Innovative Verfahren in der Strahlentherapie bei

STRAHLENTHERAPIE
Innovative Verfahren in der
Strahlentherapie bei Mammakarzinom
- Bestrahlung in tiefer Inspiration
Brustkrebs ist weltweit die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen.
23 % aller Krebspatientinnen sind davon betroffen und 14 % aller
krebsbedingten Todesfälle sind auf Brustkrebs zurückzuführen [1]. Die
Lebenszeitwahrscheinlichkeit, an Brustkrebs zu erkranken, liegt in
Deutschland für Frauen bei 13, 3 %. Damit erkrankt jede 8. Frau im Laufe ihres
Lebens irgendwann an Brustkrebs [2].
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Die zentrale Rolle der postoperativen Strahlentherapie
im Rahmen der brusterhaltenden Therapie (BET) ist mittlerweile unbestritten. Bei Patientinnen, die eine brusterhaltende Operation erhalten, wird in der deutschen S3-Leitlinie generell eine postoperative Bestrahlung der Brust empfohlen [3]. Zahlreiche randomisierte Studien haben
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gezeigt, dass die postoperative Bestrahlung nicht nur das
Risiko für ein Lokalrezidiv verringert [4], sondern auch
das Überleben signifikant verlängert [5–7]. Laut einer großen Metaanalyse [4] kann durch vier vermiedene Lokalrezidive ein Tod durch Brustkrebs verhindert werden. Eine
zusätzliche lokale Dosisaufsättigung (Boost) des Tumor-
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bettes kann die lokale Rezidivrate noch weiter senken [8].
Obwohl die relative Reduktion der Lokalrezidivrate altersunabhängig ist haben junge Patientinnen dennoch den
größten absoluten Benefit [5, 9]. In der modernen Radioonkologie stehen bei der Behandlung von Brustkrebspatientinnen unterschiedliche Bestrahlungstechniken und Dosiskonzepte in Abhängigkeit vom individuellen Tumorrisikoprofil zur Auswahl. In diesem Zusammenhang sind
Aspekte der lokalen Tumorausdehnung, der Resektionsränder und des Ausmaßes eines Lymphknotenbefalls zu
nennen. So bieten intraoperative Bestrahlungsverfahren
wahrscheinlich eine adäquate Behandlungsform bei Patientinnen mit sehr niedrigem Risikoprofil, wohingegen
gleichzeitig die neue Datenlage von 2015 bei Patientinnen
mit hohem Risiko und Lymphknotenbefall eher zu größeren Bestrahlungsvolumina unter großzügigem Einschluss
des Lymphabflusses tendieren lässt. In Kenntnis der Ergebnisse epidemiologischer Studien, welche ein erhöhtes
Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen nach Strahlenexposition zeigen, liegt die Etablierung neuer Bestrahlungstechniken zur optimalen Herzschonung im Fokus aktueller radioonkologischer Entwicklungen.
Konventionelle Behandlungstechnik und
Dosiskonzepte
Die Bestrahlung erfolgt in der Regel über tangentiale
Bestrahlungsfelder in 3D-Technik oder bei Patientinnen
mit ungünstiger Anatomie in intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) mit 6/15MV Photonenstrahlung. Das
Planungs-CT sowie die Bestrahlung selbst erfolgen bisher
hauptsächlich ohne Atemkontrolle in Ruheatmung. Das
Zielvolumen der perkutanen Nachbestrahlung umschließt
die gesamte verbliebene Brust und die angrenzende Thoraxwand. Dabei umfasst das klinische Zielvolumen
(CTV= clinical target volume) das gesamte Brustdrüsengewebe und das Planungszielvolumen (PTV=planning target volume) einen zusätzlichen Sicherheitssaum von 1–1,5
cm. Dabei sollte der mitbestrahlte Lungensaum < 2 cm und
der Herzsaum < 1 cm sein [10]. Die Dosis beträgt in konventioneller Fraktionierung 50 Gy in 1,8Gy-2,0Gy, 5-mal
wöchentlich [11]. Veröffentlichungen aus England und Kanada der letzten Jahre haben ein kürzeres Therapieschema
untersucht und eine vergleichbare Wirksamkeit belegt. Dabei wird die äquivalente biologisch wirksame Dosis in kürzerer Zeit unter Verwendung von höheren Einzeldosen und
reduzierter Gesamtdosis appliziert (z. B. 2,67 Gy bis 40
Gy). Derzeit fehlen noch Langzeit- Nachbeobachtungen
von >20 Jahren, um Fragen in Bezug auf potenzielle Spätnebenwirkungen final beantworten zu können.
