Kurzprotokoll - (UCT) Frankfurt
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KURZPROTOKOLL BEZ 235 Öffentlicher Titel Dosisfindungsstudie für BEZ235 bei rezidivierter/refraktärer akuter Leukämie Wissenschaftl. Titel Eine Phase I Dosisfindungsstudie mit oralem, dualem PI3-Kinase/mTOR Inhibitor BEZ235 bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie Kurztitel BEZ 235 Studienart offen/unverblindet, einarmig, Investigator Initiated Trial (IIT) Studienphase Phase I/II Erkrankung HAEMA: CML: Rezidiviert/refraktär HAEMA: ALL: Rezidiviert/refraktär HAEMA: AML: Rezidiviert/refraktär Einschlusskriterien - ECOG Performance Status <= 2 - Männliche oder weibliche Patienten, Alter >= 18 Jahre - Lebenserwartung von >= 6 Wochen - Fähigkeit die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und Bereitschaft diese zu unterschreiben. Die unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung muss vorliegen - Normale Serumspiegel > den unteren Normalwerten (LLN=lower limit of normal) von Kalium, Magnesium, oder korrigiert auf normale Werte durch Substitution, vor erster Einnahme der Studienmedikation - Adäquate Leberfunktion, definiert als: i) Gesamtbilirubin <= 1,5-fach über dem institutionellen unteren Normwert (ULN=upper limit of normal), mit Ausnahme bei bekanntem Morbus Meulengracht/ Gilbert’s Syndrom; ii) Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) < 3-fach über dem oberen institutionellen Normwert (ULN) (oder <= 5.0 x ULN im Falle einer Leberinfiltration durch die Leukämie) - INR <= 1,5 - Adäquate Nierenfunktion, definiert als: i) Serum Kreatinin < 2 mg/dl oder Kreatinin Clearance >50 ml/min - Nüchtern-Plasmaglucose (FPG) <= 160mg/dl [7.8 mmol/L] - HbA1c <= 8 % - Leukozyten <= 30 x 10^9/L. Eine vorherige zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea, Vincristin, Cyclophosphamid, oder Cortikosteroiden ist erlaubt; allerdings darf keine zytoreduktive Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von BEZ235 gegeben werden, mit Ausnahme von Hydroxyurea oder Cortikosteroiden, die bis zu 24 Stunden vor erster Einnahme von BEZ235 gegeben werden dürfen. Für Patienten mit CML-BP oder Ph+ ALL ist eine vorherige Therapie mit TKIs ebenfalls zugelassen. Intrathekale Therapie bestehend aus Depocute oder Tripletherapie mit Methotrexat (bis zu 15 mg), Ara C (bis zu 40 mg) und Kortikosteroiden (bis zu 4 mg Dexamethason) darf bis zu 2 Wochen bzw. 1 Woche vor der ersten Gabe von BEZ235 appliziert werden - Vorbehandlung mit einem PI3K- und/oder mTOR-Inhibitor - Eligibilität für eine allogene SZT zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses (definiert durch Erkrankungsstatus, Allgemeinzustand und Verfügbarkeit eines geeigneten Spenders) - Patienten mit Ph+ ALL, für die eine Behandlung mit Dasatinib oder Imatinib in Frage kommt oder Patienten mit CML-BP, für die eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib in Frage kommt. Ausschlusskriterien © Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen (UCT) am Universitätsklinikum Frankfurt Ohne Gewähr für Richtigkeit oder Vollständigkeit, www.uct-frankfurt.de Stand: 20.05.2017; Seite 1 von 5 KURZPROTOKOLL BEZ 235 - Unkontrollierter oder symptomatischer ZNS Befall durch die Leukämie, Hinweis: Ein Patient mit kontrolliertem und asymptomatischen ZNS-Befall darf an der Studie teilnehmen. Ein solcher Patient muß eine vorangegangene Behandlung des ZNSBefalls (einschließlich Strahlentherapie und/oder chirurgischem Eingriff) vor mehr als 28 Tagen vor Start der Studientherapie beendet haben und darf keine chronische Steroidbehandlung für den ZNS Befall durch die Leukämie erhalten. - Großfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie z.B. Strontium 89) innerhalb von 28 Tagen oder “limited field” Strahlentherapie für palliative Zwecke <= 14 Tage vor Beginn der Studientherapie, oder keine Erholung von den Folgen/Nebenwirkungen einer solchen - Umfangreiche chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments oder keine Erholung von den Folgen/Nebenwirkungen einer solchen Therapie - Anzeichen einer unkontrollierten, aktiven Infektion, die eine parenterale antibakterielle, anti-virale oder anti-mykotische Therapie erfordert - Bekannte Einschränkung der kardialen Funktion, einschließlich der folgenden Befunde: - 1. Linkventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45%, mittels Echokardiographie bestimmt - 2. Kompletter Linksschenkelblock - 3. Rechtsschenkelblock plus linksanteriorem Hemiblock, bifaszikulärer Block - 4. Anamnestisch bekannte oder klinisch signifikante ventrikuläre Arhythmien, mit Ausnahme gutartiger ventrikulärer Extrasystolen - 5. Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien die einen Schrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert sind.; kontrolliertes Vorhofflimmern ohne schnelle Überleitung ist kein Ausschlußgrund - 6. Reizleitungsstörung, die einen Schrittmacher erfordert - 7. Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute und symptomatisch) - 8. Kongenitales langes QT Syndrom oder anamnestisch bekannte Torsades de Pointes (TdP) - 9. QTcF > 480 msec beim Screening-EKG. Falls vor BEZ235 Einnahme die QTc > 480 msec und Elektrolyte nicht innerhalb des Normbereichs sind, sollten die Elektrolyte ausgeglichen und der Patient dann für die QTcF Zeit re-evaluiert werden - 10. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn mit BEZ235 - 11. Erkrankungen der Herzklappen mit nachgewiesener Beeinträchtigung der Herzfunktion - 12. Andere klinisch signifikante kardiale Erkrankungen (z.B. instabile Angina pectoris, symptomatische Perikarditis, Herzinsuffizienz NYHA (New York Heart Association) Grad 3 oder mehr innerhalb der letzten 3 Monate, unkontrollierte arterielle Hypertonie (d.h. systolischer Blutdruck >180 mmHg oder diastolischer BD>100mmHg), dokumentierte Kardiomyopathie - Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, welche die Resorption von BEZ235 signifikant beeinträchtigen kann (z.B. chronisch entzündliche Darmerkrankung, unkontrollierte Übelkeit oder Erbrechen, Diarrhoe Grad >= 2, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion) - Anamnestisch bekannte Zweitneoplasie die gegenwärtig klinisch signifikant ist oder eine aKtive Intervention erfordert - Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) (Untersuchung auf HIV ist nicht vorgeschrieben) oder bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B oder C © Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen (UCT) am Universitätsklinikum Frankfurt Ohne Gewähr für Richtigkeit oder Vollständigkeit, www.uct-frankfurt.de Stand: 20.05.2017; Seite 2 von 5 KURZPROTOKOLL BEZ 235 - Gesicherte Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie (AML FAB M3) - Begleitende schwere Erkrankungen, die die Verabreichung der Studienmedikation unmöglich machen - Vor Initiierung der Studientherapie müssen wenigstens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (die jeweils längere Zeitperiode) seit der letzten Gabe einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie, von biologischen Therapeutika wie z.B. Bortezomib, Thalidomid, Lenalidomid, monoklonalen Antikörpern oder experimentellen Therapien vergangen sein. Dabei gelten folgende Ausnahmen: - 1. Medikamente, die typischerweise als Erhaltungstherapie oder als Vorphasentherapie für ALL verwendet werden, wie z.B. Vincristin, Mercaptopurin, niedrig-dosiertes (<15 mg/m²) Methotrexat und niedrig dosiertes (kumulative Dosis < 1g/m²) Cyclophosphamid dürfen bis zu einer Woche vor der ersten Gabe von BEZ235 gegeben werden - 2. Glucokortikoide und Hydroxyurea dürfen bis zu einem Tag vor der ersten Gabe von BEZ235 gegeben werden - 3. Wenigstens 6 Wochen müssen vergangen sein zwischen vorheriger Therapie mit Nitrosoharnstoffen, Mitomycin C und liposomalem Doxorubicin - 4. Wenigsten 5 Halbwertszeiten müssen seit der letzten Dosis eines zugelassenen TKI vergangen sein - 5. Intrathekale Therapie bestehend aus Depocyte oder Tripletherapie mit Methotrexat (bis zu 15 mg), Ara C (bis zu 40 mg) und Kortikosteroide (bis zu 4 mg Dexamethason) darf bis zu 2 Wochen bzw. 1 Woche vor der ersten Gabe von BEZ235 gegeben werden - 6. Wenigstens 1 Monat muß zwischen der letzten Gabe Rituximab und Start der Studienmedikation vergangen sein - Der Patient erhält eine Dauertherapie mit systemischen Steroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten zum Zeitpunkt des Starts der Studientherapie. Hinweis: Topische Applikation (z.B. wegen eines Exanthems), inhalierte Dosieraerosole (z.B. wegen obstruktiver Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z.B. intra-artikulär) sind erlaubt - Der Patient wird zu Beginn der Studientherapie mit einem der folgenden Medikamente behandelt: - 1. Substanzen, die bekannte moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 sind, einschließlich naturheilkundlicher Substanzen (siehe Protokoll für eine Liste der verbotenen CYP3A4 Inhibitoren und Induktoren) - 2. Medikamente mit bekanntem Risiko der Auslösung von Torsades de Pointes (siehe Protokoll für eine Liste der verbotenen Medikamente) - 3. CYP2C9 Substrate mit schmalem therapeutischen Fenster, wie z.B. Warfarin und Coumadin Analoge - 4. LHRH Agonisten - Behandlung