Komparative, retrospektive klinische Studie in Bezug auf mit Onkothermie behandelten Bauchspeicheldrüsenkrebs Prof. Dr. Szasz A. Biotechnische Fakultät der Universität St. Istvan, Budapest, Ungarn Zusammenfassung Bauchspeicheldrüsenkrebs ist ein aggressiver, maligner und häufig vorkommender Tumor mit geringer Überlebensrate bei konventionellen Therapien. Wir präsentieren einen Vergleich retrospektiver klinischer Studien in Bezug auf die Onkothermie-Behandlung. Die Ergebnisse zeigen eine bemerkenswerte Verbesserung der Überlebensrate der Patienten im Vergleich zu historischen Daten. Die signifikante Übereinstimmung der von verschiedenen Kliniken erhaltenen, mit großen Datenbanken verglichenen und in anderen prospektiven klinischen Studien veröffentlichten Daten unterstreicht die Zuverlässigkeit der vorliegenden Daten und beweist die Durchführbarkeit der Onkothermie-Anwendung bei Pankreas-Tumoren. Stichwörter: Bauchspeicheldrüsenkrebs, klinische Studie, Hyperthermie, Onkothermie, Überlebenszeit, Vergleich. Einleitung und Ziele Bauchspeicheldrüsenkrebs (topografische ICD: C25) ist ein sehr aggressiver Tumor. Trotz der intensiven Bemühungen, eine geeignete Therapie zu finden, konnte die Überlebensrate bei dieser Krankheit bisher nur geringfügig verbessert werden [1]. Die Prognose der Krankheit ist sehr schlecht und die Auftrittshäufigkeit ist nicht rückläufig [2]. Die bestmögliche Therapie besteht in der Resektion. Leider sind die meisten Patienten jedoch nicht resektierbar [3]. Die Bestrahlungstherapie hat eher eine palliative als eine heilende Wirkung [4], [5]. Aus diesem Grund ist die Chemotherapie bei dieser Erkrankung von besonderer Bedeutung. Der nachfolgende Überblick unterstreicht die Bedeutung der ergänzenden und neoadjuvanten Therapien [6], [7], [8]. Auch die Kombination aus Gemcitabin (Gemzar) + 5-Flourouracil + Leucovorin zeigte eine relativ gute Wirkung [9], [10], [11], [12]. Hyperthermie (HT) scheint in Kombination mit Radiotherapie (RT) und Chemotherapie (CT) eine vielversprechende Krebsbehandlungsmethode zu sein, obwohl viele der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen dieser kombinierten Behandlung derzeit noch nicht verstanden werden. Dennoch wurden einige weithin anerkannte Wirkungen festgestellt: • Die erhöhte Temperatur verursacht eine Vasolidation des gesunden Gewebes, die zu einer erhöhten Durchblutung und Wärmeleitung führt [13]. • Es wurde nachgewiesen, dass ein Anstieg der Temperatur eine Vasokonstriktion in bestimmten Tumoren verursachen kann, die zu einer erhöhten Durchblutung und Wärmeleitung führt und darüber hinaus Angiogenese verhindert [14], [15], [16]. Diese Effekte funktionieren wie eine effektive Wärmefalle [17], die die Temperatur im Tumor selektiv erhöht [18]. • Es ist bekannt, dass Hyperthermie zu einer Erweichung oder Verschmelzung der LipidDoppelschicht der Membranen führen [19], [20], [21], Lipid-Protein-Interaktionen verändern [22] und Proteine denaturieren kann [23]. • Diese Umstände können die Zellteilungskapazität eines Tumors erheblich beeinträchtigen. Es ist nachgewiesen, dass die erhöhten Temperaturen zu einer drastischen Veränderung der transmembranen Ströme führen können [24] und die Struktur der transmembranen Proteine verändern, was zu einer Änderung des aktiven Membrantransports und der Membrankapazität führen kann [25]. Dies verursacht wesentliche Veränderungen der