Potenzielle Nebenwirkungen der Strahlentherapie am
Herzen
Technologische Entwicklungen in der modernen Strahlentherapie und im Bereich der medikamentösen Tumortherapie haben in den letzten Jahrzehnten zu einer fortschreitenden Verbesserung der Überlebensraten von Mammakarzinom-Patientinnen geführt. Leider fehlen im
klinischen Alltag valide Analyseverfahren, um Spätfolgen
der onkologischen Therapiemaßnahmen für den einzelnen
Patienten abschätzen oder prädizieren zu können. Das
Herz ist eines der strahlenempfindlichsten Organe des
menschlichen Körpers. Langzeitergebnisse von Patienten
mit verschiedenen malignen und nicht-malignen Erkrankungen nach Strahlentherapie ergaben, dass die Strahlenbelastung von Anteilen des Herzens zu einer nennenswerten Langzeitmorbidität führen kann [13]. Insbesondere bei
Patientinnen mit anderen Risikofaktoren wie Rauchen
oder Bluthochdruck kommt es zu einer relevanten und synergistischen Verstärkung der toxischen Wirkungen. Eine
sorgfältige pathologische Analyse der strahleninduzierten
Herzerkrankungen zum Beispiel nach Mantelfeld-Strahlentherapie bei Patienten mit Hodgkin-Lymphomen zeigte,
dass eine Strahlentherapie fünf verschiedene Herzerkrankungen induzieren kann: Perikarditis, myokardiale Fibrose, Koronarsklerose, die zum Herzinfarkt führt, und Herzleitungsstörungen wie z. B. Schenkelblöcke und Herzklap-
Abb. 1: Lagebeziehung zwischen Zielvolumen und Herz in Ruheatmung (links) und tiefer Inspiration (rechts).
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Lokalisation der Koronarstenosen gezeigt [16]. In beiden
Studien fehlt jedoch eine direkte Korrelation mit den individuellen Bestrahlungsplänen. Es wurden Bestrahlungspläne auf einem „Referenz“- Datensatz gerechnet und für
alle anderen Patientinnen übernommen. Die kritischen Dosis-/Volumenbeziehungen für das Herz sind derzeit nicht
genau definiert [17]. Aktuelle Studien beschreiben eine
mittlere Herzdosis von < 20Gy bis sogar < 5Gy als Risikofaktor für Herzerkrankungen [5, 18].
Abb. 2: Räumliche Lagebeziehung zwischen Zielvolumen und Herz in Ruheatmung und tiefer Inspiration.
Abb. 3: Effekt der tiefen Inspiration auf die Anatomie im Planungs-CT, Ruheatmung= grün, tiefe Inspiration= violett.
peninsuffizienz [14]. Jede dieser Nebenwirkungen entsteht
in unterschiedlichen Unterstrukturen des Herzens, infolge
verschiedener pathologischer Mechanismen und in Abhängigkeit von der Strahlendosis. Bei MammakarzinomPatientinnen wird das Herz im Regelfall nie homogen bestrahlt. Kleinste Bereiche des Herzens können bei nachteilhafter Anatomie eine hohe Strahlendosis erhalten (wie
z. B. die Herz-Spitze, siehe E Abb. 1, Seite 35) wohingegen andere Bereiche kaum belastet werden. Somit hat die
mittlere Herzdosis bei Mammakarzinom-Patientinnen wenig Aussagekraft. Diese ist jedoch in der Beurteilung der
Bestrahlungspläne sehr einfach zu berechnen und wird
deshalb oft verwendet. Zum Beispiel haben große retrospektive Studien eine Korrelation zwischen der mittleren
Herzdosis und dem Auftreten von schweren koronaren
Ereignissen bei Patientinnen mit Mammakarzinom gezeigt
[15].
