Pathologisch-anatomische und molekularbiologische

BNK
Die persönliche Meinung
Pathologisch-anatomische und molekularbiologische
Grundlagen der Herzinsuffizienz bei ischämischer Genese
Rainer M. Bohle, Ludger Fink1
Die manifeste chronische Herzinsuffizienz des Erwachsenen
besitzt derzeit eine mindestens genauso ungünstige Prognose wie viele Krebserkrankungen. Sie tritt am häufigsten als
Folge einer koronaren Herzerkrankung auf, kann aber auch
durch weitere Risikofaktoren wie z.B. Zigarettenrauchen, arterielle Hypertonie etc. bedingt sein. Über eine pathologische,
zunächst adaptative Hypertrophie des Herzmuskels führt sie
zum progredienten Umbau der Ventrikel. Schon in der präkli-
nischen Phase der chronischen Herzinsuffizienz werden auf
molekularer Ebene eine Vielzahl von Strukturveränderungen
initiiert. Diese Übersicht stellt charakteristische molekularbiologische und pathomorphologische Befunde bei chronischer
Herzinsuffizienz ischämischer Genese vor unter spezieller
Berücksichtigung der Pathologie der Kardiomyozyten, der extrazellulären Matrix und der Mikrozirkulation.
Schlüsselwörter: Chronische Herzinsuffizienz · Herzhypertrophie · Ischämie · Koronare Herzerkrankung · Extrazelluläre Matrix · Mikrozirkulation
The Pathology and Molecular Basis of Chronic Ischemic Heart Failure
The overt congestive heart failure in the adult is a severe disease with a high mortality rate comparable to common malignant diseases. Ischemic heart disease is the major risk factor of
chronic heart failure. After adaptative hypertrophic responses,
progressive remodeling of the heart occurs involving serial
changes in structure, molecular function and phenotype of
various cell types of the heart. This review will focus on characteristic molecular and pathomorphological changes of
chronic ischemic heart failure and will highlight the pathology
of cardiomyocytes, the extracellular matrix and the microcirculation.
Key Words: Chronic heart failure · Myocardial hypertrophy · Ischemia · Coronary disease · Extracellular matrix ·
Microcirculation
Einleitung
Die klinisch manifeste Herzinsuffizienz ist quoad vitam
eine Erkrankung mit ungünstiger Prognose und deutlich erhöhter altersbezogener Mortalität. Die mittlere
Überlebenszeit beträgt bei Frauen 3,2 Jahre, bei Männern 1,7 Jahre [1]. Der Schweregrad der chronischen
Herzinsuffizienz wird gewöhnlich klinisch-funktionell
nach der NYHA-Klassifikation beschrieben. Pathologisch-anatomisch tritt sie meist in der Folge von strukturellen Erkrankungen des Myokards, des Endokards, des
Perikards wie auch der großen Gefäße auf. Zur detaillierteren Dokumentation der Evolution und Progression der chronischen Herzinsuffizienz Erwachsener wurden vor kurzem die Staging-Kriterien der AHA/ACC
publiziert. Sie erweitern die bislang gängige Klassifika1
tion um strukturell-morphologische/pathologisch-anatomische Komponenten [2]. Die chronische Herzinsuffizienz Erwachsener ist nun als ein komplexes klinisches
Syndrom definiert, das sich als Folge jeglicher struktureller oder funktioneller Herzerkrankung manifestieren kann und die Fähigkeit der Ventrikel zur Blutfüllung oder zum Blutauswurf beeinträchtigt (Tabelle 1).
Chronische Herzinsuffizienz ischämischer Genese
Wie bei anderen Erkrankungen des kardiovaskulären
Systems sind auch für die chronische Herzinsuffizienz
mittlerweile Risikofaktoren gut definiert. Die koronare
Herzerkrankung gilt als der wichtigste Risikofaktor. Sie
ist bei mindestens zwei Drittel der Erwachsenen mit
systolischer Dysfunktion ursächlich an der klinischen
Institut für Pathologie, Justus-Liebig-Universität Gießen.
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Manifestation beteiligt [3]. Als weitere etablierte Risikofaktoren gelten das Zigarettenrauchen, die arterielle
Hypertonie, geringe körperliche Aktivität, valvuläre
Erkrankungen sowie das männliche Geschlecht [4].
