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Übersicht
Gastrointestinale Onkologie –
Therapieupdate 2008 /2009
Gastrointestinal Oncology – Therapy Update 2008/2009
Authors
M. P. Ebert1, C. Auernhammer2, K. Caca3, F. Eckel1, W. Fischbach4, M. Geissler5, B. Göke2, T. Greten6, S. Kubicka6,
M. P. Lutz7, M. Möhler8, O. Opitz9, M. Pavel10, R. Porschen11, A. Reinacher-Schick12, W. Schmiegel12, T. Seufferlein13,
B. Wiedenmann10, R. M. Schmid1
Affiliations
Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet.
Schlüsselwörter
" kolorektales Karzinom
●
" Magenkarzinom
●
" Gastro-entero-pankreatische
●
Tumoren
" Onkologie
●
" Tumortherapie
●
Zusammenfassung
Abstract
!
!
Die Therapie gastrointestinaler Malignome wird
zunehmend komplexer und ist immer neuen
Aspekten aktueller klinischer Studien unterworfen. Die Steuerungsgruppe der AGIO hat sich
zum Ziel gemacht, über die derzeitig gültigen
Behandlungsrichtlinien gastrointestinaler Tumoren hinausgehend die aktuelle Studienlage
2008 zeitgerecht zusammenzufassen, um neueste Behandlungoptionen für die wesentlichen
gastrointestinalen Tumoren darzustellen. In
dieser Übersichtsarbeit werden daher aktuelle
Daten aus klinischen Studien zum Ösophagus-,
Magen-, Pankreas, Cholangio- und Leberzellkarzinom sowie für kolorektalen Karzinome, neuroendokrine Tumoren und Lymphome des Gastrointestinaltrakts dargestellt. Dabei wurden
sowohl aktuelle Kombinationen mit zielgerichteten „Targeted Therapies“ als auch erste prädiktive Biomarker als Grundlage für die Therapieentscheidung berücksichtigt.
As a consequence of recent studies the treatment
of gastrointestinal cancers has become challenging and is undergoing constant changes on the
basis of the results of new trials. The steering
committee of the working group on gastrointestinal cancers of the Deutsche Gesellschaft für
Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten has
decided to summarise and present recent updates of the current treatment guidelines and recommendations for the most relevant gastrointestinal malignancies. In this review we have
included recent findings from large trials on esophageal, gastric, pancreatic, cholangiocellular
and liver cancers, as well as colorectal cancers,
neuroendocrine tumours and lymphomas. This
includes an update on the combination with
novel targeted agents and the introduction of
potential predictive biomarkers in the selection
of the appropriate treatment strategy.
Therapie des Frühkarzinoms
des Ösophagus
der Diagnose nicht einmal die Hälfte der Patienten kurativ reseziert werden.
Beim Frühkarzinom des Ösophagus (Stadium
T 1a) kann dagegen die endoskopische Mukosaresektion erfolgreich durchgeführt werden [3].
Zunehmend wird auch, wie auf der diesjährigen
DDW mehrfach präsentiert, die submukosale
Dissektion zur En-bloc-Resektion bei Frühkarzinomen, v. a. frühen Barrett-Karzinomen diskutiert [4, 5]. Insgesamt ist zur Therapieplanung
und zur Abschätzung des Risikos eines Lymphknotenbefalls beim Frühkarzinom die zusätzliche Klassifikation in m1 – 3 und sm1 – 3 in Abhängigkeit der mukosalen und submukosalen
Infiltrationstiefe entscheidend [6]. Bei der DDW
2008 wurden nochmals 2 erfolgreiche Serien zur
endoskopischen Mukosaresektion v. a. bei Barett-Frühkarzinomen vorgestellt [7, 8]. Bei Ein-
Key words
" colorectal cancer
●
" stomach cancer
●
" gastro-entero-pancreatic
●
tumours
" oncology
●
" tumour therapy
●
received
accepted
22.10.2008
9.11.2008
Bibliography
DOI 10.1055/s-2008-1027989
Published online 6.3.2009
Z Gastroenterol 2009; 47:
296 – 306 © Georg Thieme
Verlag KG Stuttgart · New York ·
ISSN 0044-2771
Correspondence
Prof. Matthias P. A. Ebert
II. Medizinische Klinik, Klinikum
rechts der Isar, Technische
Universität München
Ismaninger Str. 22
81675 München
Tel.: ++ 49/89/41 40 48 72
Fax: ++ 49/89/41 40 22 59
[email protected]
!
Schon in frühen Stadien kommt es zur lymphogenen Metastasierung des Ösophaguskarzinoms,
wobei das Metastasierungspotenzial beim Plattenepithelkarzinom noch höher ist als beim
Adenokarzinom des Ösophagus (T1b-Plattenepithelkarzinom: 36,4 %, Adenokarzinom: 20%) [1].
Auf der ASCO 2008 wurde für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nochmals auf die
Bedeutung der Anzahl der resezierten und untersuchten Lymphknoten als Prognosefaktoren
hingewiesen. Hieraus ergab sich die Empfehlung, dass > 11 Lymphknoten mit reseziert und
evaluiert werden sollten [2]. Die Tumorresektion bleibt dennoch das einzig kurative Therapieverfahren, doch leider kann zum Zeitpunkt
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296
Übersicht
Das lokal fortgeschrittene Ösophaguskarzinom
!
Die Therapie des Ösophaguskarzinoms im lokal fortgeschrittenen Stadium ist eines der am meisten diskutierten Themen in
der Onkologie überhaupt. Zum einen fallen die Therapieempfehlungen zum Plattenepithelkarzinom und zum Adenokarzinom unterschiedlich aus, zum anderen gibt es für jede der Therapieoptionen eine sehr unterschiedliche Studienlage. Im lokal
fortgeschrittenen Stadium stellt sich zunächst die Frage, ob die
alleinige Operation, eine neoadjuvante Radiochemotherapie
oder lediglich neoadjuvante Chemotherapie oder gar eine definitive Radiochemotherapie unter Weglassen einer chirurgischen Resektion die beste therapeutische Maßnahme darstellt.
Die japanische Studiengruppe um Igaki et al. belegte erstmals
in einer großen japanischen Phase-III-Studie (JCOG9204) bei
Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus und
klar definierten fortgeschrittenen Stadien II–III, dass die neoadjuvante Therapie der adjuvanten Therapie überlegen ist [10]. In
beiden Studienarmen wurden 2 Zyklen Chemotherapie mit Cisplatin/ 5-FU gegeben. Bei den über 330 randomisierten Patienten (A/B; 166 / 164, cN0/N1; 114 / 216) zeigten nach 5 Jahren die
Patienten mit neoadjuvanter Therapie (B) ein Gesamtüberleben
von 60 %, dagegen Patienten mit adjuvanter Therapie (A) nur
38,4 % (HR 0,64, 95 %CI: 0,45 – 0,91, two-sided p = 0,014). Zusätzlich war das Überleben im Stadium II nach neoadjuvanter
Therapie signifikant auf 69,4 % gegenüber 45,4 % nach adjuvanter Therapie verbessert [10]. Des Weiteren wurde in der, wenn
auch kleinen und frühzeitig beendeten, Studie von Tepper et al.
sowie in Metaanalysen für das Plattenepithelkarzinom gezeigt,
dass die neoadjuvante Radiochemotherapie einer alleinigen
Chirurgie überlegen ist [11, 12]. Die Studie von Tepper et al.
wurde bei nur 56 eingeschlossenen Patienten beendet, da die
Durchführung einer neoadjuvanten Radiochemotherapie zu
diesem Zeitpunkt in den USA und im Großteil der westlichen
Welt schon als Standard galt [11, 12].
