Innovative Verfahren in der Strahlentherapie bei
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STRAHLENTHERAPIE Innovative Verfahren in der Strahlentherapie bei Mammakarzinom - Bestrahlung in tiefer Inspiration Brustkrebs ist weltweit die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen. 23 % aller Krebspatientinnen sind davon betroffen und 14 % aller krebsbedingten Todesfälle sind auf Brustkrebs zurückzuführen [1]. Die Lebenszeitwahrscheinlichkeit, an Brustkrebs zu erkranken, liegt in Deutschland für Frauen bei 13, 3 %. Damit erkrankt jede 8. Frau im Laufe ihres Lebens irgendwann an Brustkrebs [2]. © fotoliaxrender – Fotolia Die zentrale Rolle der postoperativen Strahlentherapie im Rahmen der brusterhaltenden Therapie (BET) ist mittlerweile unbestritten. Bei Patientinnen, die eine brusterhaltende Operation erhalten, wird in der deutschen S3-Leitlinie generell eine postoperative Bestrahlung der Brust empfohlen [3]. Zahlreiche randomisierte Studien haben 34 DZKF 2-2016 gezeigt, dass die postoperative Bestrahlung nicht nur das Risiko für ein Lokalrezidiv verringert [4], sondern auch das Überleben signifikant verlängert [5–7]. Laut einer großen Metaanalyse [4] kann durch vier vermiedene Lokalrezidive ein Tod durch Brustkrebs verhindert werden. Eine zusätzliche lokale Dosisaufsättigung (Boost) des Tumor- STRAHLENTHERAPIE bettes kann die lokale Rezidivrate noch weiter senken [8]. Obwohl die relative Reduktion der Lokalrezidivrate altersunabhängig ist haben junge Patientinnen dennoch den größten absoluten Benefit [5, 9]. In der modernen Radioonkologie stehen bei der Behandlung von Brustkrebspatientinnen unterschiedliche Bestrahlungstechniken und Dosiskonzepte in Abhängigkeit vom individuellen Tumorrisikoprofil zur Auswahl. In diesem Zusammenhang sind Aspekte der lokalen Tumorausdehnung, der Resektionsränder und des Ausmaßes eines Lymphknotenbefalls zu nennen. So bieten intraoperative Bestrahlungsverfahren wahrscheinlich eine adäquate Behandlungsform bei Patientinnen mit sehr niedrigem Risikoprofil, wohingegen gleichzeitig die neue Datenlage von 2015 bei Patientinnen mit hohem Risiko und Lymphknotenbefall eher zu größeren Bestrahlungsvolumina unter großzügigem Einschluss des Lymphabflusses tendieren lässt. In Kenntnis der Ergebnisse epidemiologischer Studien, welche ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen nach Strahlenexposition zeigen, liegt die Etablierung neuer Bestrahlungstechniken zur optimalen Herzschonung im Fokus aktueller radioonkologischer Entwicklungen. Konventionelle Behandlungstechnik und Dosiskonzepte Die Bestrahlung erfolgt in der Regel über tangentiale Bestrahlungsfelder in 3D-Technik oder bei Patientinnen mit ungünstiger Anatomie in intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) mit 6/15MV Photonenstrahlung. Das Planungs-CT sowie die Bestrahlung selbst erfolgen bisher hauptsächlich ohne Atemkontrolle in Ruheatmung. Das Zielvolumen der perkutanen Nachbestrahlung umschließt die gesamte verbliebene Brust und die angrenzende Thoraxwand. Dabei umfasst das klinische Zielvolumen (CTV= clinical target volume) das gesamte Brustdrüsengewebe und das Planungszielvolumen (PTV=planning target volume) einen zusätzlichen Sicherheitssaum von 1–1,5 cm. Dabei sollte der mitbestrahlte Lungensaum < 2 cm und der Herzsaum < 1 cm sein [10]. Die Dosis beträgt in konventioneller Fraktionierung 50 Gy in 1,8Gy-2,0Gy, 5-mal wöchentlich [11]. Veröffentlichungen aus England und Kanada der letzten Jahre haben ein kürzeres Therapieschema untersucht und eine vergleichbare Wirksamkeit belegt. Dabei wird die äquivalente biologisch wirksame Dosis in kürzerer Zeit unter Verwendung von höheren Einzeldosen und reduzierter Gesamtdosis appliziert (z. B. 2,67 Gy bis 40 Gy). Derzeit fehlen noch Langzeit- Nachbeobachtungen von >20 Jahren, um Fragen in Bezug auf potenzielle Spätnebenwirkungen final beantworten zu können. Potenzielle Nebenwirkungen der Strahlentherapie am Herzen Technologische Entwicklungen in der modernen Strahlentherapie und im Bereich der medikamentösen Tumortherapie haben in den letzten Jahrzehnten zu einer fortschreitenden Verbesserung der Überlebensraten von Mammakarzinom-Patientinnen geführt. Leider fehlen im klinischen Alltag valide Analyseverfahren, um Spätfolgen der onkologischen Therapiemaßnahmen für den einzelnen Patienten abschätzen oder prädizieren zu können. Das Herz ist eines der strahlenempfindlichsten Organe des menschlichen Körpers. Langzeitergebnisse von Patienten mit verschiedenen malignen und nicht-malignen Erkrankungen nach Strahlentherapie ergaben, dass die Strahlenbelastung von Anteilen des Herzens zu einer nennenswerten