Pancreas compar short-Deutsch

Komparative, retrospektive klinische Studie in Bezug auf mit Onkothermie behandelten
Bauchspeicheldrüsenkrebs
Prof. Dr. Szasz A.
Biotechnische Fakultät der Universität St. Istvan, Budapest, Ungarn
Zusammenfassung
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist ein aggressiver, maligner und häufig vorkommender Tumor mit geringer
Überlebensrate bei konventionellen Therapien. Wir präsentieren einen Vergleich retrospektiver klinischer
Studien in Bezug auf die Onkothermie-Behandlung. Die Ergebnisse zeigen eine bemerkenswerte
Verbesserung der Überlebensrate der Patienten im Vergleich zu historischen Daten. Die signifikante
Übereinstimmung der von verschiedenen Kliniken erhaltenen, mit großen Datenbanken verglichenen und in
anderen prospektiven klinischen Studien veröffentlichten Daten unterstreicht die Zuverlässigkeit der
vorliegenden Daten und beweist die Durchführbarkeit der Onkothermie-Anwendung bei Pankreas-Tumoren.
Stichwörter: Bauchspeicheldrüsenkrebs, klinische Studie, Hyperthermie, Onkothermie, Überlebenszeit,
Vergleich.
Einleitung und Ziele
Bauchspeicheldrüsenkrebs (topografische ICD: C25) ist ein sehr aggressiver Tumor. Trotz der intensiven
Bemühungen, eine geeignete Therapie zu finden, konnte die Überlebensrate bei dieser Krankheit bisher nur
geringfügig verbessert werden [1]. Die Prognose der Krankheit ist sehr schlecht und die Auftrittshäufigkeit ist
nicht rückläufig [2]. Die bestmögliche Therapie besteht in der Resektion. Leider sind die meisten Patienten
jedoch nicht resektierbar [3]. Die Bestrahlungstherapie hat eher eine palliative als eine heilende Wirkung [4],
[5]. Aus diesem Grund ist die Chemotherapie bei dieser Erkrankung von besonderer Bedeutung. Der
nachfolgende Überblick unterstreicht die Bedeutung der ergänzenden und neoadjuvanten Therapien [6], [7],
[8]. Auch die Kombination aus Gemcitabin (Gemzar) + 5-Flourouracil + Leucovorin zeigte eine relativ gute
Wirkung [9], [10], [11], [12].
Hyperthermie (HT) scheint in Kombination mit Radiotherapie (RT) und Chemotherapie (CT) eine
vielversprechende Krebsbehandlungsmethode zu sein, obwohl viele der zugrunde liegenden molekularen
Mechanismen dieser kombinierten Behandlung derzeit noch nicht verstanden werden. Dennoch wurden
einige weithin anerkannte Wirkungen festgestellt:
•
Die erhöhte Temperatur verursacht eine Vasolidation des gesunden Gewebes, die zu einer erhöhten
Durchblutung und Wärmeleitung führt [13].
•
Es wurde nachgewiesen, dass ein Anstieg der Temperatur eine Vasokonstriktion in bestimmten
Tumoren verursachen kann, die zu einer erhöhten Durchblutung und Wärmeleitung führt und
darüber hinaus Angiogenese verhindert [14], [15], [16]. Diese Effekte funktionieren wie eine effektive
Wärmefalle [17], die die Temperatur im Tumor selektiv erhöht [18].
•
Es ist bekannt, dass Hyperthermie zu einer Erweichung oder Verschmelzung der LipidDoppelschicht der Membranen führen [19], [20], [21], Lipid-Protein-Interaktionen verändern [22] und
Proteine denaturieren kann [23].
•
Diese Umstände können die Zellteilungskapazität eines Tumors erheblich beeinträchtigen. Es ist
nachgewiesen, dass die erhöhten Temperaturen zu einer drastischen Veränderung der
transmembranen Ströme führen können [24] und die Struktur der transmembranen Proteine
verändern, was zu einer Änderung des aktiven Membrantransports und der Membrankapazität
führen kann [25]. Dies verursacht wesentliche Veränderungen der Kalium-, Calcium- und
Natriumionengradienten [26], des Membranpotenzials [27] und der Zellfunktion [28], [29] und
induziert Wärmeblöcke elektrisch erregbarer Zellen [27], [30].