Kalium-, Calcium- und Natriumionengradienten [26], des Membranpotenzials [27] und der Zellfunktion [28], [29] und induziert Wärmeblöcke elektrisch erregbarer Zellen [27], [30]. • Hyperthermie verändert den pH-Wert durch die Erhöhung der biochemischen Reaktionsraten [31] und damit auch den Umsatz. • Der Mangel an Sauerstoff für den durch die erhöhte lokale Temperatur erzwungenen erhöhten Stoffwechsel führt zu Hypoxie [32] und der anaerobe Stoffwechsel produziert Laktat [33] und führt durch Übersäuerung zur Zellzerstörung. 1 • Der erhöhte Stoffwechsel kann die zellulären ATP-Speicher erheblich reduzieren. Dies führt zu einer gesteigerten Zellzerstörung [33]. Der DNA-Replikationsprozess wird ebenfalls durch die Wärme verändert. • Die erhöhten Temperaturen können die DNA-Replikation verlangsamen oder sogar blockieren [34], [35] sowie das Immunsystem stimulieren [34]. Hierbei wurde auch ein Anstieg der NK-Zell-Aktivität beobachtet [36]. • Des Weiteren verteilt die erhöhte Temperatur tumorspezifische Antigene auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen [37] und fördert deren Sekretion in die extrazelluläre Flüssigkeit [38]. • Im Rahmen des klinischen Ergebnisses ist die Verbesserung der Lebensqualität durch die erhebliche Schmerzreduzierung hervorzuheben [39], die durch ein elektrisches Feld unter Verwendung der TENS-Wirkungen verlängert und erhöht werden kann [40]. Diese Schmerzlinderung ist insbesondere bei schmerzhaften Erkrankungen wie Bauchspeicheldrüsenkrebs von Bedeutung. Darüber hinaus ist die Hyperthermie eine ideale Kombinationstherapie. Sie zeichnet sich durch geringe Toxizität, wenige Nebenwirkungen und Synergien mit vielen traditionellen Behandlungsmodalitäten aus. Hyperthermie verbessert die Wirkung der Chemotherapie [41], [42] und bietet zudem deutliche Vorteile für chirurgische Eingriffe [43]. Diese Wirkungen machen Hyperthermie zu einer anwendbaren Therapie bei aggressiven Erkrankungen wie etwa Bauchspeicheldrüsenkrebs. Onkothermie (OT) ist eine der modernsten lokal-regionalen HyperthermieBehandlungsformen [44], [45], [46], [47]. Angesichts der begrenzten Wirksamkeit konventioneller Onkotherapien könnte die OT eine der wichtigsten zukünftigen Methoden zur Verbesserung der Behandlungseinrichtungen für Bauchspeicheldrüsenkrebs sein [48], [49], was bereits nachgewiesen wurde [50]. Der vorliegende Artikel bietet eine kurze Zusammenfassung der klinischen Studien über Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die Studie konzentriert sich auf den Einfluss auf die Überlebenszeit als einen der wichtigsten Faktoren zur Messung des Behandlungserfolgs in der Onkologie. Die retrospektiven Daten sind nur Beispiele. Die prospektive randomisierte, kontrollierte Studie sollte die Situation entsprechend der nachweisbasierten Medizin klären. Wir legen jedoch Daten von einigen unabhängigen Studienorten unter Verwendung desselben Protokolls vor, die wesentliche Unterschiede zu den bestehenden konventionellen Ergebnissen aufweisen. Methode Die vorliegenden Ergebnisse wurden im Rahmen retrospektiver Open-Label-, Single-Arm-Studien verschiedener unabhängiger Kliniken erhalten. Die beteiligten Patienten werden entsprechend dem Behandlungsabsichtsplan (ITT) analysiert. Die primären Vergleichsendpunkte waren die allgemeine Überlebensrate (OS) und die Überlebenszeit ab der ersten Onkothermie-Behandlung (Gesamtüberlebenszeit