Anämie und Niereninsuffizienz
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Frühlingszyklus Medizin LUKS - 24.03.2011 Anämie und Niereninsuffizienz Geht es nur um EPO? Andreas Fischer Nephrologie Anämie und Niereninsuffizienz Medikamente Krankheit Niereninsuffizienz Anämie 1 Anämie bei CNI GI-BLUTUNG KARENZ EISENMANGEL VIT B12, FOLSÄURE RENALE ANÄMIE EPO-MANGEL HÄMOLYSE CHRONISCHE ENTZÜNDUNG ANDERE FAKTOREN Renale Anämie • GFR < 30 ml/min (< 45 ml/min bei DM) • normochrom, normozytär • hyporegenerativ • (inadäquat tiefer EPO-Spiegel) • persistiert nach Korrektur anderer Anämie-Ursachen 2 Auswirkungen der renalen Anämie • reduzierte Leistungsfähigkeit • eingeschränkte Lebensqualität • assoziiert mit erhöhter kardiovaskulärer Mortalität / Morbidität • prä-EPO-Era: multiple Bluttransfusionen - Hämochromatose - HLA-Sensibilisierung Erythropoietin • glycolysiertes Polypeptid • von renalen Fibroblasten bei Hypoxämie/Anämie produziert • stimuliert Erythrozyten-Produktion im Knochenmark – antiapoptotische Wirkung – ermöglicht terminale Diffenzierung EC-Vorstufen • Seit Mitte 80-er Jahren gentechnologisch hergestellt (CHO-Zellen) – Revolution in der Behandlung der Dialysepatienten – Revolution in der Leistungsfähigkeit von Sportlern 3 Erythropoietinspiegel EPO-Spiegel abhängig vom Schweregrad der Anämie ! Bestimmung selten notwendig ESA: Erythropoiese stimulierendes Agens Struktur und Funktion Erythropoietin α/β ++++ + ++ Darbepoietin α Rezeptoraffinität Halbwertzeit Biologische Aktivität ++ ++++ +++ Macdougall IC, Eckhardt K-U Lancet 2006;368:947-953 4 ESA-Präparate sc. i.v. 1-3 x pro Wo - + 8.5 Std. 1- 3x pro Wo + + UI 6-10(?) Std. 3x/Wo (?) - + Aranesp µg 25.3 Std. 1x/Wo - 1x/Mt. + + Mircera µg 130 Std. 1x/2Wo - 1x/Mt + + ESA Handelsname Erythropoietin α Eprex Erythropoietin β T1/2 Appl. Frequenz UI 8.5 Std Recormon UI Erythropoietin α Biosimilars Darbepoietin α CERA Einh. Konversionsfaktor Typische wöchentliche Dosis 1 µg ≈ 200 UI 20-40 µg ≈ 4-8000 UI Therapie der renalen Anämie • Rechtzeitig beginnen – schon vor Dialysebedürftigkeit falls Hb < 100 g/l – Verbesserung der Leistungsfähigkeit, weniger urämische Symptome – linksventrikulären Hypertrophie (?) prognostisch ungünstig bei Dialysepatienten • Erythropoietin-Substitution • Aufsättigung der Eisenreserven 5 Aufsättigung der Eisenreserven • Ziel – Ferritin > 200 mg/l – Transferrinsättigung > 20% • Verabreichung – Eisen p.o. • Verträglichkeit/Effizienz oft ungenügend – Eisen i-v. • Venofer ® 100-200 mg Infusion über 15-30 Min. • Ferinject ® 500-1000 mg Infusion EPO-Wirkung: initiale Erfahrungen EPO • Wirkung EPO – – – – Leistungsfähigkeit Lebensqualität kognitive Funktionen Reduktion der Transfusionen • Nebenwirkungen EPO – – – – Hypertonie, Epilepsie Abnahme der Nierenfunktion Thrombose des Gefässzuganges Reduktion der Dialyseeffizienz Iglehart JK. N Engl J Med 2011; 364:593-595 6 Normal Hematocrit Study Besarab A et al. NEJM 1998;339:584-90 • RCT, Multicenter USA, Hämodialyse • Epoietin beta s.c. • 1233 Patienten mit Kardiopathie – Gruppe 1: Hct-Ziel 42% – Gruppe 2: Hct-Ziel 30% • Endpunkt: Zeit bis Tod oder bis AMI • Follow-up: 14 Monate • Resultate: – 183 + 19 Gruppe 1 vs 150 + 14 Gruppe 2 Studie wurde vorzeitig abgebrochen – Sehr hohe EPO Dosen mehr Eisen und weniger Kt/V in Gruppe 1 CHOIR-Study Singh AK et al. NEJM 2006;355:2085-98 • RCT, Multicenter USA, CKD III-IV, Epoietin alpha s.c. • 1432 Patienten – Gruppe 1: Hb-Ziel 13.5 g/l vs Gruppe 2: Hb-Ziel 11.3 g/l • kombinierter Endpunkt: Tod + cv-Ereignisse • Follow-up: 16 Monate • Resultate: frühzeitiger Abbruch der Studie – Primärer Endpunkt: 125 Gruppe 1 vs 97 Gruppe 2 – QoL: keine Unterschied • Probleme: – Viele Rücktritte, hohe EPO-Dosen 7 TREAT-Study Pfeffer MA et al NEJM 2009;361:2019-32 RCT, USA-Europa, DM Typ 2, CKD III-IV, Darbepoietin alpha s.c. Follow-up 29 Monate 4038 Patienten: Gruppe 1: Hb-Ziel 13 g/l (effektiv 12.6) vs Gruppe 2: Hb-Ziel > 9 g/l (eff. 10.5) Fazit und Frage Mehr ist nicht immer besser..! • Warum ist das Anstreben eines normalen HbSpiegels kontraproduktiv ? – Anämie: Ursache oder nur surrogate Marker der Mortalität/Morbidität bei CKD ? – Toxizität EPO / Eisen ? 8 Guidelines renale Anämie Hb Hct (g/dl) (%) 14 42 13 39 12 36 11 33 10 30 9 27 8 24 Phase I/II trials RA Phase III trials DOQI EBPG FDA approval EBPG DOQI 2006/07 FDA recommendation TREAT nHCT Study 1985 1990 1995 2000 CHOIR CREATE 2005 2010 Adapted from Eckardt KU Nephron 2001;89:135-44 Anämie Niereninsuffizienz Herr M, 1943, aplastische Anämie 1986, Therapie mit Cyclosporin, Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie 1990, Transfusionsbedürftigkeit, rez. hämolytische Krisen, z.T mit ANV, Kreatinin 160 umol/l Therapie mit Eculizimab 2010. 9 Anämie Niereninsuffizienz Herr C, 1974, Elfenbeinküste, akute Bauchschmerzen, Kreatinin 97 umol/l, mikrozytäre Anämie, Hämolyse HbS-β β -Thalassemie (+) mit Papillennekrosen Medikamentöse Anämie 150 140 140 120 130 100 120 80 110 100 60 40 90 20 80 Hämoglobin g/l Krea-Clearance ml/min/1.73 m² (geschätzt) Quni Anton, 25.4.80 Herr Q. 1980 160 0 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 Jahre Prednisolon Lisinopril Lercanidipin 10 ACEH/ARB induzierte Anämie • Goldblatt Niere 1934: Modell der reninabhängigen Hypertonie beim Hund: Hämatocrit • Anämie = NW der RAAS-Blockade bei Patienten mit CKD, nach Nierentransplantation (+ bei Herzinsuffizienz) • Pathogenese – Hämodynamische Wirkung – Wirkung auf den Knochenmark • Angiotensin II = Wachstumsfaktor der erythroiden Prekursorzellen • Angiotensin II stimuliert EPO-Produktion durch nicht hypoxämische Stabilisierung von HIF1α α Haase V. Kidney Int 2011;79:269-71 Zusammenfassung • Zwischen Anämie und Niereninsuffizienz bestehen vielfältige Zusammenhänge • Die Behandlung der renalen Anämie wurde durch die ESA revolutioniert • Mehr (ESA) ist nicht besser – Ziel Hb 10-12 g/l unter ESA-Therapie – auf genügende Eisenreserven achten • Anämie: mögliche NW unter RAAS-Blockade 11