•
Hyperthermie verändert den pH-Wert durch die Erhöhung der biochemischen Reaktionsraten [31]
und damit auch den Umsatz.
•
Der Mangel an Sauerstoff für den durch die erhöhte lokale Temperatur erzwungenen erhöhten
Stoffwechsel führt zu Hypoxie [32] und der anaerobe Stoffwechsel produziert Laktat [33] und führt
durch Übersäuerung zur Zellzerstörung.
1
•
Der erhöhte Stoffwechsel kann die zellulären ATP-Speicher erheblich reduzieren. Dies führt zu einer
gesteigerten Zellzerstörung [33]. Der DNA-Replikationsprozess wird ebenfalls durch die Wärme
verändert.
•
Die erhöhten Temperaturen können die DNA-Replikation verlangsamen oder sogar blockieren [34],
[35] sowie das Immunsystem stimulieren [34]. Hierbei wurde auch ein Anstieg der NK-Zell-Aktivität
beobachtet [36].
•
Des Weiteren verteilt die erhöhte Temperatur tumorspezifische Antigene auf der Oberfläche
verschiedener Tumorzellen [37] und fördert deren Sekretion in die extrazelluläre Flüssigkeit [38].
•
Im Rahmen des klinischen Ergebnisses ist die Verbesserung der Lebensqualität durch die
erhebliche Schmerzreduzierung hervorzuheben [39], die durch ein elektrisches Feld unter
Verwendung der TENS-Wirkungen verlängert und erhöht werden kann [40]. Diese Schmerzlinderung
ist insbesondere bei schmerzhaften Erkrankungen wie Bauchspeicheldrüsenkrebs von Bedeutung.
Darüber hinaus ist die Hyperthermie eine ideale Kombinationstherapie. Sie zeichnet sich durch
geringe Toxizität, wenige Nebenwirkungen und Synergien mit vielen traditionellen
Behandlungsmodalitäten aus. Hyperthermie verbessert die Wirkung der Chemotherapie [41], [42]
und bietet zudem deutliche Vorteile für chirurgische Eingriffe [43].
Diese Wirkungen machen Hyperthermie zu einer anwendbaren Therapie bei aggressiven Erkrankungen wie
etwa Bauchspeicheldrüsenkrebs. Onkothermie (OT) ist eine der modernsten lokal-regionalen HyperthermieBehandlungsformen [44], [45], [46], [47]. Angesichts der begrenzten Wirksamkeit konventioneller
Onkotherapien könnte die OT eine der wichtigsten zukünftigen Methoden zur Verbesserung der
Behandlungseinrichtungen für Bauchspeicheldrüsenkrebs sein [48], [49], was bereits nachgewiesen wurde
[50].
Der vorliegende Artikel bietet eine kurze Zusammenfassung der klinischen Studien über
Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die Studie konzentriert sich auf den Einfluss auf die Überlebenszeit als einen
der wichtigsten Faktoren zur Messung des Behandlungserfolgs in der Onkologie.
Die retrospektiven Daten sind nur Beispiele. Die prospektive randomisierte, kontrollierte Studie sollte die
Situation entsprechend der nachweisbasierten Medizin klären. Wir legen jedoch Daten von einigen
unabhängigen Studienorten unter Verwendung desselben Protokolls vor, die wesentliche Unterschiede zu
den bestehenden konventionellen Ergebnissen aufweisen.
Methode
Die vorliegenden Ergebnisse wurden im Rahmen retrospektiver Open-Label-, Single-Arm-Studien
verschiedener unabhängiger Kliniken erhalten. Die beteiligten Patienten werden entsprechend dem
Behandlungsabsichtsplan (ITT) analysiert. Die primären Vergleichsendpunkte waren die allgemeine
Überlebensrate (OS) und die Überlebenszeit ab der ersten Onkothermie-Behandlung (Gesamtüberlebenszeit
ab der ersten Onkothermie-Behandlung, OSO). Die Behandlungsprotokolle waren grundsätzlich…
Einschlusskriterien: (1) Inoperabler oder subtotal resektierter bzw. wiederkehrender primärer PankreasTumor, (2) Progression nach Operation bzw. Chemotherapie, (3) Karnofsky Performance Score (KPS) >
40%. Der Einschluss erfolgte ungeachtet der Lokalität der Läsion in der Bauchspeicheldrüse. Die Patienten
befanden sich in der Mehrzahl im späten/fortgeschrittenen Stadium, in dem die anderen Onkotherapien
erfolglos waren und die Patienten auf keine der angewendeten konventionellen Therapien angesprochen
haben.