ab der ersten Onkothermie-Behandlung, OSO). Die Behandlungsprotokolle waren grundsätzlich… Einschlusskriterien: (1) Inoperabler oder subtotal resektierter bzw. wiederkehrender primärer PankreasTumor, (2) Progression nach Operation bzw. Chemotherapie, (3) Karnofsky Performance Score (KPS) > 40%. Der Einschluss erfolgte ungeachtet der Lokalität der Läsion in der Bauchspeicheldrüse. Die Patienten befanden sich in der Mehrzahl im späten/fortgeschrittenen Stadium, in dem die anderen Onkotherapien erfolglos waren und die Patienten auf keine der angewendeten konventionellen Therapien angesprochen haben. Die einzigen Ausschlusskriterien bestanden aus den bekannten Kontraindikationen der Onkothermie (größere metallische Implantate oder Prothesen im Behandlungsbereich, fehlende Wärmeempfindlichkeit im Behandlungsbereich, Herzschrittmacher oder andere feldempfindliche elektrische Implantate im Körper des Patienten). Das angewendete Onkothermie-Protokoll bestand in einer stufenweisen Temperaturerhöhung im Gegensatz zu der weithin angewendeten stufenweisen Temperatursenkung bei anderen Hyperthermie-Anwendungen [51]. Die Temperaturerhöhungsrate richtete sich nach der Verträglichkeit durch den Patienten. Die angewendete Dosis wurde durch Energieabsorption in kJ gemessen. Dies entspricht dem Referenzstandard der Radiotherapie, unterscheidet sich aber von den anderen Hyperthermiemethoden, bei denen der 43 „exotische“ Faktor T 90 [52] angewendet wird. Die Onkothermie-Behandlung wird hauptsächlich als Ergänzung zur Chemotherapie (in den letzten Jahren hauptsächliche Gemzar) und begleitet von Wirkstoffen zur Förderung des Immunsystems (hauptsächlich Vitamin C) angewendet. Die Behandlungsdauer betrug 60 Minuten pro Sitzung. Die Behandlung wurde jeweils mit mindestens einem Tag Unterbrechung zwischen den Sitzungen durchgeführt. Ein Zyklus bestand aus 8 mit der ergänzenden Behandlung abgestimmten 2 Sitzungen. Im Normalfall wurden 1 bis 2 Zyklen angewendet. Aufgrund der erhöhten Anzahl der LeberMetastasen wurde in den meisten Fällen (80%) die 7,1dm²-Elektrode (30 cm Durchmesser) im Bauchbereich angewendet. Die angewendete Energiedosis pro Sitzung betrug üblicherweise (personalisiert) 40 – 65 2 kJ/dm , im vollständigen Zyklus auf der gesamten behandelten Oberfläche 3,0 – 3,7 MJ. (Die durchschnittliche äquivalente Temperatur in den Tumoren betrug während 90% der Behandlungszeit mehr als 43°C). Die folgenden Analysemethoden wurden angewendet: beschreibende Biostatistik, Log-Rank-Survival-Tests (Kaplan-Meier-Plot) und Vergleich mit großen Studien und Datenbanken bzw. lokalen historischen Daten. Der Vergleich mit den Kontrolldaten erfolgte hauptsächlich im ersten Jahr der Überlebenszeit aufgrund der tatsächlich langen Dauer der Onkothermie-Behandlung in der Patientenakte bei schnell fortschreitender Erkrankung. Bei Patienten mit langer Überlebenszeit erfolgt die Onkothermie-Behandlung erst nach Abschluss aller verfügbaren konventionellen Behandlungen. Der Patient erhält die Onkothermie-Behandlung nur über einen kleinen Bruchteil seiner Überlebenszeit. Die allgemeine Überlebensdauer bei lange überlebenden Patienten hängt meist nicht von der Onkothermie-Endbehandlung ab. Im Fall kurzer Überlebenszeiten (aggressiver und schneller Verlauf der Krankheit und schnelle Ausschöpfung der konventionellen Behandlungsmöglichkeiten) hängt ein erheblicher Teil der Lebenszeit