Aber auch für das Adenokarzinom des Ösophagus hat, aufgrund von Daten aus Metaanalysen, die neoadjuvante Radiochemotherapie Vorteile erbracht. Hier zeigen jedoch mehrere
neuere Phase-III-Studien, die neben dem Magenkarzinom
auch distale Adenokarzinome des Ösophagus eingeschlossen
hatten, dass es einen deutlichen Überlebensvorteil für eine
neoadjuvante Chemotherapie mit nachfolgender Operation
gibt [13, 14]. Eine Erweiterung dieser neoadjuvanten Chemotherapieprotokolle um zielgerichtete Therapien wird derzeit
in klinischen Studien untersucht (z. B. MAGIC 2, RTOG 0436).
Vor allem beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus stellt
sich derzeit im lokal fortgeschrittenen Stadium die Frage, ob
eine definitive Radiochemotherapie ohne nachfolgende Resektion eine ausreichende Therapieoption darstellt. Es gibt
Hinweise aus einigen Studien, dass in bestimmten Situationen die nachfolgende Resektion zumindest bez. des Gesamtüberlebens entbehrlich sein könnte [15]. Darüber hinaus wird
weiterhin die Rolle des PET in der ,Response Prediction` bei
neoadjuvanten Therapien als Option für die Individualisierung der Tumortherapie diskutiert [16].
Palliation des metastasierten Ösophaguskarzinoms
!
Im metastasierten Stadium geht es vor allem bei den Plattenepithelkarzinomen um eine symptomorientierte Therapie. Hier
steht die Sicherung der Nahrungspassage im Vordergrund. Dies
kann zum einen durch endoskopische Verfahren, die Anlage von
gecoverten und nicht gecoverten Stents erreicht werden, aber
auch lokal ablative Verfahren finden hier Anwendung [17, 18].
Ebenso hat hier die palliative Radiotherapie, entweder perkutan
oder als Brachytherapie, ihren Stellenwert, auch in Kombination
mit Ösophagus-Stents [19]. Eine systemische Chemotherapie ist
bei einer Lebenserwartung > 6 Monaten eine sinnvolle Option.
Hier stehen Chemotherapien mit Taxol/Carboplatin, 5FU/Cisplatin oder Vinorelbine zur Verfügung. Die palliative Chemotherapie beim Adenokarzinom des Ösophagus richtet sich nach den
Therapieoptionen beim Magenkarzinom. Hier haben sich vor allem Cisplatin und 5FU-haltige Protokolle in der Erstlinientherapie durchgesetzt. Die besten Ansprechraten hat das DCF-Protokoll aus Docetaxel, Cisplatin und 5FU ergeben [20].
Perioperative Therapie des Magenkarzinoms
!
Ab Stadium IB (Submukosakarzinom) steigt die Lymphknotenmetastasierung des Magenkarzinoms deutlich an. Daher wird
in Europa die Operation mit einer Resektion des Lymphabflussgebiets (Lymphadenektomie [LA]) erweitert. Trotz dieser Chirurgie ist die 5-Jahres-Prognose bei großen Tumoren und/oder
Lymphknotenbefall weit unter 50%. Cunningham publizierte
kürzlich die MAGIC-Studie mit präoperativ und postoperativ
(perioperativ) je 3 Zyklen Epirubicin/Cisplatin/ 5-Fluorouracil
(5-FU) [14]. Chemotherapierte Patienten hatten gegenüber nur
operierten Patienten ein signifikantes Down-Staging, ein hoch
signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben [14]. Weitere große europäische Studien bestätigten diese Daten [13]. Auch die neoadjuvante Studie der britischen MRC-Gruppe, die bereits im Lancet 2002 publiziert
worden war, zeigte im langjährigen Follow-up weiterhin eine
signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens von 17 auf
23 % von Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie vor der
Operation [21]. Somit ist die perioperative Therapie vor allem
für lokal fortgeschrittene Tumoren und nodal positive Stadien
ein neuer Standard.
Therapie des metastasierten Magenkarzinoms
!
Ein Therapiestandard des metastasierten Magenkarzinoms ist
Cisplatin/ 5-Fluorouracil (5-FU), als CF oder PLF publiziert, mit
medianen Überlebenszeiten von 7 – 10 Monaten [22]. Eine
Überlebensverlängerung ist durch Addition von Doceatxel zu
CF möglich, sodass dieses Dreierregime heute beim metastasierten Magenkarzinom als eine neue Referenz gilt und die
Neuzulassung erhielt. Allerdings führte DCF häufig zu Neutropenien mit Infektionen [20]. Da dieses Protokoll relativ toxisch
ist, wird eine Optimierung der Docetaxel-haltigen Therapie gegenwärtig gesucht. Als aussichtsreicher Ansatz hat sich neben
dem PLF mit Docetaxel in Phase-II-Studien ein Zweierregime
mit Docetaxel/Cisplatin (DC) herausgestellt. Diese Kombination
wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie mit dem häufig
eingesetzten FLC-Regime (5-FU/Folinsäure/Cisplatin) verglichen
[23]. 273 nicht vorbehandelte Patienten wurden mit histolo-
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dringen in die Submukosa (T1b) ist die chirurgische Resektion
wegen der zunehmenden Gefahr einer lymphogenen Metastasierung die Methode der Wahl [9]. Auch bei lokal begrenztem
Tumorleiden steht die chirurgische Resektion deshalb weiterhin im Vordergrund.
297
Übersicht
gisch nachgewiesenem Magenkarzinom der Stadien III–IV in
die Studie aufgenommen. Primärer Endpunkt war die Zeit bis
zur Tumorprogression. Das DC-Regime (75 mg/m2/ 75 mg/m2)
wurde alle 3 Wochen bis zu maximal 6 Zyklen verabreicht.
Beim Referenzregime FLC waren maximal 4 Zyklen geplant.
Nach 12-monatiger Nachbeobachtung waren Daten von 235
der 273 Studienteilnehmer auswertbar. Während Patienten im
DC-Arm median 5 Zyklen bekamen, wurden nur median 2 Zyklen FLC-Regime gegeben. Bezüglich der Wirksamkeit waren beide Regime vergleichbar: Die Gesamtansprechraten waren allerdings mit knapp (nur) 25 % für beide Armen gleich. Patienten
lebten median 8,2 Monate im DC-Arm und 9,6 Monate im FLCArm. Die 1-Jahres-Überlebensraten waren mit 28 bzw. 34 % vergleichbar. Die wichtigste Toxizität (Grad 3 / 4) des DC-Regimes
war die Neutropenie mit einer Inzidenz von immerhin 46 %
(FLC: 12 %) [23]. Das DC-Regime ist daher eine effektive und
verträgliche Option für palliative Patienten, die für eine Docetaxel-haltige Tripeltherapie mit 5-FU nicht infrage kommen. Insgesamt bleibt spannend abzuwarten, ob nicht neue zielgerichtete „Targeted-Therapien“ mit z. B. Cetuximab, Bevacizumab,
Trastuzumab, Panitunumab oder Sunitinib als kombinierte Therapieoptionen mit PLF (Cisplatin/Leucovorin/5-Fluorouracil),
XP, ECF, das Oxaliplatin-haltige EOX oder Docetaxel- und/oder
Irinotecan-haltige Protokolle die Ergebnisse bei guter Verträglichkeit weiter verbessern können.
Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms
!