Sie haben festgestellt, dass bei Patientinnen, die zwischen 1958 und 2001 bestrahlt wurden, die durchschnittliche mittlere Dosis am Herzen 4,9 Gy betrug und es eine signifikante Korrelation zwischen der mittleren Herzdosis
und schweren koronaren Ereignissen gab. Weitere retrospektive Studien haben einen direkten Zusammenhang
zwischen der Strahlendosis an den Koronararterien und der
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Während bei niedrigeren Herzdosen die Spätfolgen
deutlich weniger prägnant sind und sich erst nach bis zu 20
Jahren nach Strahlentherapie manifestieren, können bei einer mittleren Herzdosis von > 30Gy strahleninduzierte
Herzkrankheiten bereits innerhalb von ein bis zwei Jahren
nach Strahlentherapie auftreten [15]. Zudem liegt für das
Herz, ebenso wie für die Lunge, eine extreme Dosisinhomogenität innerhalb des Organs bei der Bestrahlung vor,
die sich von wenigen mGy bis mehreren 10 Gy erstrecken
kann. Insbesondere ein Ast der Koronargefäße, der sogenannte Ramus interventricularis anterior (RIVA, engl.: left
anterior descending, LAD) erhält bei linksseitiger Bestrahlung häufig signifikant mehr Dosis und ist aller Wahrscheinlichkeit nach für die teilweise beobachteten höheren
Raten an Gefäßveränderungen pathogenetisch bedeutsam
[18, 19]. Die Bedeutung der mittleren Herzdosis im Rahmen der Strahlentherapie von linksseitigen Brustkrebserkrankungen bleibt bis heute nicht abschließend geklärt.
Die dynamische Natur der Strahleneffekte auf das Herz ist
bislang wenig erforscht. Bisherige Analysen mittels nuklearmedizinischer Untersuchungen des Herzens haben gezeigt, dass eine verminderte Durchblutung des Herzmuskels in Zusammenhang mit dem bestrahlten Volumen des
linken Ventrikels steht und bereits ein bis zwei Jahre nach
Ende der Strahlentherapie auftreten kann. Bei vielen Patientinnen traten diese Perfusionsdefekte nur vorübergehend
auf. Halten diese Minderdurchblutungen jedoch längerfristig an, können sich daraus auch funktionelle Beeinträchtigungen (wie z. B. eine eingeschränkte Wandbewegung) entwickeln [20].
Eine kleine prospektive Studie konnte eine eindeutige
Korrelation von Bestrahlung und Herznähe feststellen.
Während Patientinnen mit rechtsseitigem Tumor lediglich
in 16,7 % myokardiale Perfusionsdefekte in der Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) aufwiesen, zeigten 17 von 24 Patienten (70,8 %) mit linksseitigem Tumor Minderdurchblutungen des Herzmuskels
[21]. Fast alle myokardialen Defekte von Patientinnen mit
linksseitigen Tumoren befanden sich an der Herzspitze dem Teil des Herzens, der bei einer konventionellen 3Dkonformen Bestrahlung häufig im Hochdosis-Bereich
liegt. Verschiedene andere Studien konnten ebenfalls Perfusionsdefekte des Herzmuskels in der SPECT nachweisen. Nach 3–6 Jahren zeigten 30 von 44 Patienten (68 %)
myokardiale Perfusionsdefekte nach Bestrahlung eines
linksseitigem Brustkrebses [22]. Kurzfristig, also bereits
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zwölf Monate nach Strahlentherapie, konnten in einer anderen prospektiven Studie bereits bei 16 von 55 Brustkrebs-Patientinnen (29 %) kardiale Perfusionsdefekte detektiert werden. Das Auftreten der Perfusionsdefekte stand
dabei in Zusammenhang mit dem bestrahlten Volumen des
linken Ventrikels, wobei neue Defekte bei ungefähr
10 %–20 % bzw. 50 %–60 % der Patienten auftraten, je
nachdem ob weniger bzw. mehr als 5 % des linken Ventrikels innerhalb des Bestrahlungsfeldes waren [20].
Des Weiteren liegen aktuell keine Daten vor, die eine
exakte Korrelation von Herznebenwirkungen mit Bestrahlungsdosen untersucht haben und dabei moderne Strahlentherapietechniken und Konzepte verwendet haben. Die
meisten Studienergebnisse stammen aus randomisierten
Studien, welche veraltete Bestrahlungstechniken verwendet haben und heutzutage als überholt gelten. Darby et al.
[23] konnten in einer SEER Analyse nachweisen, dass das
Relative Risiko, an einer Herzkrankheit zu sterben, für Patientinnen, welche zwischen 1973–1982 bei einem linksseitigem Brusttumor im Vergleich zu einem rechtsseitigen
Tumor bestrahlt wurden, nach 15 Jahren bei 1,53 lag [23].