von der OnkothermieBehandlung ab. Die vorliegende Studie weist einige eventuell negative Verzerrungen auf: (1) Die Behandlung wird von den Patienten bezahlt oder mitbezahlt, die sich dieser Behandlung freiwillig (ITT) unter strenger Kontrolle des Onkologen, der bis zu diesem Zeitpunkt für die Behandlung verantwortlich war, unterzogen haben und (2) es existiert kein randomisierter Kontrollarm – der Versuch wird mit historischen Kontrolldaten oder der verfügbaren Literatur verglichen. Die vorliegende Studie weist jedoch auch einige positive Tendenzen auf: (1) Die Patienten wurden im fortgeschrittenen Stadium behandelt, nachdem andere Behandlungen versagt haben bzw. sich als undurchführbar erwiesen, (2) die beteiligten Kliniken sind nicht so gut ausgestattet wie die Spezialinstitute/Universitäten, (3) die beteiligten Patienten hatten nicht die Möglichkeit einer Probeteilnahme, die als negative Tendenz in nachweisbasierten Studien ausgewiesen worden wäre [53]. In der Literatur wird intensiv über das Problem des Werts der nachweisbasierten medizinischen Analyse im Vergleich zu Beobachtungsstudien gestritten [54], [55]. Das verwendete Gerät EHY2000 (OncoTherm), (sieh Abb. 1.) ist kapazitiv gekoppelt. Das Gerät arbeitet mit einer zeitbereichs- (fraktal) modulierten Frequenz von 13,56 MHz. Die von dem Tumor absorbierte Leistung des Geräts beträgt 30 bis 150 W, die Temperatur der Hautoberfläche wird bei 20°C gehalten (für weitere Informationen zu der Behandlungsmethode lesen Sie bitte einige unserer Dokumentationen [24], [44], [45]). Die Behandlungssteuerung erfolgte durch die absorbierte Energie [kJ], die in die äquivalente Temperatur [T] umgewandelt wurde. Die äquivalente Temperatur ist höher als die tatsächliche Temperatur und wird unter der Annahme berechnet, dass die Energie nur zu einem Temperaturanstieg führt. Tatsächlich wird die Energie in Verbindung mit dem Temperaturanstieg im Wesentlichen für die Verzerrung der Strukturen, die Veränderung der chemischen Verbindungen und den Ausgleich der physiologischen Regulierungen verwendet [56], [57]. Die Wirkung des Felds bei temperaturinduzierten Fällen wird an anderer Stelle beschrieben [58]. Abb. 1. Gerät EHY2000 in der Anwendung Die Sicherheit des Verfahrens ist nachgewiesen. Die Methode wird seit mehr als 15 Jahren in der medizinischen Praxis angewendet. Bisher wurden keine ernsten Sicherheitsprobleme in Verbindung mit Onkothermie-Behandlungen berichtet. Die Geräte sind gemäß der europäischen Direktive für medizinische Geräte (CE/MDD) zugelassen und werden dauerhaft überwacht. Die Behandlungsdosis ist personalisiert und an den tatsächlichen Zustand des jeweiligen Patienten angepasst. 3 Ergebnisse und Diskussion Wir haben bereits früher [48], [49], [50] im Fall zweier unabhängiger klinischer Studien (HTT-MED und Peterfy Hospital) gezeigt, dass die Ergebnisse konsistent und unabhängig vom Studienort sind (Abb. 2.). Die schnellen Fälle (Überlebenszeit von mehr als einem Jahr) zeigen die beste Übereinstimmung. 80 HTT (n=73) 60 PFY (n=26) 52,1 46.2 40 31,5 20 16,4 15,4 11,5 9,6 3,8 2,7 3,8 0 -20 1 Jahr Überlebens zeit 2 Jahre Überlebenszeit 3 Jahre Überlebenszeit 4 Jahre Überlebenszeit 5 Jahre Überlebenszeit Abb. 2. Die Überlebenszeit in Jahren ist in beiden Studien konsistent (Daten verwendet aus [48], [49], [50]) Die Ergebnisse konnten sehr gut mit den SEER- [59] und Eurocare-3-Daten [60] verglichen werden. Der Vergleich der Überlebenszeit in Jahren ist Abb. 3 dargestellt. Der Anstieg in den ersten Jahren ist deutlich sichtbar, während der Unterschied in der Nähe des 5. Jahres aufgrund der schwindenden Wirkung der Onkothermie in dem gesamten Krebstherapie-Prozess schrittweise abnimmt. 