Zum Zeitpunkt der klinischen Symptomatik findet
sich nahezu immer ein in den Vorhof- oder Kammerdimensionen exzentrisch hypertrophiertes Herz. Mikroskopisch ergeben sich in der Regel vielfältige Hinweise
für einen sukzessive abgelaufenen pathologischen
Strukturumbau des Myokards, der unter dem Begriff
des „Remodeling“ zusammengefasst wird.
Zusammenhänge zwischen exzentrischer Hypertrophie und Myokardischämie in Form der so genannten
relativen Koronarinsuffizienz sind schon seit Linzbachs
[5] Beschreibung des „kritischen Herzgewichtes“ im
Jahre 1947 bekannt. Burke et al. [6] konnten in den letzten Jahren belegen, dass eine enge Korrelation zwischen
dem Schweregrad der koronaren Herzerkrankung und
der Herzhypertrophie besteht. Bereits bei Normotonikern mit Zwei-Gefäß-KHK ist mit einer pathologischen
Zunahme des Herzgewichtes (Remodeling) zu rechnen.
Bei Patienten mit Drei-Gefäß-KHK ist die Herzhypertrophie noch ausgeprägter.
Histopathologische zelluläre und molekulare Alterationen als Korrelate der Herzinsuffizienz lassen sich bei
ischämischer Genese der Herzinsuffizienz an den meisten
Zellstrukturen des Herzens nachweisen. Sie betreffen sowohl die Mikrozirkulation, das Interstitium mit der extrazellulären Matrix wie auch die Kardiomyozyten selber.
Tabelle 1. ACC/AHA-Richtlinien zur Evaluation und zum Management
der chronischen Herzinsuffizienz Erwachsener. Schema zur risikofaktorbezogenen und strukturellen Klassifikation der chronischen Herzinsuffizienz [2].
Table 1. ACC/AHA guidelines for evaluation and management of
chronic heart failure in adults. Scheme of a risk factor associated and
structural-based classification of chronic heart failure [2].
Manifestation der chronischen Herzinsuffizienz an
Kardiomyozyten
Adaptative Prozesse der Kardiomyozyten (Remodeling) gehen in der Regel der klinischen Manifestation
der chronischen Herzinsuffizienz um Monate bis Jahre
voraus. Sie werden durch Stimuli wie z.B. transiente
oder chronische Ischämie initiiert. Auf dem Wege zur
strukturellen Manifestation spielen Mediatoren aus
der Gruppe der Wachstumsfaktoren, der Wachstumsfaktorrezeptoren, der Signaltransduktion wie auch die
so genannten „immediate early“-Gene eine Rolle (vgl.
Tabelle 2). Sie wirken über zirkulierende Hormone
(endokrine Effekte), durch Einfluss auf benachbarte
Zellen (parakrine Effekte) wie auch autostimulierend
(autokrine Effekte). Dabei werden in der Regel verschiedene Signaltransduktionspfade benutzt. Sie induzieren zum einen die Hypertrophie der Kardiomyozyten, zum anderen aber auch Apoptosephänomene
und führen zu einer progredienten Änderung der Ventrikelgeometrie.
Mit geeigneten mikromorphologischen Techniken
wie z.B. der Einzelzellisolation aus komplexen Geweben mit Hilfe der Lasermikrodissektion kann z.B. in
adulten Kardiomyozyten eine Heraufregulation der
AT2-Rezeptor-mRNA nach segmentaler Myokardischämie bereits am 1. Tage nach Koronarligatur im
nicht ischämischen, „remodelierenden“ Myokard beobachtet werden [7].
Als Frühphänomene ischämischer Läsionen von
Kardiomyozyten sind Herabregulationen der Expression kontraktiler Filamente wie Aktin, Myosin, Troponin
T und Tropomyosin bekannt. Ab etwa 90-minütiger
Ischämie tritt eine Herabregulation der Zytoskelettproteine (z.B. Desmin) von Kardiomyozyten auf [8], die bei
chronischer Ischämie persistiert. Histochemisch und ultrastrukturell lässt sich, auch in Endomyokardbiopsien,
eine zytoplasmatische Akkumulation von Glykogen in
Stadium Klinische und strukturelle Merkmale
A
B
C
D
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Asymptomatische Patienten mit hohem Risiko der Entwicklung
einer Herzinsuffizienz; keine strukturellen oder funktionellen
Läsionen des Perikards, Myokards oder der Herzklappen nachweisbar
Asymptomatische Patienten mit Nachweis einer strukturellen
Herzerkrankung, die streng mit einer Herzinsuffizienz assoziiert
ist
Symptomatische Patienten mit früheren oder gegenwärtigen
Symptomen einer Herzinsuffizienz assoziiert mit einer strukturellen Herzerkrankung
Symptomatische Patienten mit fortgeschrittener struktureller
Herzerkrankung und erheblichen Herzinsuffizienzsymptomen in
Ruhe trotz maximaler Therapie, die einer Spezialbehandlung bedürfen (z.B. mechanische Kreislaufunterstützung, kontinuierliche Infusion inotroper Substanzen, Herztransplantation usw.)