Die adjuvante Chemotherapie ist inzwischen anerkannter Bestandteil der Therapie nach Resektion eines Pankreaskarzinoms [24, 25]. Die CONKO-Studiengruppe berichtete diesmal
über die Langzeitergebnisse und Überlebensdaten ihrer Gemcitabine-Studie [26]. Nach einer 6-monatigen Standardtherapie mit Gemcitabine verdoppelt sich die 5-Jahres-Überlebensrate von 9 % im Beobachtungsarm auf 21 %. Dies entspricht in
etwa den Daten, die in der ESPAC-1-Studie mit 5-FU erreicht
wurden (8 vs. 21 %) [24]. Bemerkenswert ist, dass in den Subgruppenanalysen die Zeit bis zum Rezidiv bei allen Patienten
unabhängig vom R-Status signifikant verlängert wird, während sich die Überlebensraten allein bei den R 0-resezierten
Patienten unterscheiden (Hazard Ratio 0,74, p = 0,018), und
bei R 1-resezierten Patienten insbesondere im Langzeitverlauf
nach 5 Jahren kein Überlebensvorteil zu erkennen ist.
Ob diese Patienten von einer Therapieintensivierung z. B. durch
eine komplexe Chemotherapie oder durch die Kombination mit
einer Bestrahlung profitieren könnten, ist unklar. Erste Ergebnisse einer randomisierten EORTC-Studie zeigen, dass mit
300 mg/m2 Gemcitabine postoperativ in Kombination mit
50,4 Gy keine wesentlichen oder unerwarteten Nebenwirkungen auftreten [27]. Über 73 % der eingeschlossenen Patienten
konnten die Therapie wie geplant ohne Unterbrechung beenden, nach einem Jahr überleben im Gesamtkollektiv immerhin
79 %. Wesentlich toxischer ist das Virginia-Mason-Protokoll
(5-FU/Cisplatin/Interferon-alpha + Strahlentherapie bis 50,4 Gy)
[28]. Bereits 2003 hatte Picozzzi mit diesem Schema an einem
hochselektierten Patientenkollektiv exzellente Überlebensdaten
vorgestellt, die jetzt in einer multizentrischen Phase-II-Studie
bestätigt werden sollten [28]. In der vorläufigen Auswertung
konnten 80% der Patienten (64 von 80) die Strahlentherapie beenden, allerdings wurden nur 56 % aller Chemotherapiezyklen
durchgeführt und bei 96 % der Patienten sind schwere Neben-
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wirkung (≥ Grad 3) aufgetreten. Die Analyse der Überlebensdaten zeigt einen geringen Vorteil im Vergleich zu den Chemotherapiestudien [24, 25]. Ob dies die Toxizität rechtfertigt, bleibt
jedoch abzuwarten.
Palliative Therapie des Pankreaskarzinoms
!
Der etablierte Standard bei der palliativen Therapie des Pankreaskarzinoms bleibt Gemcitabine, eventuell in Kombination mit
Erlotinib oder mit Cis- bzw. Oxaliplatin [29, 30]. Die AVITA-Studie, bei der 607 Patienten entweder mit Gemcitabine/Erlotinib
oder mit der Dreifachkombination aus Gem/Erlotinib/Bevacizumab behandelt wurden, zeigte keine relevanten Unterschiede
bei der Toxizität, eine signifikante Verbesserung der progressionsfreien Zeit von 3,6 auf 4,6 Monate (p = 0,0002), jedoch keinen signifikanten Vorteil beim medianen Gesamtüberleben (6,0
vs. 7,1 Monate, p = 0,2087) und scheidet damit als neue Alternative aus [31]. Weitere Phase-II-Studien zu Gemcitabine/Bevacizumab/Cetuximab vs. Gemcitabine/Bevacizumab/Erlotinib [32]
und Gemcitabine/MMC vs. Gemcitabine bzw. MMC [33] sind
ebenfalls wenig Erfolg versprechend.
Zwei wichtige randomisierte Studien berichten über die Machbarkeit einer sequenziellen Therapie bzw. Zweitlinientherapie.
In die CONKO-003-Studie wurden Patienten nach Versagen einer Gemcitabine-Therapie aufgenommen [34]. Insgesamt 164
Patienten wurden entweder mit OFF (Oxaliplatin/5-FU/Folinsäure) oder mit FF (wöchentlich 5FU/Folinsäure als 24h-Regime)
behandelt. OFF war dem FF deutlich überlegen. Sowohl das progressionsfreie Überleben (13 vs. 9 Wochen, p = 0,012) als auch
die mediane Überlebenszeit (20 vs. 13 Wochen, p = 0,014) werden durch OFF signifikant verlängert. Damit ist OFF eine ernsthafte Option bei Gemcitabine-Versagern [34]. Wie viele Patienten von dieser Sequenz profitieren können, bleibt unklar, aber
sie scheint besser zu sein als die umgekehrte Reihenfolge. Zuerst
5-FU/FS/Cisplatin, dann Gemcitabine wurde von der französischen FFCD in einer randomisierten Studie an 202 Patienten untersucht [35] und ist im direkten Vergleich zwar nicht signifikant unterlegen, aber doch tendenziell weniger wirksam (PFS
3,8 vs. 4,7 und Gesamtüberleben 6,6 vs. 8,0) und toxischer als
Gemcitabine gefolgt von der 5-FU-basierten Kombination.
Nach wie vor ist unklar, ob Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren zusätzlich bestrahlt werden sollten. Die ECOGE4201-Studie, die Gemcitabine (600 mg/m2) plus Strahlentherapie (50,4 Gy) mit Gemcitabine in Standarddosierung vergleicht,
war für 316 inoperable, lokal fortgeschrittene Patienten geplant
und wurde mangels Rekrutierung nach Einschluss von 71 Patienten beendet [35]. Trotzdem zeigt sie eine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens von 9,2 auf 11,0 Monate
(p = 0,044), allerdings ohne Unterschied beim progressionsfreien Überleben. Interessant ist der Vergleich mit der französischen FFCD-Studie [37], bei der die alleinige Chemotherapie
mit Gemcitabine deutlich effektiver und weniger toxisch war
als die kombinierte RCT.
Möglicherweise ist die Untersuchung der genetischen Variabilität der Gene, die am Stoffwechsel von Gemcitabine beteiligt
sind, ebenfalls eine weitere Option zur Individualisierung der
Therapie des Pankreaskarzinoms. Javle et al. [38] evaluierten 17
„single nucleotide polymorphisms“ (SNPs) von 8 Genen bei 126
Patienten, die im Rahmen einer neoadjuvanten Therapiekombination mit Gemcitabine und Strahlentherapie behandelt wurden. Eine signifikante Korrelation mit dem Gesamtüberleben
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298
fand sich für SNP-Kombinationen aus 4 metabolischen bzw.
Zielgenen (p = 0,006) und für 5 Transportergene (p = 0,006),
während je 2 SNPs mit gesteigerter Toxizität bzw. mit weniger
Toxizität und kürzerem Überleben assoziert waren. Die prospektive Bestätigung steht allerdings aus.
geführt werden kann, kann in Einzelfällen eine 3-dimensionale
konformale Bestrahlung des Tumors effektiv durchgeführt
werden, da es sich bei dem HCC um einen prinzipiell strahlensensiblen Tumor handelt. Um das Rezidivrisiko weiter zu minimieren, kann man eventuell eine Kombination von externer
Bestrahlung und TACE durchführen.
Neue Therapieoptionen bei hepatobiliären
Karzinomen
Stadiengerechte Therapie des hepatozellulären
Karzinoms: BCLC-Stadium C
!
Die systemische Chemotherapie ist keine Therapieoption für Patienten mit hepatozellulären Karzinomen (HCC), da diese Tumoren chemotherapieresistent sind und die Patienten mit HCC aufgrund der häufig begleitenden Leberzirrhose eine systemische
Chemotherapie schlecht vertragen. Eine interessante Option
stellen hingegen die neuen, besser verträglichen, zielgerichteten
onkologischen Therapien dar. Zielgerichtete Therapien erreichen nur vernachlässigbare Remissionsraten bei Patienten mit
HCC. Die primären Therapieziele mit diesem neuen Ansatz sollte
daher die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und
des Gesamtüberlebens bei guter Lebensqualität der Patienten
sein.