120 100 SEER relativ n=47368) Eurocare-3 relativ (n=24988) 100 100 100 Onkothermie relativ (n=99) 80 60 50,5 40 27,3 16,2 14,4 20 15,2 6 6,5 8,1 3,6 4,7 2,5 3,7 3 Jahre Überleben 4 Jahre Überleben 2 3 3,0 0 Lebend zu Beginn 1 Jahr Überleben 2 Jahre Überleben 5 Jahre Überleben Abb. Fehler! Textmarke nicht definiert.. Vergleich der Ergebnisse mit SEER- und Eurocare-3-Daten in den ersten fünf Jahren der Überlebenszeit (%). (Daten aus [48], [49], [50]), Um die Ergebnisse nachzuweisen, haben wir die sehr überraschenden fünfjährigen Überlebenszeiten mit unabhängigen medizinischen Ergebnissen deutscher Kliniken verglichen. Die zwei zusätzlichen retrospektiven Onkothermie-Studien wurden von der VeraMed Klinik [61] und dem städtischen Krankenhaus Nürnberg [62], der Biomed-Klinik Bad Bergzabern [63], [64] und dem St. Georg-Krankenhaus in Bad Aibling [65] durchgeführt. Die in Abb. 4 gezeigten Ergebnisse weisen den wesentlichen Unterschied zwischen den Onkothermie-Ergebnissen und den allgemeinen retrospektiven Daten nach. 4 Bauchspeicheldrüsenkrebs 1-jährige Überlebensrate [%] n=47368 n=24988 60 n=73 n=26 n=30 46.2 46,2 46.2 46,2 Gewichteter Durchschnitt=46,18 n=13 n=46 52.4 52,4 52.1 52,1 50 n=42 41.0 41,0 40 31.0 31,0 30 Gewichteter Durchschnitt =15,58 16.2 16,2 20 14.4 14,4 10 SEER Eurocare HTT Klinik Peterfy Hospital St.Georg Veramed Nürnberg - BioMed Klinik Klinik Klinik Klinik Abb. Fehler! Textmarke nicht definiert.. Vergleich der einjährigen Überlebensrate (%) in verschiedenen Kliniken und großen Datenbanken (SEER [noteref SEERDatabase], Eurocare [60], HTT-Klinik [50], [48], [49], Peterfy Hospital [50], St.Georg Krankenhaus [65], Veramed-Klinik [61], Städtisches Krankenhaus Nürnberg [62], BioMed-Klinik [63]. Fazit Unsere vorliegende Arbeit demonstriert die Anwendbarkeit der Onkothermie-Behandlung von PCA. Die Ergebnisse zeigen deutlich die Vorteile der Behandlung von BAUCHSPEICHELDRÜSENKREBS durch Onkothermie. 1. Die Onkothermie-Behandlung wurde bei Pankreas-Tumoren, für die ein reelles Behandlungspotenzial und eine sichere Anwendbarkeit gegeben waren, eingesetzt. 2. Es wurde kein Sicherheits- oder bemerkenswertes Toxizitätsproblem festgestellt. Die Entwicklung von Ödemen oder Verbrennungen, die als Komplikation bei früheren Hyperthermie-Anwendungen auftraten, sind bei der Onkothermie nicht vorhanden. Die Behandlung ist sicher und bequem. 3. Die Überlebenszeit – einer der wichtigsten Parameter – war bei Patienten, die Fortschritte mit anderen Behandlungen erzielten, erhöht. 4. Die Lebensqualität der Patienten hat sich gemäß deren eigenem subjektiven Empfinden durch die Onkothermie erhöht. Unsere vorliegenden Daten sind lediglich retrospektive Anzeichen für die Wirksamkeit der OnkothermieMethode. Eine nachweisbasierte Bewertung kann nur durch eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Doppelarm-Studie erfolgen. Referenzen [1] Li D, Xie K, Wolff R et al (2004) Pancreatic cancer. The Lancet 363:1049-1057 [2] Jemal A, Murray T, Samuels A, et al: Cancer Statistics, CA Cancer J. 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