News in der Geburtsmedizin

News in der Geburtsmedizin
GynAllround, Teneriffa, 25.2.14 10.-10.45
•
KTM Schneider, TU München
T
Magnesiumsulfat zurNeuroprotektion
Lungenreifung – Wiederholung: ja / nein?
Neues zurTokolyse
Magnesiumsulfat zur Neuroprotektion
•
Frühgeburt ist Haupt-Risikofaktor für Zerebralparese (CP):
1/3 aller CP sind mit Frühgeburten assoziiert
•
Prävalenz: 2-3 / 1000 NG (steigend!), v.a. frühe Frühgeburt:
25% der CP <34 SSW (Inzidenz 22-27 SSW 14.6 %, 28-31 SSW 0.7%,
Terminnähe0.1%)
•
Studien der 1990-er: MgSO4 bei schwerer PE -> Risiko fürperiventrikuläreLeukomalzieund CP gesenkt (OR 0.14)
Studien MgSo2 zur Neuroprotektion
•
5 randomisierte Studien, 3 Meta-Analysen,eineCochraneAnalyse
•
Mittendorf-Studie
2002:keinUnterschiedzwischen
undKontrollgruppe, sogar „adverseoutcome“.
Mit29Müttern imneuroprotektivenArm bzgl. CP unterpowertReview
behandelter
Wirkmechanismus (MgSO2)
zur Neuroprotektion
•
MgSo4 blockiert NMDA Rezeptor(NMDA-Rezeptor Antagonisten zeigtenneuroprotektivenEffekt im Tiermodell)
•
Gewebeprotektiongegen freie Radikale,Vasodilatator, mildertZytokinundAminiosäureinduzierte Zellschädigung undAnti-Apoptose Wirkung
Magnesiumsulfat zur Neuroprotektion
24+0bis31+6SSWund
voraussichtlicheEntbindung
Magnesium
bei Frühgeburt -Cerebralparese

innerhalb der nächsten 12 Stunden
(iatrogen oder nicht aufzuhalten spontan)