Die einzigen Ausschlusskriterien bestanden aus den bekannten Kontraindikationen der Onkothermie
(größere metallische Implantate oder Prothesen im Behandlungsbereich, fehlende Wärmeempfindlichkeit im
Behandlungsbereich, Herzschrittmacher oder andere feldempfindliche elektrische Implantate im Körper des
Patienten).
Das angewendete Onkothermie-Protokoll bestand in einer stufenweisen Temperaturerhöhung im Gegensatz
zu der weithin angewendeten stufenweisen Temperatursenkung bei anderen Hyperthermie-Anwendungen
[51]. Die Temperaturerhöhungsrate richtete sich nach der Verträglichkeit durch den Patienten. Die
angewendete Dosis wurde durch Energieabsorption in kJ gemessen. Dies entspricht dem Referenzstandard
der Radiotherapie, unterscheidet sich aber von den anderen Hyperthermiemethoden, bei denen der
43
„exotische“ Faktor T 90 [52] angewendet wird. Die Onkothermie-Behandlung wird hauptsächlich als
Ergänzung zur Chemotherapie (in den letzten Jahren hauptsächliche Gemzar) und begleitet von Wirkstoffen
zur Förderung des Immunsystems (hauptsächlich Vitamin C) angewendet. Die Behandlungsdauer betrug 60
Minuten pro Sitzung. Die Behandlung wurde jeweils mit mindestens einem Tag Unterbrechung zwischen den
Sitzungen durchgeführt. Ein Zyklus bestand aus 8 mit der ergänzenden Behandlung abgestimmten
2
Sitzungen. Im Normalfall wurden 1 bis 2 Zyklen angewendet. Aufgrund der erhöhten Anzahl der LeberMetastasen wurde in den meisten Fällen (80%) die 7,1dm²-Elektrode (30 cm Durchmesser) im Bauchbereich
angewendet. Die angewendete Energiedosis pro Sitzung betrug üblicherweise (personalisiert) 40 – 65
2
kJ/dm , im vollständigen Zyklus auf der gesamten behandelten Oberfläche 3,0 – 3,7 MJ. (Die
durchschnittliche äquivalente Temperatur in den Tumoren betrug während 90% der Behandlungszeit mehr
als 43°C).
Die folgenden Analysemethoden wurden angewendet: beschreibende Biostatistik, Log-Rank-Survival-Tests
(Kaplan-Meier-Plot) und Vergleich mit großen Studien und Datenbanken bzw. lokalen historischen Daten.
Der Vergleich mit den Kontrolldaten erfolgte hauptsächlich im ersten Jahr der Überlebenszeit aufgrund der
tatsächlich langen Dauer der Onkothermie-Behandlung in der Patientenakte bei schnell fortschreitender
Erkrankung. Bei Patienten mit langer Überlebenszeit erfolgt die Onkothermie-Behandlung erst nach
Abschluss aller verfügbaren konventionellen Behandlungen. Der Patient erhält die Onkothermie-Behandlung
nur über einen kleinen Bruchteil seiner Überlebenszeit. Die allgemeine Überlebensdauer bei lange
überlebenden Patienten hängt meist nicht von der Onkothermie-Endbehandlung ab. Im Fall kurzer
Überlebenszeiten (aggressiver und schneller Verlauf der Krankheit und schnelle Ausschöpfung der
konventionellen Behandlungsmöglichkeiten) hängt ein erheblicher Teil der Lebenszeit von der OnkothermieBehandlung ab.