Die „Early Breast Cancer Trialists“ Collaborative Group“
(EBCTCG) beschreibt mit Hilfe von geschätzten retrospektiven Herzdosen eine Steigerung des relativen Risikos
für Herztod um 3,1 % pro Gy mittlere Herzdosis [15], allerdings bei einem Patientenkollektiv, das ab 1985 behandelt wurde.
Daten zu aktuellen Bestrahlungsmethoden sind derzeit
nur begrenzt verfügbar und zeigen bei zehn Jahren Follow-Up keine signifikant erhöhten Nebenwirkungsrisiken
[23]. Entwicklungen im Bereich der medikamentösen Tumortherapie haben in den letzten Jahrzehnten ebenfalls zu
einer fortschreitenden Verbesserung der Überlebensraten
von Mammakarzinom-Patientinnen geführt. Derzeit werden im Rahmen der Systemtherapie häufig herzbelastende
Substanzen (z. B. Anthrazykline, Trastuzumab oder Tyrosin-Kinase-Inhibitoren) verabreicht, welche die Herzfunktion zusätzlich negativ beeinträchtigen könnten [24].
Für die Patientinnen kann es dadurch zu einem synergistischen Effekt mit unklarer Risikokonstellation kommen
[25]. In Zusammenschau ist die Etablierung neuer Bestrahlungstechniken zur optimalen Herzschonung eine
wichtige Entwicklung in der Strahlentherapie. Primäres
Ziel ist es, die kardiale Dosisbelastung durch den Einsatz
moderner Bestrahlungstechniken so niedrig wie möglich
zu halten.
Der Einfluss tiefer Inspiration auf die Dosisbelastung
des Herzens
Die Bestrahlung der Brustdrüse bei linksseitigem
Mammakarzinom wurde bisher in Ruheatmung durchgeführt. Dabei wird das Herz nicht homogen bestrahlt.
Kleinste Bereiche des Herzens, in der Regel die Herzspitze, können innerhalb des tangentialen Bestrahlungsfelds
Abb. 4: Abtastung und Monitoring der Patientenoberfläche mittels Oberflächenscanner (Catalyst™ HD System) Ruheatmung = grün, tiefe Inspiration =
blau.
Abb. 5: Anordnung der drei Catalyst™ Scanner im Bestrahlungsraum.
zu liegen kommen und eine hohe Strahlendosis erhalten,
wohingegen andere Bereiche kaum belastet werden
(EAbb. 1, Seite 35, und EAbb. 2, Seite 36). Durch eine tiefe Inspiration distanziert sich das Herz in der Regel von der
Thoraxwand und entfernt sich somit auch aus dem HochDosis-Bereich (EAbb. 3, Seite 36). Neben zahlreichen anderen klinischen Studien [26, 27] konnte auch eine aktuelle
Planungsvorstudie der LMU München an einem kleinen
Kollektiv einen deutlichen Vorteil für die Herzdosis durch
die Anwendung der Bestrahlung in tiefer Inspiration zeigen.
Bei mehreren Patientinnen konnte durch den Einsatz
der tiefen Inspirations-Technik das Herz komplett aus dem
Bestrahlungsfeld gebracht werden. Dadurch konnte eine
mittlere Herzdosisreduktion von 52 % erreicht werden
(2,73 auf 1,31 Gy; p = 0,011). Die Maximaldosis des Herzens konnte um 59 % (47,90 auf 19,74 Gy; p = 0,008), die
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Maximaldosis der links anterioren Koronararterie (LAD)
um 75 % (38,55 auf 9,66 Gy; p = 0,008) reduziert werden.
Strahlentherapie in tiefer Inspiration mittels
Oberflächenscanner
Zur Bestrahlung in tiefer Inspiration wird im Rahmen
des Planungsprozesses ein Planungs-CT mit Triggerung
der Atemlage in tiefer Inspiration akquiriert. Derzeit liegen
für die Durchführung und Überwachung des Atemmanövers unterschiedliche technische Lösungen vor. Eine Möglichkeit ist die Zuhilfenahme eines Oberflächenscanners.