In einigen Phase-II-Studien wurde in den letzten Jahren die
Wirksamkeit und Verträglichkeit von EGFR-Antagonisten,
VEGF-Antagonisten und Multikinase-Inhibitoren untersucht.
Vor allem Substanzen mit einer antiangiogenetischen Wirkung zeigten dabei hohe progressionsfreie Überlebenszeiten
bei den Patienten. Die Ergebnisse der 1. positiven Phase-IIIStudie (SHARP-Studie) zur zielgerichteten Therapie des hepatozellulären Karzinoms wurde schon 2007 auf dem ASCO vorgestellt und sind jetzt im New England Journal of Medicine
publiziert worden [43]. Bei Patienten mit HCC und guter Leberfunktion (maximal Child-A-Leberzirrhose) verbesserte Sorafenib das mittlere Überleben von 7,9 auf 10,7 Monate (HR
0,69, 95 % CI 0,55 – 0,88; p = 0,00058) und die Zeit bis zur Tumorprogression von 2,8 Monate auf 5,5 Monate (HR 0,58,
95 % CI 0,44 – 0,74, p = 0,000007).
Diese positiven Ergebnisse konnten jetzt in einer 2. Phase-IIIStudie mit einem asiatischen Patientenkollektiv reproduziert
werden [44]. Obwohl die Überlebenszeiten aller Patienten in
dieser Studie insgesamt deutlich schlechter waren, war der therapeutische Gewinn durch Sorafenib ähnlich wie in der SHARP" Tab. 1). Drei Subgruppenanalysen der SHARP-Studie
Studie (●
zeigten darüber hinaus, dass auch Patienten mit performancestatus 1 – 2 [45], mit gefäßinfiltrierenden oder extrahepatisch
metastasierten Tumoren [46] und mit Tumoren auf dem Boden
einer alkoholtoxischen Leberzirrhose [47] von einer Therapie
mit Sorafenib profitierten.
Offen ist hingegen die Frage, ob auch Patienten mit HCC und
fortgeschrittener Leberzirrhose (Child B/C) von einer Sorafenib-Therapie profitieren. In einer Phase-II-Studie untersuchte
Abou-Alfa die Toxizität und Wirksamkeit von Sorafenib bei
Patienten mit HCC auf dem Boden einer Child-A- versus ChildB-Zirrhose. Patienten mit Child B hatten unter der Therapie
mit Sorafenib eine höhere Rate an Encephalopathie (11 versus
2 %), Zunahme von Ascites (18 versus 11 %) und Anstieg des Bilirubins (40 versus 18 %) [48]. Obwohl die Dosisreduktionen
und die Therapieabbruchraten bei beiden Gruppen ähnlich
waren, hatten die Patienten mit Child-B-Zirrhose eine deutlich
kürzere Behandlungsdauer (12,9 versus 24,9 Wochen), was die
niedrigere Rate an Hand-Fuß-Syndromen in dieser Gruppe erklären könnte (13 versus 30%). Vor dem Hintergrund der vermutlich höheren Leberkomplikationsrate und der deutlich ein-
Stadiengerechte Therapie des hepatozellulären
Karzinoms: BCLC-Stadium A
Chirurgische Therapieverfahren wie Tumorresektion und Lebertransplantation als auch lokal ablative Verfahren stellen die einzig wirklich kurativen Therapieoptionen dar. TACE und RFTA als
Bridging-Maßnahmen vor geplanter Lebertransplantation werden zunehmend eingesetzt und zeigen in aktuellen Studien keine Toxizitätsprobleme vor geplanter Transplantation sowie bei
einzelnen Patienten die Möglichkeit eines Down-Stagings mit
der Möglichkeit einer anschließenden kurativen Transplantation. Multimodale Konzepte wie eine adjuvante Tyrosinkinasehemmertherapie nach Tumorresektion oder Lebertransplantation sind theoretisch sinnvolle Konzepte zur Verringerung des
Rezidivrisikos und werden aktuell in Studien überprüft. Neben
dem rein chirurgischen Therapieverfahren stehen insbesondere
die Radiofrequenzablation und die perkutane Äthanolinjektion
als kurative Therapieverfahren für Patienten mit HCC zur Verfügung. Diese Verfahren stehen für Patienten mit einem Tumor
mit einem maximalen Durchmesser von 3 – 4 cm zur Verfügung.
Aktuelle Studien zeigen, dass mithilfe der Radiofrequenzablation in der Hand des erfahrenen Therapeuten ähnlich gute Ergebnisse erzielt werden können wie durch die Resektion, die
Zahl der Komplikationen und Nebenwirkungen jedoch deutlich
geringer ist. Darüber hinaus haben Studien in den letzten Jahren
gezeigt, dass die Radiofrequenzablation der perkutanen Äthanolinjektion überlegen ist. Bei größeren HCC-Tumoren zwischen
3 und 7 cm scheint die sequenzielle Kombination aus TACE und
RFTA nach einer aktuellen randomisierten Studie einer alleinigen TACE oder RFTA hinsichtlich des Gesamtüberlebens überlegen zu sein.
Stadiengerechte Therapie des hepatozellulären
Karzinoms: BCLC-Stadium B
Im BCLC-Stadium B stellen weiterhin die transarterielle Chemoembolisation (TACE) und bei Vorliegen einer Pfortaderthrombose die transarterielle Chemoperfusion (TAC) die therapeutischen Standards dar. Eine klare Standardisierung dieser
Verfahren ist aber noch nicht erfolgt (Art des Zytostatikums,
Okklusionsmaterial etc.). Die TACE bzw. TAC stellen palliative
Verfahren dar, deren Wirksamkeit in Metaanalysen bei Patienten mit guter Leberfunktion im Stadium Child-Pugh A aber belegt ist [39]. Nach neueren Daten bewirkt die TACE gegenüber
einer TAC eine signifikante TTP-Verlängerung [40], ohne allerdings das Überleben signifikant zu verlängern. Neue Entwicklungen stellen Okklusionsbeads dar, welche Zytostatika wie
z. B. Doxorubicin freisetzen [41]. Nach der vor einigen Jahren
publizierten Studie über die Wirksamkeit von Pravastatin
beim HCC konnte nun in einer deutschen prospektiven Kohortenstudie gezeigt werden, dass die Kombination von Pravastatin und TACE einer alleinigen TACE-Behandlung im Überleben
signifikant überlegen ist (20,9 vs. 12,0 Monate) [42]. Bei HCCPatienten, bei denen die TACE ineffektiv ist oder nicht durch-
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Übersicht
Übersicht
geschränkten Lebensspanne ist die Indikation von Sorafenib
bei Patienten mit HCC auf dem Boden einer Child-B-Zirrhose
weiterhin sehr fraglich.
Eine Reihe von kleinen Phase-II-Studien untersuchte die Wirksamkeit und Toxizität von Tyrosinkinase-Inhibitoren oder monoklonalen Antikörpern ohne oder mit Chemotherapie bei Pa" Tab. 1).
tienten mit HCC (●
Zukünftige Phase-III-Studien
müssen den Stellenwert dieser neuen Substanzen in der Mono- oder in Kombinationstherapie im Vergleich zur etablierten Sorafenib-Monotherapie bei Patienten mit HCC und ChildA-Zirrhose zeigen. Eine deutsche Phase-III-Studie zeigte keine
Wirksamkeit eines immuntherapeutischen Ansatzes bei Patienten mit HCC, obwohl diese Therapie hoffnungsvolle Ergebnisse in Phase-II-Studien gezeigt hatte [49].