Die vorliegende Studie weist einige eventuell negative Verzerrungen auf: (1) Die Behandlung wird von den
Patienten bezahlt oder mitbezahlt, die sich dieser Behandlung freiwillig (ITT) unter strenger Kontrolle des
Onkologen, der bis zu diesem Zeitpunkt für die Behandlung verantwortlich war, unterzogen haben und (2) es
existiert kein randomisierter Kontrollarm – der Versuch wird mit historischen Kontrolldaten oder der
verfügbaren Literatur verglichen.
Die vorliegende Studie weist jedoch auch einige positive Tendenzen auf: (1) Die Patienten wurden im
fortgeschrittenen Stadium behandelt, nachdem andere Behandlungen versagt haben bzw. sich als
undurchführbar erwiesen, (2) die beteiligten Kliniken sind nicht so gut ausgestattet wie die
Spezialinstitute/Universitäten, (3) die beteiligten Patienten hatten nicht die Möglichkeit einer Probeteilnahme,
die als negative Tendenz in nachweisbasierten Studien ausgewiesen worden wäre [53].
In der Literatur wird intensiv über das Problem des Werts der nachweisbasierten medizinischen Analyse im
Vergleich zu Beobachtungsstudien gestritten [54], [55].
Das verwendete Gerät EHY2000 (OncoTherm), (sieh Abb. 1.) ist kapazitiv gekoppelt. Das Gerät arbeitet mit
einer zeitbereichs- (fraktal) modulierten
Frequenz von 13,56 MHz. Die von dem Tumor
absorbierte Leistung des Geräts beträgt 30 bis
150 W, die Temperatur der Hautoberfläche
wird bei 20°C gehalten (für weitere
Informationen zu der Behandlungsmethode
lesen Sie bitte einige unserer
Dokumentationen [24], [44], [45]). Die
Behandlungssteuerung erfolgte durch die
absorbierte Energie [kJ], die in die äquivalente
Temperatur [T] umgewandelt wurde. Die
äquivalente Temperatur ist höher als die
tatsächliche Temperatur und wird unter der
Annahme berechnet, dass die Energie nur zu
einem Temperaturanstieg führt. Tatsächlich
wird die Energie in Verbindung mit dem
Temperaturanstieg im Wesentlichen für die
Verzerrung der Strukturen, die Veränderung
der chemischen Verbindungen und den
Ausgleich der physiologischen Regulierungen verwendet [56], [57]. Die Wirkung des Felds bei
temperaturinduzierten Fällen wird an anderer Stelle beschrieben [58].
Abb. 1. Gerät EHY2000 in der Anwendung
Die Sicherheit des Verfahrens ist nachgewiesen. Die Methode wird seit mehr als 15 Jahren in der
medizinischen Praxis angewendet. Bisher wurden keine ernsten Sicherheitsprobleme in Verbindung mit
Onkothermie-Behandlungen berichtet. Die Geräte sind gemäß der europäischen Direktive für medizinische
Geräte (CE/MDD) zugelassen und werden dauerhaft überwacht. Die Behandlungsdosis ist personalisiert und
an den tatsächlichen Zustand des jeweiligen Patienten angepasst.
3
Ergebnisse und Diskussion
Wir haben bereits früher [48], [49], [50] im Fall zweier unabhängiger klinischer Studien (HTT-MED und
Peterfy Hospital) gezeigt, dass die Ergebnisse konsistent und unabhängig vom Studienort sind (Abb. 2.). Die
schnellen Fälle (Überlebenszeit von mehr als einem Jahr) zeigen die beste Übereinstimmung.
80
HTT (n=73)
60
PFY (n=26)
52,1
46.2
40
31,5
20
16,4
15,4
11,5
9,6
3,8
2,7
3,8
0
-20
1 Jahr
Überlebens
zeit
2 Jahre Überlebenszeit
3 Jahre Überlebenszeit
4 Jahre Überlebenszeit
5 Jahre Überlebenszeit
Abb. 2. Die Überlebenszeit in Jahren ist in beiden Studien konsistent (Daten verwendet aus [48], [49], [50])
Die Ergebnisse konnten sehr gut mit den SEER- [59] und Eurocare-3-Daten [60] verglichen werden. Der
Vergleich der Überlebenszeit in Jahren ist Abb. 3 dargestellt. Der Anstieg in den ersten Jahren ist deutlich
sichtbar, während der Unterschied in der Nähe des 5. Jahres aufgrund der schwindenden Wirkung der
Onkothermie in dem gesamten Krebstherapie-Prozess schrittweise abnimmt.
