Papillentumore

BEITRÄGE
Papillentumore
Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus
R. HUBER, H. SALMHOFER, T. KIESSLICH UND F. BERR]UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I,
PARACELSUS MEDIZINISCHE PRIVAT-UNIVERSITÄT SALZBURG
Univ.-Prof. Dr. Frieder Berr
Tumore der Papilla Vateri manifestieren sich wegen Obstruktion der
Gallenwege oder des Pankreasganges mit laborchemisch erhöhten
Cholestaseparametern
(Gamma-GT, alk. Phosphatase,
ggf. Bilirubin), sonographisch dilatierten Gallenwegsanteilen oder
Ikterus bzw. ggf. mit Schmerzen
und pankreatitischen Episoden.
Die Familiäre Polyposis Coli (FAP)
ist mit Papillenneoplasien belastet; deshalb werden Papillentumore nun auch bei Vorsorge-Duodenoskopien erfasst. Papillentumore sind selten (Inzidenz 0,05–
0,10 % in Autopsieserien) und
meist Adenome (tubulovillös; villös) oder Adenokarzinome (je etwa
50 %), selten auch Leiomyome, Lipome, neuroendokrine Tumore,
Paragangliome etc. (1, 2). Tubulovillöse und villöse Adenome zeigen eine Adenom-KarzinomSequenz; in 35–60 % der Adenome
liegen okkulte karzinomatöse Anteile vor. Der Altersgipfel der sporadischen adenomatösen oder
karzinomatösen Papillentumoren
liegt bei 70 Jahren, für die FAP bei
etwa 40–50 Jahren (1-4).
vität für die N-Kategorie auf (5-7).
Allerdings besteht eine hohe
Wahrscheinlichkeit (30–40 %) eines LN-Befalls (N1 pos.) bei (sicher zu diagnostizierender) Infiltration der muscularis propria (57). Der hochfrequente intraduktale
Minisondenultraschall
(IDUS, 20–30 MHz) erreicht eine
Sensitivität von 89 % und Spezifität von annähernd 100 % für das
T-Staging von Frühkarzinomen
der Papille/Ampulla duodeni, insbesondere bei der Differenzierung der Tumorinfiltration bis zur
Muskularis des Sphincter-Oddi
(Kategorie d0), zur Submukosa
(d1) bzw. zur muscularis propria
(d2) des Duodenums oder bis ins
Pankreas (panc+), ebenso für die
Abmessung der intraduktalen Extension (5).
THERAPIE
Die endoskopische Abtragung eines Papillentumors kann mit potentiell kurativer Intention nur für
die IDUS-Kategorie d0 nach Itoh
empfohlen werden, bei operativen Hochrisikopatienten ggf.
auch für die Kategorie d1 (etwa
30 % Risiko der LK-Metastasie-
rung). EUS und besser noch IDUS
sind empfehlenswert vor EPE eines Papillentumors.
Die einzige, potentiell kurative
Therapie ist die Entfernung (R0Resektion) des Papillentumors.
Prinzipiell stehen drei Verfahren
zur Verfügung, die sich in Letalität,
Morbidität und Rezidivrisiko unterscheiden, die endoskopische
Papillektomie (Schlingenabtragung) (EPE), die offene transduodenale Ampullektomie (TAE), und
die Duodenopankreatektomie
(DPE) nach Kausch-Whipple (Tab.
1). Bei entsprechender Expertise
ist für geeignete Papillentumoren
(Tab. 2) die Schlingenabtragung
en bloc mit kompletter histologischer Aufarbeitung vorzuziehen
(10-12). Alternativ ist die TAE mit
intraoperativer Schnellschnittuntersuchung zu bevorzugen, wenn
Papillentumore wahrscheinlich
nicht en-bloc abzutragen sind (13,
14). Die Histologie des Resektionspräparates nach EPE oder TAE
dient zur Entscheidung, ob aus
kurativer Intention eine DPE erforderlich oder ob ein endoskopisches Nachsorgeprogramm indiziert ist. Makroskopisch oder en-
Tabelle 1: Drei Verfahren zur Resektion: Endoskopische Papillektomie (Schlingenabtragung) (EPE), offene transduodenale Ampullektomie (TAE), Duodenopankreatektomie (DPE) nach Kausch-Whipple
Verfahren
Letalität
Morbidität
Rezidivrisiko
EPE
0–<2%
10 – 20 %
20 – 30 % (Adenome)
TAE
0–2%
5 – 10 %
gering (Adenome)
erheblich (Karzinome ab sm-/L1-Infiltration)
DPE
2 – 5 (10) %
20 – 40 %
abhängig vom Tumorstadium (I: 65–85 %;
III: 25 – 35 %); kuratives Operationsverfahren
DIAGNOSTIK
Die Diagnose wird endoskopisch,
mit ERCP (intraduktale Tumorausdehnung?) und endosonographisch (intraduktal, 15 bis 30
MHz) gestellt (5-7) und i. a. mittels Biopsien histologisch bestätigt, obgleich wegen hoher falschnegativer Raten (ebenso wie bei
Kolonadenomen) ein Ausschluss
der karzinomatösen Entartung
damit nicht möglich ist (8). Mittels hochauflösender Endoskopietechniken, z. B. narrow band
imaging, erscheint in Analogie zu
Kolonadenomen wohl eine diagnostische Einschätzung der Dignität möglich (9).