Im Gegensatz zum HCC ist das Cholangiokarzinom ein chemotherapiesensibler Tumor. Eine Reihe von kleinen Phase-II-Studien zeigt Tumoransprechraten unter einer Mono- oder Kombinationschemotherapie von ca. 15 – 40%. Auf dem ASCO 2008
wurden jetzt Phase-II-Studien zur Kombinationschemotherapie
sowie zur zielgerichteten molekularen Therapie von Cholangiokarzinomen vorgestellt. Eine Phase-II-Studie mit 40 Patienten untersuchte die Wirksamkeit von Gemcitabine+Oxaliplatin
bei Patienten mit Gallengangskarzinomen. Es zeigte sich eine
objektive Ansprechrate von 15 %, ein progressionsfreies Überleben von 4 Monaten und ein Gesamtüberleben von 9,7 Monaten [50]. Eine andere Phase-II-Studie untersuchte die klinische
Verbesserung („clinical benefit response (CBR)“) durch eine
Chemotherapie mit Gemcitabine+Capecitabine [51]. Der CBR
war definiert als Verbesserung der Schmerzen, des KarnoskyPerformance-Status (KPS) oder des Körpergewichts über mindestens 4 Wochen bei Stabilität der jeweils anderen Parameter.
In den ersten 3 Zyklen der Therapie entwickelten 36 % der Patienten ein CBR. Interessant sind die ersten Daten einer sehr
kleinen Studie zur Kombinationstherapie GEMOX + Cetuximab
bei Patienten mit Cholangiokarzinomen oder Gallenblasenkarzinomen. Bei 22 Patienten konnte durch die Kombinationsthe-
Tab. 1
rapie ein Ansprechen von 58 % erzielt werden [52], wobei das
Ansprechen signifikant mit der Hauttoxizität von Cetuximab
assoziiert war (p = 0,002). Zwei Studien untersuchten rein zielgerichtete Therapien bei Patienten mit Cholangiokarzinomen.
Die Kombination von Bevacizumab+Erlotinib zeigte bei 20 auswertbaren Patienten eine Remissionsrate von 20% in der Erstlinientherapie [53], während Sorafenib bei 24 auswertbaren
Patienten eine partielle Remission von 4 % und eine Krankheitsstabilität von 50% nach Versagen einer systemischen Chemotherapie zeigte [54].
Kolonkarzinom: Adjuvante Therapie
!
Defekte im Mismatch-Repair-System (MMR-System)
und Effektivität einer adjuvanten 5-FU-Therapie
In Ergänzung bereits publizierter Daten [55] wurde retrospektiv in einer großen gepoolten Analyse von 491 Patienten mit
kolorektalem Karzinom im Stadium II der Einfluss eines Defekts im MMR-System (definiert als hochgradige Mikrosatelliteninstabilität oder Verlust von MLH1 oder MSH2) auf das
krankheitsfreie Überleben (DFS) bei einer adjuvanten Therapie
mit 5-FU untersucht [56]. Bei Patienten mit defektem MMRSystem im Tumor war das krankheitsfreie Überleben nach
5 Jahren geringer, wenn sie 5-FU erhielten (5-Jahres-DFS unbehandelt: 87 % behandelt: 79 % p = 0,15, HR:3,6 0,6 – 20,2). Bei
Patienten mit intaktem MMR-System war das 5-Jahres-DFS
bei behandelten und unbehandelten Patienten vergleichbar
(73 bzw. 74 %). Betrachtet man das 5-Jahres-Überleben einer
aus den Daten von Sargent und Ribic gepoolten Gruppe, zeigt
sich ein signifikanter Unterschied bei Patienten mit Tumoren
mit defektem MMR-System zu Ungunsten der Chemotherapie:
5-Jahres-DFS in der nicht behandelten Gruppe 93 %, in der mit
5-FU behandelten Gruppe 75 % (p = 0,03). Erwägt man demnach
bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II eine adjuvante
ASCO 2008 – Klinische Studien zur systemischen Therapie des HCC.
Autor
Protokoll
n
KKR
PFÜ
Ü
Sorafenib
150
35 %
2,8 Mo
6,2 Mo
76
16 %
1,4 Mo
4,1 Mo
p = 0,0009
p = 0,015
HR 0,62
HR 0,67
Phase III
Multikinase-Inhibitoren
Cheng
Placebo
Immuntherapie
Dollinger
Thymostimulin
65
5,0 Mo
Placebo
68
5,2 Mo
Phase II
Multikinase-Inhibitoren
Abou-Alfa
Sorafenib Child A
98
49 %
21 Wo
41 Wo
Sorafenib Child B
38
26 %
13 Wo
14 Wo
Sunitinib
34
4 Mo
9,9 Mo
Kanai
TSU-68
23
51,4 %
NA
NA
Hsu
Bevacizumab+
34 (Clip < 3)
3,6 Mo
8,2 Mo
11 (Clip = 4)
1,4 Mo
3,3 Mo
20
NA
4,3
Zhu
Antiangiogenese
Capecitabine
Anti-EGFR
O' Neil
Cetuximab+
CapOx
KKR= Krankheitskontrollrate; PFÜ= progressionsfreies Überleben; Ü= medianes Überleben.
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NA
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300
Therapie mit 5-FU, sollte vor Therapiebeginn der MMR-Status
im Tumor untersucht und bei defektem MMR-System keine
adjuvante Chemotherapie mit 5-FU durchgeführt werden.
Metastasiertes kolorektales Karzinom
!
Effektive Kombinationstherapien
Eine Phase-II-Studie der AIO-Studiengruppe zeigte, dass die
Kombination aus Irinotecan (200 mg/m2 d1), Bevacizumab
(7,5 mg/kg d1) und Capecitabin (800 mg/m2 p. o. bid d1 – 14) in
der Erstlinientherapie hocheffektiv ist. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) lag in der mit dieser Kombination
behandelten Patientengruppe (n = 120) bei 12,1 Monaten, beim
Gesamtüberleben war der Median zum Datenschluss noch
nicht erreicht. Im Median wurden 9 Therapiezyklen CapIri/Bevacizumab verabreicht [57]. In der 2. Therapiegruppe, die mit
Capecitabin (1000 mg/m2 bid d1–d14), Oxaliplatin (130 mg/m2
d1) und Bevacizumab (7,5 mg/kg d1) behandelt wurde, lag das
mPFS bei 10,4 Monaten. In einer weiteren AIO-Studie stellte
Volker Heinemann die Daten der Studie XELIRI plus Cetuximab
vs. XELOX plus Cetuximab zur Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms vor. Hier lag die mediane Zeit
bis zum Tumorprogress bei Therapie mit XELIRI (Irinotecan
200 mg/m2 d1, Capecitabin 800 mg/m2 bid d1 – 14, Cetuximab
250 mg/m2 d1) bei 6,7 Monaten, bei XELOX + Cetuximab bei
7,9 Monaten. Allerdings lag in dieser Studie die mediane Zykluszahl bei XELIRI + Cetuximab nur bei 7 Zyklen [58].