Tabelle 2. Auswahl molekularer Faktoren mit Bezug zur strukturellen
Manifestation der chronischen Herzinsuffizienz.
Table 2. Selection of molecular factors involved in the structural manifestation of chronic heart failure.
Wachstums- WF-Rezeptoren
faktoren (WF)
Signaltransduktion
Angiotensin II AT1R
Endothelin 1 AT2R
TNF-
gp130R
TGF-
G-Proteine
myc
Calcineurin
fos
MAPK
jun
β-adrenerge Rez. EGR-1
Kinase
SR-Ca(2+)-ATPase
JAK/STAT
b-FGF
„Immediate early“
Gene
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Abbildung 1a – Figure 1a
Abbildung 1b – Figure 1b
Abbildung 1c – Figure 1c
Abbildung 1d – Figure 1d
Abbildungen 1a bis 1d. Mikrophotographien chronisch ischämischen humanen Myokards. a) Intrazytoplasmatische Glykogenakkumulation
(schwarz) in Kardiomyozyten (Original: Perjodsäure-Schiff-Färbung). b) Reduktion des Zytoskelettproteins Desmin in Kardiomyozyten mit optisch hellem/vakuolisiertem perinukleären Zytoplasma (Original: anti-Desmin, APAAP-Immunhistochemie). c) Myokardiale Mikronarbe (zentral)
mit Hypertrophie umgebender Kardiomyozyten (Original: Hämatoxilin-Eosin). d) Zunahme der extrazellulären Matrix mit netzartiger perizellulärer Fibrose (schwarz) (Original: Trichrom-Färbung nach Goldner).
Figures 1a to 1d. Microphotographs of chronic ischemic human myocardium. a) Intracytoplasmatic glycogen accumulation (black) in cardiomyocytes (original: perjodic acid-Schiff stain). b) Loss of cytoskeletal protein desmin in cardiomyocytes with perinuclear clear cytoplasm (original:
anti-desmin APAAP immunohistochemistry). c) Myocardial microscar (central) with hypertrophy of surrounding cardiomyocytes (original: hematoxilin-eosin). d) Increase of extracellular matrix resulting in a dense perimyocyte net-like fibrosis (black) (original: Goldner’s trichrome stain).
den ischämisch insuffizienten Kardiomyozyten nachweisen (Abbildung 1a). Als eindeutiges morphologisches Indiz eines lang andauernden ischämisch induzierten Substratmangels der Kardiomyozyten gilt der
Verlust kontraktiler sarkoplasmatischer Filamente, der
sich mikroskopisch durch eine starke Aufhellung/grobe
Vakuolisierung der Kardiomyozyten oder aber immunhistochemisch durch die hochgradige Reduktion der
sarkoplasmatischen Desmin-Immunreaktivität darstellen lässt (Abbildung 1b). Derartige Veränderungen sind
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am häufigsten z.B. im Rahmen ischämischer Kardiomyopathien schalenförmig subendokardial oder in
Randzonen fortgeschritten organisierter Myokardinfarkte nachweisbar. Sie treten aber auch fleckförmig in
wenig fibrosiertem Myokard auf.
Weitere typische strukturelle Merkmale der chronischen Herzinsuffizienz ischämischer Genese sind isolierte oder konfluierte myokardiale Mikronarben, die
ebenfalls am häufigsten im linksventrikulären Subendokard lokalisiert sind (Abbildung 1c).