Das Catalyst™HD System der Firma c-RAD ist ein CEzertifiziertes Medizinprodukt zur Abtastung der Oberfläche von Patienten mittels Lichtmuster, um es mit einem
Referenzbild, entweder aus dem PlanungsCT-Datensatz
oder einem direkt mit dem Oberflächenscanner aufgenommenen Referenzbild, zu vergleichen (EAbb. 5, Seite 37).
Abb. 6: Visuelle Darstellung der Inspirationstiefe für die Patientin über die Videobrille.
Tiefe Inspiratioon
Bestrahlung
Ruheatmung
Inspiration
Atemruhelage
Abb. 7: Ablauf der Bestrahlung am Bestrahlungsgerät: Auf ein Atemkommando hin atmet die Patientin tief ein, bis die Inspirationstiefe den Referenzbereich erreicht (Steuerung durch die Patientin über die Videobrille) und der
Therapiestrahl wird freigegeben. Bei Verlassen des Referenzbereiches wird die
Bestrahlung automatisch unterbrochen.
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Mit Hilfe einer visuellen Unterstützung über eine Videobrille kann die Patientin die Tiefe der Inspiration nachvollziehen und gegebenenfalls anpassen (EAbb. 6). Die
Kommandos zum Ein-/Ausatmen erhält die Patientin über
Lautsprecher. Zur Ermittlung der geeigneten Patientinnen
können Bestrahlungspläne in Ruheatmung sowie in tiefer
Inspiration berechnet werden und im Anschluss hinsichtlich der Strahlenbelastung der Risikoorgane sowie der
Zielvolumenabdeckung miteinander verglichen werden
(EAbb.7). Nicht alle Patientinnen profitieren von einer
Bestrahlung in tiefer Inspiration. Derzeit konnte noch keine Stratifizierung nach anatomischen Eigenschaften (Anordnung von Brust und Herz) der Patientinnen gefunden
werden, welche die Bestrahlungsplanung beeinflussen und
somit besonders relevant für die Organdosisverteilungen
sind. Die Auswahl des optimalen und schonendsten Therapieverfahren für die einzelne Patientin erfolgt individuell
und stellt einen wichtigen Schritt in Richtung personalisierte Medizin in der Radioonkologie dar.
20 Sekunden
Grundposition
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Dadurch ermöglicht es eine korrekte Patientenlagerung
und Verifikation, welche vollkommen ohne ionisierende
Strahlung erfolgt. Am Bestrahlungsgerät stehen drei Catalyst™ Scanner zur Verfügung, welche im Winkel von 120°
zueinander angebracht sind (EAbb. 4, Seite 37). Die Anordnung der drei Scanner gewährleistet selbst bei Rotationen des Bestrahlungskopfes oder des Tisches eine komplette Abtastung der Körperoberfläche. Jeder Scanner ist
mit einer CCD-Kamera zur Aufnahme der Oberfläche und
einem LED Projektor zur Projektion des Aufnahmelichtmusters ausgestattet. Über die Hauptkamera erfolgt außerdem eine Rückprojektion der notwendigen Korrekturen
auf die Patientenoberfläche. Der Scanbereich beträgt
80x140x140 cm bei einer Messgenauigkeit von 1 mm. Das
Catalyst™-System bietet die Möglichkeit, anatomische
Bereiche von Patienten darzustellen, welche noch nicht in
der richtigen Lagerungsposition sind. Dabei werden sowohl Translationen als auch Rotationen angegeben und
notwendige Korrekturen im Raum mittels Zahlenwerten
angezeigt. Zusätzlich werden noch zu korrigierende Regionen auf der Patientenoberfläche farblich hervorgehoben, damit die Lagerung entsprechend angepasst werden
kann. Des Weiteren überwacht das Catalyst™-System
sämtliche Patientenbewegungen, sowie auch die Tiefe der
Inspiration während der Bestrahlungssitzung. Der Linearbeschleuniger ist mit dem Catalyst™-System verbunden
und gibt den Therapiestrahl bei Erreichen des festgelegten
Referenzbereiches der tiefen Inspiration automatisch frei.
Rutscht die Atemposition aus dem vorgegebenen Bereich,
wird die Bestrahlung ebenfalls automatisch unterbrochen.
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DR. MED. STEFANIE CORRADINI
Oberärztin
LMU Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
und Radioonkologie/Department of Radiation Oncology
Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
E-Mail: [email protected]
DR. MED. STEFANIE CORRADINI
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