Biomarker zur Therapiestratifizierung
Durch den Einsatz von Biologikals kann beim metastasierten kolorektalen Karzinom in unterschiedlichen Therapiesituationen
das Behandlungsergebnis deutlich verbessert werden. Angesichts der Plethora von möglichen Therapeutika und deren Kombinationen beim metastasierten kolorektalen Karzinom ist es
daher wichtig, Parameter zu identifizieren, die einen rationalen
Einsatz eines Therapeutikums oder einer Medikamentenkombination erlauben. Das diesjährige ASCO-Meeting war deshalb im
Bereich des kolorektalen Karzinoms von der Frage geprägt, ob es
prädiktive Biomarker gibt, die eine Therapiestratifizierung beim
metastasierten kolorektalen Karzinom erlauben. Für die Gruppe
der EGFR- (für: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) blockierenden Antikörper wurde beim kolorektalen Karzinom auf dem
ASCO ein prädiktiver Biomarker vorgestellt, der Mutationsstatus
des K-ras-Gens im Tumor. K-ras gehört zur Gruppe der RasGTPasen. Diese G-Proteine werden u. a. über Rezeptortyrosinkinasen wie den EGFR aktiviert und vermitteln die Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden. Mutationen im K-ras-Gen, vor
allem in den Codons 12 und 13, führen zur konstitutiven Aktivierung der GTPase. Ca. 40 % aller kolorektalen Karzinome weisen
aktivierende K-ras-Mutationen auf. Es besteht eine 95 %ige
Übereinstimmung zwischen Primärtumor und Metastase [59].
2008 publizierte Daten zur Monotherapie des chemorefraktären
metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dem anti-EGFR-Antikörper Panitumumab zeigen, dass diese Therapie wirkungslos
ist, wenn der Tumor eine aktivierende K-ras-Mutation aufweist
[60]. Ähnliche Ergebnisse zeigen kleinere retrospektive Analysen von Studien zur Behandlung chemotherapierefraktärer kolorektaler Karzinome mit einer Kombination von Cetuximab und
Irinotecan. Aktuell auf dem ASCO präsentierte retrospektive
Analysen von 2 großen Phase-III-Studien zur Erstlinientherapie
des metastasierten kolorektalen Karzinoms zeigen, dass durch
zusätzliche Gabe von Cetuximab zu einer Therapie mit FOLFOX4
[61] oder FOLFIRI [62] eine deutliche Verbesserung von Tumoransprechen (RR) und progressionsfreiem Überleben (mPFS) erzielbar ist, wenn der Tumor K-ras-Wildtypstatus besitzt (RR
FOLFOX ± Cetuximab: 61 vs. 37 %, p = 0,011; RR FOLFIRI ± Cetuximab: 59,3 vs. 43,2 %, p = 0,0025; mPFS FOLFOX ± Cetuximab: 7,7
vs. 7,2 Monate, HR 0,57, p = 0,016; mPFS FOLFIRI ± Cetuximab: 9,9
vs. 8,7 Monate, HR = 0,68, p = 0,017). Dagegen bewirkt die Hinzunahme des Antikörpers keine Verbesserung von Tumoransprechen oder progressionsfreiem Überleben, wenn der Tumor eine
K-ras-Mutation besitzt (RR FOLFOX ± Cetuximab: 33 vs. 49 %,
p = 0,106; RR FOLFIRI ± Cetuximab: 36,2 vs. 40,2 %, p = 0,46;
mPFS FOLFOX ± Cetuximab: 5,5 vs. 8,6 Monate, HR 1,83,
p = 0,0192; mPFS FOLFIRI ± Cetuximab: 7,6 vs. 8,1 Monate,
HR = 1,07; p = 0,47). Die Kombination aus FOLFOX4 plus Cetuximab ist der FOLFOX4-Therapie im Parameter mPFS bei Vorliegen
einer K-ras-Mutation im Tumor sogar unterlegen. Damit ist
beim kolorektalen Karzinom der K-ras-Mutationsstatus im Tumor ein prädiktiver Marker für gegen den EGFR gerichtete Therapiestrategien und die Testung des K-ras-Mutationsstatus vor
Beginn derartiger Therapien in allen Therapielinien obligat. Der
K-ras-Mutationsstatus hat offensichtlich keine prädiktive Markerfunktion für die Wirksamkeit einer Kombinationschemotherapie oder für gegen VEGF gerichtete Therapiestrategien beim
metastasierten kolorektalen Karzinom [63]. Letzteres ist plausibel, da das Target dieses Therapiekonzepts vor allem das tumorassoziierte Endothel (das keine Mutationen im K-ras-Gen aufweist) und nicht der Tumor selbst ist. Der K-ras-Status im
Tumor ist damit ein zuverlässiger negativ-prädiktiver Marker.
Als positiv-prädiktiver Marker für den Einsatz von anti-EGFRStrategien beim metastasierten kolorektalen Karzinom gilt die
unter der Therapie auftretende Hauttoxizität. Allerdings können, wie eine auf dem ASCO präsentierte retrospektive Analyse
der EVEREST Daten zeigt, Patienten mit K-ras-mutierten Tumoren bei Gabe von Cetuximab deutliche Hautreaktionen entwickeln, profitieren aber bei mutiertem K-ras im Tumor trotzdem
nicht von dieser Therapie [64]. Grund dafür ist wahrscheinlich,
dass es sich bei der Hautreaktion um eine spezifische Reaktionsform des Patienten, nicht des Tumors handelt und der K-rasStatus im Tumor eine größere Rolle für die Effektivität der Cetuximabtherapie spielt.
Als weiterer Biomarker für die Effektivität einer Kombinationstherapie von Cetuximab und Irinotecan bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen wurde retrospektiv PTEN (für: phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10) analysiert
[65]. PTEN ist eine Phosphatase, die Phosphatidylinositoltriphosphat dephosphoryliert und so den PI 3-Kinase-Signalweg
funktionell inaktiviert. Verlust von PTEN (durch mono- oder biallelische Inaktivierung oder epigenetisches Silencing) führt zur
konstitutiven Aktivierung des PI 3-Kinase-Signalnetzwerks. Es
wurde ein immunhistochemisches Scoringsystem etabliert, das
die Zahl der PTEN-positiven Tumorzellen und die Färbeintensität berücksichtigt. In 45 von insgesamt 302 Fällen konnte Material von Primärtumor und Metastase untersucht werden. Dabei
fiel auf, dass die PTEN-Expression zwischen Primärtumor und
Metastase deutlich variiert. Nur der PTEN-Expressionsstatus in
Metastasen, nicht aber im Primärtumor korreliert in der retrospektiven Analyse signifikant mit dem Tumoransprechen und
mit der Länge des mPFS unter einer Therapie mit Irinotecan
und Cetuximab (RR: PTEN+: 36 %, PTEN–: 5 %; im PFS: PTEN+:
4,7 Mo; PTEN–: 3,3 Mo). Der PTEN-Expressionsstatus in Metastasen eines kolorektalen Karzinoms könnte sich damit in gewis-
Ebert MP et al. Gastrointestinale Onkologie –… Z Gastroenterol 2009; 47: 296 – 306
301
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Übersicht
302
Übersicht
Maximale Kombination = maximale Wirkung?
Zum jetzigen Zeitpunkt ist völlig unklar, warum kolorektale
Karzinome mit einer K-ras-Mutation refraktär gegenüber antiEGFR-Strategien sind. Als möglicher Resistenzmechanismus
wurde eine Hochregulation von VEGF in Tumorzellen mit K-rasMutation diskutiert. Daher ist natürlich die Frage interessant,
ob durch ein optimales Targeting die Effektivität der Systemtherapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom verbessert
und evtl. sogar die Resistenz gegenüber anti-EGFR-Strategien
durchbrochen werden kann. In einer Studie aus den Niederlanden (der sogenannten CAIRO2-Studie) wurde untersucht, ob die
Addition von Cetuximab zu einer Kombinationstherapie aus Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab das progressionsfreie
Überleben (mPFS) von Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen verlängert. Es zeigte sich, dass in der Gesamtpopulation durch Addition von Cetuximab weder das mPFS
(10,7 Monate in der Gruppe ohne Cetuximab, 9,6 Monate mit
Cetuximab) noch das mediane Überleben (20,4 Monate in der
Gruppe ohne Cetuximab, 20,3 Monate mit Cetuximab) und
auch nicht das Tumoransprechen (in beiden Gruppen 44 %) verbessert werden konnten. Die Rate an sekundären Metastasenresektionen wurde durch Hinzunahme von Cetuximab nicht verbessert. Allerdings zeigte sich in der Gruppe von Patienten, die
beide Antikörper erhielten, eine erhöhte Rate an Diarrhöen.