4gi.v. Bolus über 20-30min,dann 1g/h fürbis zu 12h
Falls später wieder Entbindung droht,
Wiederholung möglich
Cochranereview2013:
substantiallyreductionofriskofCP [RR 0.68 (CI:0.54-0.87)],
significantreductionofgrossmotordysfunction[RR 0.61 (CI:0.44-0.85)],
höhereRate an mildenmaternalenNW im Mg-Arm
MgSo2- Kontraindikationen
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•
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•
Myastheniagravis
SchwerematernaleKardiomyopathie,
Ateminsuffizienz
Elektrolytstörungen(Hypokaliämie,Hypokalziämie)
Niereninsuffizienz
MgSo2wann und wie??
•
24+0bis31+6 SSW:
Cx< 15 mm und regelmäßige WT trotzTokolyse
Fruchtblasenprolaps
Anderweitigenicht aufzuhaltende Geburtsbestrebungen
GeplanteEntbindung innerhalb 12 h bei: IUGR, VBS, PE, Blutung
•
4gi.v.Bolus über 20-30 min , dann 1g/h für bis zu 12h
•
Bei erneutem/bestehendem Risiko für Frühgeburt:
- Falls>6h keinPerfusor, dann erneuter Bolus und Erhaltungsdosis
- Falls<6h, dann erneut Erhaltungsdosis.
MgSo2Dosierung?
•
-> Bolus: 1 Fläschchen (10gMgSO4/50 ml): 20 ml (=4g) abziehenundmit 40 ml/h
laufen lassen.
•
-> Erhaltungsdosierung: 1 Fläschchen (10gMgSO4/50 ml): mit 5 ml/h laufen
lassen
MgSo2Überwachung im Kreissaal?
•
Vor Administration und nachBolusgabe: RR, HF, AF (>12/min),
Patellarsehnenreflex, O2-Sättigung (Pulsoxymeter)
•
Unter der Erhaltungsdosis:alle 4 StundenKontrolle von RR, HF, AF,
Patellarsehnenreflex, O2-Sättigung (Pulsoxymeter) undDiurese
•
Abbruch der Therapie bei: Hypotension (Verringerung desdiast. Drucks um
>15mmHg, AF < 12/min, Patellarsehnenreflex nicht auslösbar, Diurese
<100ml/4h.)
MgSo2 Gabe:Nebenwirkungen
•
Maternal:
– sehrhäufig (70%):Flushing, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz, Schwitzen, Schwindel,
Agitiertheit bei Injektion.
– Häufig(50%): Hypotonie, Bradykardie, Tachykardie.
– Sehrselten: Muskelschwäche, Paralyse- verstärkt wenn mitCa-Kanal- Antagonisten
(Nifedipin!!)kombiniert
•
Fetus:
– CTG: bis hin zusilentemMuster, bzw.pathol. STV, daher nur
bzgl.Dezelerationenaussagekräftig
MgSo2 Gabe: NB?
•
AtosibanundFenoterolsind nicht kontraindiziert!
•
AuchNifedipinist möglich, aber bei potenziertem NW-Profil o.g.Überwachung alle2 h.
•
Bei Abbruchnotwendigkeit bzw. starken NW:ANTIDOT:Ca-Glukonat(100-200 mg Calcium über 5-10
min)
Lungenreife -
Wiederholen oder nicht?
Die aktuelle Datenlage
2014
Einflussfaktoren an der Grenze zur Lebensfähigkeit
I.
II.
III.
IV.
Geburtsgewicht
Geschlecht (♀ > ♂)
antenataleGlukokortikoide
Einlingsgravidität
Software zur Einschätzung des Outcomes bei extremer Frühgeburtlichkeit:
www.nichd.nih.gov/neonatalestimates
aus : Tyson JE et al. NEJM 2008, 358 (16): 1672-1681
Überlebensraten ohne schwere Beeinträchtigungen
- geschlechtsabhängig -
-untersucht im Alter von 18-22 Monaten
-n=4129 Kinder gesamt
aus : Tyson JE et al. NEJM 2008, 358 (16): 1672-1681
Überleben extremer Frühgeburten – UK/Bayern
n = 526
p < 0.016
n = 495
p < 0.001
n=370
n=261 (!)
Aus: Field et al., prospective cohort study. BMJ 2008; 336: 1221 und Bayrische Neonatalerhebung 2006
Wirkmechanismus derGlucocorticoide
•
Beschleunigung der Abflachung Pneumozyt II → Pneumozyt I
•
Enzyminduktion→ Surfactantproduktion ↑
•
Begünstigt Kapillarwachstum an Alveolenwand
•
Beschleunigt Umwandlung Androgen (hemmt Surfactantproduktion) → Östrogen!
CAVE:
MaternalesLungenödem (in Kombination mitß-Mimetika)
Studienlage
- dieinitialeGabe der Lungenreife -
Antenatale Corticosteroide zur Lungenreifeinduktion bei drohender Frühgeburtlichkeit
RR
95% KI
n Studien
n Kinder gesamt
RDS gesamt
0,66
0.59-0.73
21
4038
moderates - schweres RDS
0.55
0.43-0.71
6
1686
IVH
0.54
0.43-0.69
13
2872
NEC
0.46
0.29-0.74
8
1675
Mortalität + IVH
0.69
0.58-0.81
18
3956
Infektion in ersten 48h
0.56
0.38-0.85
5
1319
0.85
0.60-1.20
Mehrlinge
Roberts D et al., Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3:CD004454
Empfohlene Konsequenz aus Metaanalyse 2006
(n=21 Studien, 4269 Kinder)

Kortikoideals Routinemaßnahme (Einmalgabe) bei drohenderFrühgeburtlichkeitdringend einsetzen

Benefitbis 7d nach Gabestatist. signifikant

Optimale Dosis (Mehrfachgabe)?

Optimales Medikament ?

Effekte in Mehrlingsgravidität?

