 Besonderheiten: IDH-Mutationen im ICC Kipp et al., Hum Pathol, 2011 Übersicht: Mutationsfrequenzen in ICC vs ECC Mutiertes Gen Häufigkeit im ECC (%)* Häufigkeit im ICC (%)* KRAS/NRAS 15-25 10-20 TP53 15-25 10-20 FGFR2 0-3 15-30 IDH1/2 0-3 20-35 SMAD4 5-15 2-10 Her2/neu 2-5 2-5 BRAF V600E 0-2 3-6 ARID1A 0-5 5-15 BAP1 0-5 5-15 PTEN 0-5 0-5 *gemäß Literatur und eigenen Daten Molekulare Veränderungen und Therapieoptionen im ICC Therapieoptionen in blau Nakamura et al. , Nature Genetics, 2015 BRAF V600E Mutationen im BTC sind selten •IHC (VE1) valide im BTC •BRAF V600E selten im BTC • BRAF V600E vorwiegend im ICC Goeppert et al. (Mod. Pathol., 2014) V. BRAF V600E Mutationen im BTC sind selten •IHC (VE1) valide im BTC •BRAF V600E selten im BTC • BRAF V600E vorwiegend im ICC Goeppert et al. (Mod. Pathol., 2014) Besonderheiten: IDH1/2 im ICC Grassian, Curr Opin Gastroenterol 2014 Cave: Mutationsspezifischer Ak detektiert IDH1 R132H – also nicht für ICC geeignet. Mutationsfrequenzen in Bezug auf die Ätiologie Grassian, Curr Opin Gastroenterol 2014 Epigenetik – Methylom der CC (DMRs) Genomweite Darstellung der „Differently Methylated Regions“ (CGI-DMRs) Ref. Seq. CGI Hypermethylierung 5/19 Hypomethylierung Goeppert et al. (Hepatology, 2014) Globale DNA-Methylierung: Unterschiede ECC & ICC Methylierungstatus ECC/ICC (DMRs) Validierung (MassARRAY) MCIp All 18 CC MA ~40% cases (promoter DMRs) Promoter DMR-Gene Technische Validierung Goeppert et al., Hepatology, 2014 Zusammenfassung und Ausblick •Zusammenfassung •Vielgestaltige Morphologie im humanen ICC. Prognostische Relevanz der Histomorphologie. Verschiedene histologische / molekulare ICC-Subtypen (mind. 3). • Komplexe molekulare Veränderungen im humanen ICC. Ausgeprägte molekulare Heterogenität / Diversität. Identifikation mehrerer Therapieoptionen (Studienansätze). Morphologische und molekulare Subklassifizierung Relevanz der Biopsie. •Ausblick Vorläuferläsionen sind definiert, aber zu erweitern (z. B. ITPN). Molekulare Analysen der Vorläuferläsionen. Molekulare ICC-Charakterisierung nach i) Histologie, ii) Ätiologie (z. B. PSC). 30 min. Königsstuhl – ca. 30 min. „39. Morphologie-Histologie Tage“ (5 min) (20 min) Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! (30 min)