Die Endosonographie (EUS)
klassifiziert die T-Kategorie von
Papillenkarzinomen (ampullary
carcinomas) zu 80–90 % akkurat,
weist aber nur etwa 70 % Sensiti-
6
dosonographisch erkennbare Karzinome mit Submukosainfiltration werden primär mit DPE therapiert, auch bei betagten Patienten (14-17). Karzinome mit Submukosainfiltration (IDUS: Kategorie d1) werden gewhippelt,
ebenso auch mukosale Karzinome
geringen Differenzierungsgrades
(G3) oder mit histologischen
Lymphgefäß- oder Gefäßeinbrüchen (L1 oder V1). Kleine intramukosale Karzinome, die mit EPE
en bloc R0-reseziert wurden, können auch endoskopisch nachbeobachtet werden (7).
Die Papillenadenome im Rahmen der FAP werden durch die
DPE nicht kurativ therapiert, da
ein Risiko für Rezidivadenome/
-karzinome im Duodenalrest persistiert (3, 4). Deshalb wird in einigen Zentren für FAP-Patienten
bei geeigneten Papillentumoren
(Tab. 2) die EPE mit regelmäßiger
endoskopischer Nachsorge (i.a.
jährlich) empfohlen (3, 4, 7). Natürlich gelten für diese Patienten
dieselben Kriterien für die Indikationsstellung zur DPE anhand
der IDUS- und Histologie-Befunde (nach EPE oder TAE) wie
Tabelle 2: Empfohlene Indikationskriterien für die optionalen Resektionsverfahren
EPE
Tumor moderater Größe (meist < 5 cm)
ohne Submukosainfiltration (also d 0 im IDUS)
allenfalls minimale Extension (1 cm) in den Gallengang
möglichst en-bloc Resezierbarkeit (Expertise!)
TAE
Tumor beschränkt auf die Submukosa
geringe Extension in distalen Gallengang oder Pankreasgang
geringes Grading (G 1-2), L0, V0
DPE
Extension in muscularis propria (T2) oder Pankreas
Grading G3 oder L1 oder V1 (nach EPE, TAE)
Extension in den Gallen- oder Pankreasgang
R1-Resektion mittels EPE oder TAE
WMW Skriptum
WMW Skriptum Gastroenterologie und Hepatologie
für sporadische Papillentumore
(Tab. 2).
Die Rolle der adjuvanten Therapie nach Resektion von Papillenkarzinomen ist noch kontrovers. Aufgrund unkontrollierter
positiver Daten (17, 18) werden
ggf. Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach R0-Resektion (N1
positiv, Invasion des Pankreas,
oder G3) oder nach R1-Resektion
adjuvant 5-FU-basiert radiochemotherapiert. Allerdings hatte
eine Phase-III-Studie an 104 Patienten mit R0-reseziertem Ampullenkarzinom keinen Überlebensvorteil für die Radiochemotherapiegruppe ergeben (19).