Langzeiteffekte?
Roberts D et al.,CochraneDatabaseSystRev. 2006; 3:CD004454
Zusammenfassung I:
Erstmalige GabeantenatalerGlukokortikoide
•2x12mg Betamethason im Abstand von 24h oder 4x6mg Dexamethason im Abstand von 12h
•führen zu deutlicher Verbesserung der Lungenfunktion bei frühgeborenen Kindern
reduzieren Inzidenz RDS, IVH, NEC, Sepsis und neonataler Mortalität um bis zu 50%
TAKE HOME MESSAGE:
bei drohender FG bis zur 34+0 SSW (Evidenz Level = ELGrad 1A)
vor 23+0 SSW aufgrund unzureichender Anzahl primitiver Alveolen sinnlos
(ELGrad 2B)
beivorz. BlasensprungohneAmnioninfektzeichenbis 32+0 SSW (ELGrad 1A)
beivorz. BlasensprungohneAmnioninfektzeichen32+0 bis 34+0 SSW
Effizienz nicht bewiesen [re. d. Isar wird z. Zt. 2x12mgBetamethasonverabreichen]
www.uptodate.com, angelehnt an Empfehlungen des ACOG
Studienlage
- die wiederholte Gabe der Lungenreife -
Wiederholte Gaben - Einzelstudien
Australien (ACTORDS)
USA (NICHD)
1146
594
1x12mg Betamethason q7 bis 31+6 SSW ↔ Plazebo
2x12mg Betamethason q7 bis 31+6 SSW ↔ Plazebo
1 bis ≥ 4 (66% 1-2)
1-11 (≥4 bei 63%)
Perinatal
RR 0.82 (95%KI 0.71-0.95) p= 0.01
p= 0.26
RR 0.60 (95%KI 0.46-0.79) p= 0.0003
p= 0.93
IVH
K.A.
p= 0.64
AIS
K.A.
p= 0.41
p= 0.04, aber bereits bei Entlassung p= 0.29
p= 0.048
2 Jahre
2-3 Jahre
schwere neurolog. Auffälligkeiten
RR 1.04 (95%KI 0.98-1.10) p= 0.20
RR 5.7 (95%KI 0.7-46.7) p=0.12
Aufmerksamkeitsprobleme
RR 1.87 (95%KI 1.03-3.42) p= 0.04
5/6 dieser Kinder waren ≥ 4 Zyklen ausgesetzt
perinatale Morbidität ↓
perinatale Morbidität ↔; SGA ↑
LZ-Daten in beiden Gruppen gleich
kein LZ-Benefit,fragl.neurolog. schädigend
Wiederholungsgaben empfohlen
keine Wiederholungsgaben
nKinder gesamt
Studiendesign
Anzahl wiederholter Zyklen (Mittelwert)
RDS
schweres RDS
SGA < 10.P. (Gewicht)
Follow up
Konsequenz
Wiederholte Gaben (1-2x 12mg Betamethason)
≥7 Tage nach Erstgabe - Metaanalyse
RR
95% KI
n Studien
n Kinder gesamt
RDS gesamt
0,82
0.72-0.93
4
2155
moderates - schweres RDS
0.60
0.48-0.75
3
2139
Morbidität
0,79
0,67-0,93
4
2157
Geburtsgewicht*
Keine
sign. Diff.
4
2273
1.63
1.12-2.37
2
602
Keine
Sign. Diff.
5
> 2000
Keine
Sign. Diff.
5
> 2000
1.11
1.01-1.22
4
1523
*SGA
Mortalität + IVH
Maternale Infektion
Sectiorate
?
Crowther CA et al., Cochrane Database Review 2007, publiziert 2008
Wiederholte Gaben (1-2x 12mg Betamethason)
≥7 Tage nach Erstgabe

Nutzen-Risikoanalyse aufgrundzu geringer Datenmenge+ fehlendem Follow-up noch nicht abschließend
beurteilbar

(möglicherweise) RDS + Morbidität↓, aber SGA ↑

Neurologische Entwicklung? – LZ-Daten fehlen

Anzahl wiederholter Gaben?