mit irgendeiner anderen experimentellen Substanz nach erfolgter schriftlicher Einverständniserklärung - Aktive graft versus host Erkrankung (GVHD) sofern sie symptomatisch ist (> Grade II) oder eine Begleitmedikation erfordert, welche das Risiko einer Wechselwirkung mit BEZ235 bzgl. QT-Zeit Verlängerung oder Interaktion mit p450 microsomalen Enzymen beinhaltet - Erforderliche Antikoagulation mit einer Substanz wie Warfarin oder Heparin - Gleichzeitig bestehendes schwerwiegendes und/oder unkontrolliertes medizinisches Problem, welches nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an dieser klinischen Studie verbietet (z.B. chronische Pankreatitis, aktive chronische Hepatitis etc.) © Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen (UCT) am Universitätsklinikum Frankfurt Ohne Gewähr für Richtigkeit oder Vollständigkeit, www.uct-frankfurt.de Stand: 20.05.2017; Seite 3 von 5 KURZPROTOKOLL BEZ 235 - Insulinpflichtigen Diabetes mellitus oder Vorgeschichte eines Gestationsdiabetes - Der Patient ist nicht in der Lage, die studienrelevanten Instruktionen und Erfordernisse zu verstehen oder einzuhalten, oder hat eine vorbekannte fehlende Compliance bei medizinischen Regimen - Schwangerschaft oder Stillzeit, wobei Schwangerschaft definiert ist als Status nach Empfängnis bis zum Ende der Gestation, bestätigt durch einen positiven serum hCG Labornachweis (> 5 mIU/mL) - Empfängnisfähige Frauen oder Männer mit reproduktivem Potential, die keine effektive Empfängnisverhütung betreiben (Details hierzu werden beschrieben in APPENDIX 7) - Frauen gelten als post-menopausal und nicht empfängnisfähig sofern sie eine mindestens 12-monatige natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z.B. Alter, anamnestische vasomotorische Symptome) oder eine mindestens 6-monatige spontane Amenorrhoe mit Serum FSH Spiegeln > 40 mIU/mL und Östradiol < 20 pg/mL aufweisen, oder vor mindestens 6 Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie hatten (mit oder ohne Hysterectomie). Empfängnisfähige Frauen müssen während der Studie und für 5 Halbwertszeiten (8 Tage) nach letzter Einnahme von BEZ235 eine hocheffektive Empfängnisverhütung betreiben. Zu dem Methoden hocheffektiver Empfängnisverhütung gehören: 1. Völlige Abstinenz; Periodische Abstinenz (z.B. nach Kalender, Ovulation, Temperaturmethode, Postovulationsmethoden) sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden 2. Sterilisation: bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tuben-Ligatur vor mindestens 6 Wochen. 3.Sterilisation des männlichen Partners (nach Vasektomie muss nachgewiesen warden, dass im Ejakulat keine Spermien enthalten sind) 4. Verwendung einer Kombination von mindestens zwei der nachfolgenden Methoden (a+b): a) Plazierung eines IntrauterinPessars b) Barriere Methoden: Kondom oder Zervixdiaphragma oder -kappe mit gleichzeitiger vaginaler Applikation spermizider Substanzen (z.B. Schaum, Gel, Film, Creme oder Zäpfchen); Orale Kontrazeption injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind nicht erlaubt, da BEZ235 die Effektivität hormoneller Kontrazeptiva möglicherweise vermindert; Empfängnisfähige Frauen müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studientherapie einen negative Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) aufweisen - Fehlende Bereitschaft zeugungsfähiger Männer, während und bis zu 3 Monaten nach Ende der Studientherapie zur Empfängnisverhütung ein Kondom zu verwenden - Patienten mit bekannter Unverträglichkeit der Prüfmedikation Alter 18 Jahre und älter Status Nachbeobachtung Beginn der Rekrutierung 19.06.2012 Prüfzentren Universitätsklinikum Frankfurt Medizinische Klinik II, Hämatologie/Onkologie Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main Dr. med. Nicola Gökbuget Tel: 069 6301 6365 Fax: 069 6301 7463 [email protected] Verena Schäfer Tel: 069 6301 87340 Fax: 069 6301 4170 [email protected] Sponsoren Dekan des Fachbereichs Medizin der Goethe Universität Frankfurt © Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen (UCT) am Universitätsklinikum Frankfurt Ohne Gewähr für Richtigkeit oder Vollständigkeit, www.uct-frankfurt.de Stand: 20.05.2017; Seite 4 von 5 KURZPROTOKOLL BEZ 235 Förderer Novartis Pharma Registrierung in anderen Studienregistern EUDRACT 2011-005050-61 ClinicalTrials NCT01756118 Links Studiendokumente zum Download Studiendokumente zum Download (neue UCT-Website) © Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen (UCT) am Universitätsklinikum Frankfurt Ohne Gewähr für Richtigkeit oder Vollständigkeit, www.uct-frankfurt.de Stand: 20.05.2017; Seite 5 von 5