120
100
SEER relativ n=47368)
Eurocare-3 relativ (n=24988)
100 100 100
Onkothermie relativ (n=99)
80
60
50,5
40
27,3
16,2 14,4
20
15,2
6
6,5
8,1
3,6 4,7
2,5 3,7
3 Jahre
Überleben
4 Jahre
Überleben
2
3
3,0
0
Lebend zu
Beginn
1 Jahr
Überleben
2 Jahre
Überleben
5 Jahre
Überleben
Abb. Fehler! Textmarke nicht definiert.. Vergleich der Ergebnisse mit SEER- und Eurocare-3-Daten in den
ersten fünf Jahren der Überlebenszeit (%). (Daten aus [48], [49], [50]),
Um die Ergebnisse nachzuweisen, haben wir die sehr überraschenden fünfjährigen Überlebenszeiten mit
unabhängigen medizinischen Ergebnissen deutscher Kliniken verglichen. Die zwei zusätzlichen
retrospektiven Onkothermie-Studien wurden von der VeraMed Klinik [61] und dem städtischen Krankenhaus
Nürnberg [62], der Biomed-Klinik Bad Bergzabern [63], [64] und dem St. Georg-Krankenhaus in Bad Aibling
[65] durchgeführt. Die in Abb. 4 gezeigten Ergebnisse weisen den wesentlichen Unterschied zwischen den
Onkothermie-Ergebnissen und den allgemeinen retrospektiven Daten nach.
4
Bauchspeicheldrüsenkrebs 1-jährige Überlebensrate [%]
n=47368 n=24988
60
n=73
n=26
n=30
46.2
46,2
46.2
46,2
Gewichteter Durchschnitt=46,18
n=13 n=46
52.4
52,4
52.1
52,1
50
n=42
41.0
41,0
40
31.0
31,0
30
Gewichteter Durchschnitt =15,58
16.2
16,2
20
14.4
14,4
10
SEER
Eurocare
HTT
Klinik
Peterfy
Hospital
St.Georg Veramed Nürnberg - BioMed
Klinik
Klinik
Klinik
Klinik
Abb. Fehler! Textmarke nicht definiert.. Vergleich der einjährigen Überlebensrate (%) in verschiedenen
Kliniken und großen Datenbanken (SEER [noteref SEERDatabase], Eurocare [60], HTT-Klinik [50], [48], [49],
Peterfy Hospital [50], St.Georg Krankenhaus [65], Veramed-Klinik [61], Städtisches Krankenhaus Nürnberg
[62], BioMed-Klinik [63].
Fazit
Unsere vorliegende Arbeit demonstriert die Anwendbarkeit der Onkothermie-Behandlung von PCA. Die
Ergebnisse zeigen deutlich die Vorteile der Behandlung von BAUCHSPEICHELDRÜSENKREBS durch
Onkothermie.
1. Die Onkothermie-Behandlung wurde bei Pankreas-Tumoren, für die ein reelles
Behandlungspotenzial und eine sichere Anwendbarkeit gegeben waren, eingesetzt.
2. Es wurde kein Sicherheits- oder bemerkenswertes Toxizitätsproblem festgestellt. Die Entwicklung
von Ödemen oder Verbrennungen, die als Komplikation bei früheren Hyperthermie-Anwendungen
auftraten, sind bei der Onkothermie nicht vorhanden. Die Behandlung ist sicher und bequem.
3. Die Überlebenszeit – einer der wichtigsten Parameter – war bei Patienten, die Fortschritte mit
anderen Behandlungen erzielten, erhöht.
4. Die Lebensqualität der Patienten hat sich gemäß deren eigenem subjektiven Empfinden durch die
Onkothermie erhöht.
Unsere vorliegenden Daten sind lediglich retrospektive Anzeichen für die Wirksamkeit der OnkothermieMethode. Eine nachweisbasierte Bewertung kann nur durch eine prospektive, randomisierte, kontrollierte
Doppelarm-Studie erfolgen.
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