Überraschenderweise ist die „Doppel-Targetingstrategie“ in der
Patientengruppe mit K-ras-Mutation im Tumor hinsichtlich
mPFS signifikant weniger effektiv (p = 0,043) als die Therapie
in der Kontrollgruppe ohne Cetuximab. Die Ergebnisse der CAIRO2-Studie zeigen, dass Konzepte wie das Doppel-Targeting,
die auf den ersten Blick plausibel und in kleinen Studien sehr
Erfolg versprechend sind, nach wie vor sorgfältig in Phase-III" Tab. 2).
Studien geprüft werden müssen (●
Neuroendokrine Tumoren des gastro-enteropankreatischen Systems
!
Von der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS)
wurden aktuelle Leitlinien für die Diagnostik und Therapie
von neuroendokrinen Tumoren (NET) bzw. neuroendokrinen
Karzinomen (NEC) unterschiedlicher Primärtumorlokalisationen des gastro-entero-pankreatischen Systems publiziert [66,
67] und der Stellenwert der verschiedenen Therapieoptionen
– Primariusoperation, Metastasenchirurgie der Leber, Debulking-Operation, lokal-ablative Verfahren, Biotherapie mit
Somatostatinanaloga, Chemotherapie und peptidvermittelte
Tab. 2
Peptidvermittelte Radiorezeptor-Therapie (PRRT) und
Selektive Interne Radiotherapie (SIRT)
In einer Fallserie zur systemischen PRRT mit 90Yttrium- und
177Lutetium-markierten Somatostatinanaloga bei 454 Patienten mit NEC lagen bei einer mittleren Nachsorgezeit von 2 Jahren die Remissionsraten bei 15 – 17 %. Eine stabile Erkrankung
lag in > 70% der Fälle vor [71]. In einer Untersuchung an 310
Patienten mit NEC wurde mit 177Lutetium-DOTA-TATE eine
Remissionsquote von 30% (2 % CR, 28 % PR) sowie eine Minor
Response in 16 % und eine Tumorstabilisierung bei 35% beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug 40
Monate [72].
In einer Fallserie von 148 Patienten mit NEC traten unter der lokal-ablativen SIRT mit 90Yttrium-beladenen Mikrospären 2,7 %
komplette und 60,5 % partielle Tumorremissionen auf; eine stabile Tumorerkrankung lag bei 22,7 % vor. Das mediane Überleben
betrug 70 Monate [73]. In einer weiteren Fallserie bei 42 Patienten mit NEC wurden unter SIRT ebenfalls partielle Remissionen
in 52 % und eine Tumorstabilisierung in 41 % der Fälle nach 6 Monaten beobachtet [74]. SIRT in Kombination mit systemischer
Chemotherapie mit 5-Fluorouracil zeigte in einer kleinen Fallserie bei 34 Patienten mit NEC ein hohes objektives Ansprechen
mit 18 % kompletten und 32 % partiellen Remissionen. Das mediane Überleben lag bei 24 Monaten [75]. Die SIRT scheint gegenüber der TACE zumindest äquieffektiv. Ob der Einsatz von
Radiosensitizern bei SIRT sinnvoll ist, sollte in weiteren Studien
untersucht werden.
Molekular zielgerichtete Therapien und Angiogeneseinhibitoren
Die molekular zielgerichtete Therapie ist auch bei neuroendokrinen Karzinomen (NEC) ein vielversprechender neuer Therapieansatz. Der mTOR-Inhibitor RAD001, der Multikinaseinhibitor
Sunitinib und der Angiogeneseinhibitor Bevacizumab werden
aktuell bereits in klinischen Phase-III-Studien bei NEC evaluiert.
Ergebnisse bisheriger Phase-II-Studien:
1. Der orale mTOR-Inhibitor RAD001 und das lang wirksame Somatostatinanalogon Octreotid LAR wurden bei 60 Patienten
mit NEC (30 „Karzinoide“, 30 NEC des Pankreas) eingesetzt.
Die partielle Remissionsrate lag bei 22 %, die Tumorstabilisierung bei 70% das mittlere progressionsfreie Überleben betrug
14 Monate [76]. In einer weiteren Phase-II-Studie mit
RAD001 bei 115 Patienten mit chemotherapierefraktären
Medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) und medianes Überleben (mOS) in der CAIRO2-Studie.1
K-ras-Wildtyp
K-ras-Mutation
n = 305
n = 196
mPFS C+O+B
10,7
12,5
0,92
mPFS C+O+B+Cet
10,5
8,6
0,47
p-Wert
0,10
p-Wert
0,043
mOS C+O+B
23
24,9
0,90
mOS C+O+B+Cet
22,2
19,1
0,52
p-Wert
1
Radio-Rezeptor-Therapie – jeweils für die verschiedenen Tumorentitäten differenziert dargestellt [66, 67]. Ein TNM-System und Grading-System für NET sollte angewandt werden
[68, 69]; das Tumorgrading mittels Proliferationsmarker Ki-67
ist für die Prognoseabschätzung [70] und die Therapieplanung
[66, 67] ein essenzieller Parameter.
0,49
0,35
Daten differenziert nach K-ras-Mutationsstatus (C = Capecitabin, O = Oxaliplatin, B = Bevacizumab, Cet = Cetuximab).
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sem Umfang zur Therapiestratifizierung von Patienten eignen.
Die aktuell vorliegenden Daten müssen aber noch an größeren
Kollektiven validiert werden.
Übersicht
Neue chemotherapeutische Ansätze
!
Die systemische Chemotherapie mit Streptozotocin und 5-Fluorouracil ist derzeit bei hochdifferenzierten NEC des Pankreas
Chemotherapie-Standard [66, 67]. Im Gegensatz hierzu existiert
bei NEC des Midgut und Hindgut keine etablierte Chemotherapie [66, 67]. Gering differenzierte NEC (G3-Tumoren) werden
unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors mit Cisplatin und Etoposid als Chemotherapie-Standard behandelt [66,
67].
In einer Phase-II-Studie bei 29 Patienten mit NEC wurde unter
5-Fluorouracil metronomisch (200 mg/ m2/d iv.) in Kombination
mit Octreotid LAR (20 mg q 4 Wo. im) eine partielle Tumorremission in 24% und eine Tumorstabilisierung bei 69% berichtet [86].
Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug 25 Monate.
Temozolomid wurde in der Monotherapie (100 – 150 mg/m2/d
mit z. T. Dosissteigerung auf 200 mg/m2/d) bei 36 Patienten
mit fortgeschrittenem NEC eingesetzt [87]. In der Subgruppe
von Patienten mit pankreatischen NEC lag die Responserate
bei nur 8 %, es zeigte sich jedoch eine hohe Rate an Tumorstabilisierungen von 67%. In weiteren kleinen Studien konnten in
der Kombination von Temozolomid mit Angiogeneseinhibitoren höhere Remissionsraten bei NEC des Pankreas beobachtet
werden – 45 % in der Kombination mit Thalidomid [88] und
24% in der Kombination mit Bevacizumab [89]. Die Kombinationstherapie Temozolomid (200 mg/m2 tgl. Tg 10 – 14) mit Capecitabine (750 mg/m2 2 × tgl, Tg 1 – 14) zeigte in einer Fallserie von 17 Patienten mit progredienten NEC des Pankreas in
der Erstlinientherapie eine partielle Remissionsrate von 71 %
und eine Tumorstabilisierung von 29 % bei einer medianen Beobachtungszeit von 12 Monaten [90].