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KORRESPONDENZ:
Univ.-Prof. Dr. F. Berr
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Paracelsus Medizinische PrivatUniversität
Salzburger Landeskliniken
Müllner Hauptstraße 48
5020 Salzburg
Fax: ++43/662/4482-2822
E-Mail: [email protected]
Molekularbiologie gastroenterologischer Erkrankungen
Vom Labor zum Patienten – Beispiel intrahepatische Cholestase
P. FICKERT UND M. TRAUNER]LABOR FÜR EXPERIMENTELLE UND MOLEKULARE HEPATOLOGIE, KLINISCHE
ABTEILUNG FÜR GASTROENTEROLGIE UND HEPATOLOGIE, MEDIZINISCHE UNIVERSITÄTSKLINIK GRAZ
Als intrahepatische Cholestase
bezeichnen wir eine Störung der
Gallebildung und Sekretion auf
Ebene der Hepatozyten und (nur
mikroskopisch fassbaren) kleinen
Gallenwege. In den letzten Jahren
wurden die wichtigsten Transportproteine von Hepatozyten
und Cholangiozyten für die Ausscheidung gallepflichtige Substanzen wie Gallensäuren, Phospholipide und organische Anionen identifiziert und charakterisiert (1, 2). Dies resultierte in einem signifikant erweiterten Verständnis der Gallephysiologie
(Abb. 1).
lesekretion (3). Weiters wurden
Mutationen spezifischer Transportproteine als Ursache seltener
angeborener humaner Cholestaseformen/syndrome und erworbener Cholestaseformen (z. B.
Schwangerschaftscholestase, medikamenteninduzierte Cholestase) identifiziert und charakterisiert (Abb. 2). Schließlich können
Transportermutationen auch als
„Modifyer Genes“ in der Pathogenese bzw. Progredienz der PBC
und PSC von Bedeutung sein
(s.u.) (Seminars in Liver Dis).
Diese molekularen Defekte der
Gallensekretion haben auch diagnostische Relevanz, da Mutationen molekulargenetisch nachgewiesen werden können. Für
Österreich ist die Erstellung eines
hereditären Cholestaseregisters
als zentrale Anlaufstelle bei Verdacht auf Vorliegen dieser seltenen Erkrankungen in Arbeit.
TRANSPORTSYSTEME
CHOLESTATISCHE NOXEN
Die Entwicklung von spezifischen
Gen-Knockout-Mäusen für diese
Transportsysteme führte zu
grundlegenden Erkenntnissen
über ihre Bedeutung für die Gal-
Klinisch weitaus häufiger beobachten wir in der Erwachsenenmedizin erworbene intrahepatische Cholestasen wo cholestatische Noxen (z. B. Medikamente,
Univ.-Doz. Dr. Peter Fickert
Hormone und inflammatorische
Zytokine) von zentraler pathogenetischer Bedeutung sind. Die
Untersuchung und Entwicklung
spezifischer Tiermodelle (z. B. Endotoxin-, oder Östrogen-behandelte Nager) zeigten, dass diese
Substanzen direkt oder indirekt
die Expression (durch transkriptionelle Veränderungen) und/
oder Funktion von Transportproteinen (durch verminderten Einbau oder gesteigerten Ausbau aus
den Membrandomänen) hemmen (1, 4). Diese Ergebnisse
konnten wiederum durch humane Daten (z. B. bei inflammatorisch bedingten Cholestaseformen) untermauert werden (5, 6).
stanzen beitragen charakterisiert.
Diese Veränderungen und Anpassungsvorgänge werden derzeit in
erster Linie als adaptive Schutzmechanisem der Leber betrachtet, die einer weiteren Akkumulation potentiell hepatotoxischer
Substanzen in der Leberzelle entgegenwirken sollen und daher
auch ein attraktives Therapieziel
darstellen. In weiterführenden
Untersuchungen konnten diese
primär in Tierversuchen beobachteten Phänomene bei humanen cholestatischen Erkrankungen (z. B. bei PBC) und deren potentielle therapeutische Beeinflussung (z. B. durch Ursodeoxycholsäure oder Rifampicin)
bestätigt werden (6, 7).
HEPATISCHE ENTGIFTUNGSFUNKTIONEN
GENDEFEKTE FÜR MDR3
Neben der ursächlichen Bedeutung von Transporteralterationen
für die Entstehung von intrahepatischen Cholestaseformen,
wurden hepatische Entgiftungs-,
und Ausscheidungsmechanismen
für Gallensäuren und andere cholephile Substanzen, die zu einer
gesteigerten renalen Elimination
dieser potentiell schädlichen Sub-
Als exemplarisch im Sinne von
„from bench to bedside“ ist unser zunehmendes Wissen über
die kanalikuläre Phospholipidexportpumpe MDR3 zu betrachten
(8). Gendefekte für MDR3 konnten als definitive Ursache für die
progressive familiäre intrahepatische Cholestase Typ 3 sowie für
ein durch niedrige biliäre Phos-
40. Jahrestagung und 17. Fortbildungskurs der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie
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