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Manifestation der chronischen Herzinsuffizienz an
der extrazellulären Matrix
Die zweite Zielstruktur morphologischer und funktioneller Anpassungsvorgänge bei chronischer Herzinsuffizienz ist die extrazelluläre Matrix. Sie kann sowohl in
ihrer Gesamtmasse zunehmen als auch ihre molekulare
Komposition verändern. Experimentelle Untersuchungen konnten belegen, dass es schon wenige Wochen
nach induzierter Herzinsuffizienz zur pathologischen
Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen kommt und
dieser Anstieg eng mit den Änderungen der Ventrikelgeometrie korreliert [9]. Im Interstitium chronisch
ischämischen humanen Myokards ist die Induktion von
Fibronektin und Laminin auf RNA- und Proteinebene
nachweisbar. Kollagene des Typs I, Typs III und des
Typs VI wie auch die Typ-I- und Typ-III-ProkollagenmRNA werden bei chronischer Ischämie verstärkt exprimiert [10]. Die Induktion von TGF-β und des Angiotensinkonversionsenzyms im Rahmen der Manifestation einer interstitiellen Fibrose ist gut bekannt.
Neben einer Zunahme fibrillärer kollagener Fasern
kommt es bei chronischer Ischämie aber auch zu einer
Hyperplasie interstitieller Makrophagen und Fibroblasten. Im Endstadium besteht eine zellarme netzförmige
interstitielle Fibrose, die die Kardiomyozyten umgibt
und als Korrelat einer diastolischen Funktionsstörung
gilt (Abbildung 1d).
se in der Mikrozirkulation zurückgeführt wird [12]. Andererseits wird im chronisch hypoxischen Endothel
auch eine Induktion vasoaktiver Gene wie zum Beispiel
des Interleukin-1β beobachtet [13]. Auch für endotheliale Zytoskelettproteine (z.B. Vimentin) und Faktoren
der Gerinnungshomöostase (z.B. Thrombomodulin,
Von-Willebrand-Faktor) ergeben sich Hinweise, dass
eine zumindest relative Herabregulation ihrer zellulären Expression ursächlich mit der chronischen
Ischämie in Zusammenhang steht.
Schlussfolgerungen
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und
Herzinsuffizienz-Risikoerkrankungen manifestieren
sich sowohl an den Kardiomyozyten wie auch an der extrazellulären Matrix und in der Mikrozirkulation strukturell und funktionell charakteristische Veränderungen.
Sie sind Korrelate systolischer und diastolischer Funktionsstörungen, die sich in der Regel gegenseitig negativ
im Sinne eines Krankheitsprogresses beeinflussen. Da
sie jeweils durch unterschiedliche molekulare Faktoren
initiiert und perpetuiert werden, wird in Zukunft zur
präziseren Erkennung, ggf. auch zur Therapie eine zelltypspezifische Evaluation krankhafter Veränderungen
des insuffizienten Herzens notwendig sein.
Literatur
1.
Manifestation der chronischen Herzinsuffizienz in
der Mikrozirkulation
Zu dieser Manifestationsform liegen bislang die wenigsten pathomorphologisch verifizierten experimentellen
Befunde und Daten aus der Humanpathologie vor. Es
gilt allerdings auch schon heute als gesichert, dass zumindest mikrovaskuläre Endothelien mindestens genauso Ischämie-sensibel sind wie die Kardiomyozyten
[11].
Strukturell ist die kardiale Mikrozirkulation in
zweifacher Hinsicht in die Genese und Manifestation
der chronischen Ischämie einbezogen. Zum einen kann
sie durch pathologische Hyperplasie von Endothelien
und subendothelialer glatter Muskelzellen die Ischämie
perpetuieren, sofern eine stenosierende Mikroarteriopathie, ggf. im Rahmen einer arteriellen Hypertonie,
besteht. Zum anderen ist eine endotheliale Dysfunktion
infolge chronischer Herzinsuffizienz und Hypoxie morphologisch und molekularbiologisch gut charakterisiert.
So ist z.B. eine Abnahme des endothelialen Stickstoffmonoxid-(NO-)Gehaltes zu verzeichnen, die auf
eine reduzierte Aktivität der endothelialen NO-Syntha-
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Korrespondenzanschrift
Univ.-Prof. Dr. Rainer M. Bohle
Institut für Pathologie
Justus-Liebig-Universität Gießen
Langhansstraße 10
35392 Gießen
Deutschland
Telefon (+49/641) 99411-10, Fax -69
E-Mail: [email protected]
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