XELOX [91] führte bei 15 hochdifferenzierten NEC des Pankreas zu einer partiellen Tumorresponse in 27 % und zu einer Tumorstabilisierung in 45 %, die mittlere Remissionsdauer lag bei
20 Monaten. FOLFOX-6 plus Bevazicumab [92] führte bei jeweils 6 Patienten mit NEC des Pankreas und 6 Patienten mit
NEC des Jejunum/Ileum zu einer partiellen Remission in 20
bzw. 33% und zu einer Tumorstabilisierung in 80 bzw. 67%.
Ähnlich zeigte sich bei 10 Patienten mit progredientem NEC
mit CAPOX plus Bevazicumab [93] eine partielle Remission in
40% und eine Tumorstabilisierung in 60%. Welchen Stellenwert diese neuen Chemotherapieprotokolle bei NEC mit unterschiedlicher Primärlokalisation besitzen, bedarf weiterer Prüfungen.
Gastrointestinale Lymphome
!
Epidemiologische Daten zu den gastralen MALT-Lymphomen
sind spärlich. Eine landesweite Erhebung in den Niederlanden
zeigt eine Inzidenz des MALT-Lymphoms von 0,4/ 100 000/Jahr
[94]. Nach einem Anstieg der Zahl der Diagnosen in den Jahren
1991 bis 1997 findet sich danach eine deutlich abnehmende Inzidenz. Dieser Rückgang der MALT-Lymphome ist zumindest
teilweise auf die sinkende Prävalenz der Helicobacter-pylori-Infektion zurückzuführen, geht indessen deutlich schneller voran,
sodass auch andere Faktoren eine Rolle spielen müsssen.
Histologie (Grad der Malignität) und Stadium sind die beiden
entscheidenden prognostischen Faktoren und therapeutischen
Determinanten. Demzufolge ist nach der Diagnose eines Magenlymphoms ein standardisiertes Staging angezeigt. Angesichts eines möglichen multifokalen Befalls innerhalb des Gastrointestinaltrakts ist eine adäquate Dünndarmdiagnostik von
Bedeutung. Die radiologischen Verfahren sind hierzu nicht in
der Lage. Eine regelmäßig im Rahmen des Stagings durchgeführte Kapselendoskopie deckte in 15 % der Fälle eine Mitbeteiligung des Intestinums auf [95].
Die Therapie der gastrointestinalen Lymphome erfolgt heute individualisiert auf der Basis des histologischen Subtyps (MALTLymphom, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) und des Stadiums. Die Therapie ist grundsätzlich kurativ intendiert. Dieses
Therapieziel lässt sich mit der Operation und der Strahlen- und
Chemotherapie in gleicher Weise erreichen [96]. Diese randomisierte Studie zeigte nach 10 Jahren darüber hinaus eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität bei den Patienten, die
konservativ behandelt worden sind.
Im Stadium I der gastralen MALT-Lymphome ist die Helicobacter-pylori-Eradikation die Therapie der Wahl. Ihre 10-Jahres-Daten von 120 Patienten stellte eine deutsche Arbeitsgruppe vor [97]. Danach zeigen 80% der Patienten eine anhaltende
komplette Remission. Erstaunlich häufig (24 /120) traten Zweittumoren im Verlauf auf: 8 × Lymphome und 21 × solide Tumoren, davon 5 Magenkarzinome. Ein 6-fach erhöhtes Magenkarzinomrisiko bei Patienten mit einem MALT-Lymphom wurde
auch in einer weiteren Studie aus den Niederlanden beobachtet
[98]. Demnach sind langfristig endoskopisch-bioptische Kontrollen erforderlich, da die Nachsorge nicht nur auf ein Rezidiv
des Magenlymphoms, sondern auch auf eine mögliche Karzinomentwicklung achten muss.
Rituximab-CHOP ist die etablierte Therapie bei den diffusen
großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL). Auch in den selte-
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NEC des Pankreas zeigte sich unter RAD001 eine partielle Remissionsrate von 7,8%, eine Tumorstabilisierungsrate von
68,7 % und ein mittleres progressionsfreies Überleben von
9,3 Monaten [77].
2. Sunitinib – ein Multikinase-Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinasen von VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-kit, FLT-3
und RET – wurde in einer Phase-II-Studie bei 107 Patienten
mit NEC eingesetzt [78]. Die partielle Remissionsrate bei
NEC des Pankreas lag bei 16,7 %, die Tumorstabilisierung bei
68 % und die Median Time to Progression bei 7,7 Monaten;
bei den Karzinoiden lag die partielle Remissionsrate bei 2,4 %,
die Tumorstabilisierung bei 83 % und die Median Time to Progression bei 10,2 Monaten.
3. Bevacizumab wurde im Vergleich zu pegyliertem Interferonalpha bei Patienten mit hochdifferenzierten NEC verschiedenen Ursprungs zusätzlich zur jeweiligen Therapie mit Octreotid LAR eingesetzt [79]. Unter 18 Wochen Therapiedauer lag
das mediane progressionsfreie Überleben 95 % im Bevacizumab-Arm und 68 % im PEG-Interferon-Arm. Im BevacizumabArm wurde eine signifikante Abnahme der Tumorvaskularisation/-perfusion und in 18 % partielle Tumorremissionen
beobachtet.
4. Verschiedene andere Multikinaseinhibitoren (Sorafenib,
Vatalanib/PTK787 /ZK), mTOR-Inhibitoren (Temsirolimus),
STAT-/Akt-Inhibitoren (Atiprimod) und Angiogeneseinhibitoren (Endostatin, Thalidomid) führten in kleineren Phase-IIStudien in der Monotherapie ebenfalls zu einer relativ hohen
Rate an Tumorstabilisierungen bei NEC [80 – 85], müssen jedoch erst noch weiter hinsichtlich ihres Stellenwerts evaluiert werden.
303
Übersicht
nen Fällen eines Stadiums III/IV des MALT-Lymphoms bietet
sich R-CHOP an. Welche Alternativen bleiben bei Therapieversagen? In der Zukunft könnte dies Bortezomib sein, das sich
in einer kleinen Serie von 16 Patienten mit Rezidiv oder Therapierefraktärität als aktiv und sicher erwies [99]. Eine sehr
effektive und auch bei älteren Patienten gut tolerierte Therapie stellt die Kombination von Rituximab mit Fludarabin dar
[100]. R-CHOP in der Erstlinientherapie von 28 Patienten mit
gastrointestinalen B-Zell-Lymphomen (DLBCL = 22; MALT = 4;
follikuläres und Mantelzelllymphom je 1) erwies sich selbst
bei Bulky Disease als sehr gut wirksam und sicher [101]. Ein
Therapieansprechen wurde bei allen Patienten (100%) und
eine komplette Remission bei 92 % beobachtet.
Affiliations
1
II. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, TU München
2
Medizinische Klinik und Poliklinik II, Klinikum der Universität München
3
Medizinische Klinik I, Klinikum Ludwigsburg-Bietigheim
4
Medizinische Klinik II, Klinikum Aschaffenburg
5
Medizinische Klinik, Städtische Kliniken, Esslingen
6
Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover
7
Medizinische Klinik, Caritasklinik St. Theresia, Saarbrücken
8
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Mainz
9
Tumorzentrum Ludwig Heilmeyer-CCCF, Universitätsklinikum Freiburg
10
Medizinische Klinik, Charité Campus Virchow-Klinikum, Berlin
11
Medizinische Klinik, Klinikum Bremen-Ost
12
Ruhr-Universität Bochum Medizinische Universitätsklinik, Knappschaftskrankenhaus, Bochum
13
Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Halle (Saale)
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