Intervall?→ am ehesten q7

Dosis (1 oder 2x 12mg Betamethason)?

Effekte/Dosis bei Mehrlingsgravidität?
CrowtherCA et al.,CochraneDatabase Review 2007, publiziert 2008
MACS Kinder, < 7 Tage nach „Wiederholung“geboren
Zusammenfassung II:
WiederholungsgabenantenatalerGlukokortikoide
inkonsistente Langzeitdaten bzgl. Anzahl, Zeitintervall und optimaler Dosis der Wiederholungsgaben, deshalb keine gut Evidenz-basierten Empfehlungen möglich
TAKE HOME MESSAGE – Vorschlagre. d. Isar:
risikoadaptierte (vereinzelte) Wiederholungsgaben bis 34+0 SSW befürwortet
(1x12mgBetamethasoni.m.)
bei drohender extremer FG bis zur 28+0 SSW im Abstand von 1 Woche,
1
wenn FG-Risiko* bestehen bleibt u. Pat. instabil erscheint (ELGrad 2C)
sollte NICHT gegeben werden, wenn Geburt in nächsten 24h erwartet wird
(ELGrad 2B)
InformedConsentbeim Patienten bzgl. unerwünschter Nebenwirkungen *2
1
* z.B. bei Verschlechterung maternal/fetaler Zustand; neu positiver Fibronektintest; voranschreitende Zervixinsuffizienz
2
* Reduktion des Geburtsgewichtes/KU/Länge→ SGA, im LZ-Verlauf, (sehr) fraglich neurolog. Auffälligkeiten, (?)höhere Infektionsraten (AIS bei
vorz. Blasensprung)
Empfehlungen modifiziert, aber angelehnt an:www.uptodate.com, (ACOG) und DGGG
Lungenreifung Zeitspanne

Bei zu erwartender Frühgeburt innerhalb der nächsten 7 Tage
in24+0 SSWbis 34+6 SSW(ELA),
in 23+0bis 23+6 SSW in Betracht ziehen (ELC)
RespiratoryDistressSyndrom
Lungenreifung vorSectio

Vor elektiver Sectio bis 38+6 SSW (EL A)
(ab 39+0 SSW sign. weniger RDS, Beatmung, Sepsis, Hypoglykämien
und NICU Aufnahme)
Aufnahme auf NICU nach elektiver Sectio
2* 12mgBetamethasoni.m.

Keine mütterlichen Nebenwirkungen beobachtet, Kontraindikation akute Infektion
DM / GDM ist keine Kontraindikation, aber Datenlage dünner – Diskussion mit Patientin (BZ-Monitoring– evtl. Anpassung der Insulindosis)
Neues zurTokolyse
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Beschluss 17.12.2013
OraleBeta-Agonisten (z.B.Fenoterol/Partusisten®) -Zulassungen widerrufen.
„...Bezüglichder oralen und rektalen Formulierungen schlussfolgerte der PRAC und der CMD(h) angesichts
der insgesamt verfügbaren Sicherheitsdaten,insbesondere in Bezug aufdas Risiko schwerer
kardiovaskulärer Ereignisse und der sehr begrenzten Wirksamkeitsdatendassdas Nutzen-Risiko-Verhältnis
nicht positiv ist...“
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Beschluss 17.12.2013
IntravenösinjizierbareBeta-Agonisten(z.B.Fenoterol/Partusisten®) -Zulassung für max. 48h
„...thesemedicinesshouldonlybeusedforsuppressprematurelabourforupto48hours,between22ndandthe37t
hweeksofpregnancyandunderspecialistsupervisionwithcontinuousmonitoringofthemotherandtheunbornb
aby....
...
Alsoauthorisedforexternalcephalicversionandemergencyuseinspecificconditions...remainauthorisedinthes
eindications....“
Konsequenz
Off-label-Aufklärungen der Patienten
- wennTokolyse> 48h
- wenn z.B.Nifedipin(Adalat®)p.o.
CAVE: beiAdalatauch kardiovaskuläre NW insbesondere in Kombination
mitClarithromycin