Langzeitmorbidität führen kann [13]. Insbesondere bei Patientinnen mit anderen Risikofaktoren wie Rauchen oder Bluthochdruck kommt es zu einer relevanten und synergistischen Verstärkung der toxischen Wirkungen. Eine sorgfältige pathologische Analyse der strahleninduzierten Herzerkrankungen zum Beispiel nach Mantelfeld-Strahlentherapie bei Patienten mit Hodgkin-Lymphomen zeigte, dass eine Strahlentherapie fünf verschiedene Herzerkrankungen induzieren kann: Perikarditis, myokardiale Fibrose, Koronarsklerose, die zum Herzinfarkt führt, und Herzleitungsstörungen wie z. B. Schenkelblöcke und Herzklap- Abb. 1: Lagebeziehung zwischen Zielvolumen und Herz in Ruheatmung (links) und tiefer Inspiration (rechts). DZKF 2-2016 35 STRAHLENTHERAPIE Lokalisation der Koronarstenosen gezeigt [16]. In beiden Studien fehlt jedoch eine direkte Korrelation mit den individuellen Bestrahlungsplänen. Es wurden Bestrahlungspläne auf einem „Referenz“- Datensatz gerechnet und für alle anderen Patientinnen übernommen. Die kritischen Dosis-/Volumenbeziehungen für das Herz sind derzeit nicht genau definiert [17]. Aktuelle Studien beschreiben eine mittlere Herzdosis von < 20Gy bis sogar < 5Gy als Risikofaktor für Herzerkrankungen [5, 18]. Abb. 2: Räumliche Lagebeziehung zwischen Zielvolumen und Herz in Ruheatmung und tiefer Inspiration. Abb. 3: Effekt der tiefen Inspiration auf die Anatomie im Planungs-CT, Ruheatmung= grün, tiefe Inspiration= violett. peninsuffizienz [14]. Jede dieser Nebenwirkungen entsteht in unterschiedlichen Unterstrukturen des Herzens, infolge verschiedener pathologischer Mechanismen und in Abhängigkeit von der Strahlendosis. Bei MammakarzinomPatientinnen wird das Herz im Regelfall nie homogen bestrahlt. Kleinste Bereiche des Herzens können bei nachteilhafter Anatomie eine hohe Strahlendosis erhalten (wie z. B. die Herz-Spitze, siehe E Abb. 1, Seite 35) wohingegen andere Bereiche kaum belastet werden. Somit hat die mittlere Herzdosis bei Mammakarzinom-Patientinnen wenig Aussagekraft. Diese ist jedoch in der Beurteilung der Bestrahlungspläne sehr einfach zu berechnen und wird deshalb oft verwendet. Zum Beispiel haben große retrospektive Studien eine Korrelation zwischen der mittleren Herzdosis und dem Auftreten von schweren koronaren Ereignissen bei Patientinnen mit Mammakarzinom gezeigt [15]. Sie haben festgestellt, dass bei Patientinnen, die zwischen 1958 und 2001 bestrahlt wurden, die durchschnittliche mittlere Dosis am Herzen 4,9 Gy betrug und es eine signifikante Korrelation zwischen der mittleren Herzdosis und schweren koronaren Ereignissen gab. Weitere retrospektive Studien haben einen direkten Zusammenhang zwischen der Strahlendosis an den Koronararterien und der 36 DZKF 2-2016 Während bei niedrigeren Herzdosen die Spätfolgen deutlich weniger prägnant sind und sich erst nach bis zu 20 Jahren nach Strahlentherapie manifestieren, können bei einer mittleren Herzdosis von > 30Gy strahleninduzierte Herzkrankheiten bereits innerhalb von ein bis zwei Jahren nach Strahlentherapie auftreten [15]. Zudem liegt für das Herz, ebenso wie für die Lunge, eine extreme Dosisinhomogenität innerhalb des Organs bei der Bestrahlung vor, die sich von wenigen mGy bis mehreren 10 Gy erstrecken kann. Insbesondere ein Ast der Koronargefäße, der sogenannte Ramus interventricularis anterior (RIVA, engl.: left anterior descending, LAD) erhält bei linksseitiger Bestrahlung häufig signifikant mehr Dosis und ist aller Wahrscheinlichkeit nach für die teilweise beobachteten höheren Raten an Gefäßveränderungen pathogenetisch bedeutsam [18, 19]. Die Bedeutung der mittleren Herzdosis im Rahmen der Strahlentherapie von linksseitigen Brustkrebserkrankungen bleibt bis heute nicht abschließend geklärt. Die dynamische Natur der Strahleneffekte auf das Herz ist bislang wenig erforscht. Bisherige Analysen mittels nuklearmedizinischer Untersuchungen des Herzens haben gezeigt, dass eine verminderte Durchblutung des Herzmuskels in Zusammenhang mit dem bestrahlten Volumen des linken Ventrikels steht und bereits ein bis zwei Jahre nach Ende der Strahlentherapie auftreten kann. Bei vielen Patientinnen traten diese Perfusionsdefekte nur vorübergehend auf. Halten diese Minderdurchblutungen jedoch längerfristig an, können sich daraus auch funktionelle Beeinträchtigungen (wie z. B. eine eingeschränkte Wandbewegung) entwickeln [20]. Eine kleine prospektive Studie konnte eine eindeutige Korrelation von Bestrahlung und Herznähe feststellen. Während Patientinnen mit rechtsseitigem Tumor lediglich in 16,7 % myokardiale Perfusionsdefekte in der Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) aufwiesen, zeigten 17 von 24 Patienten (70,8 %) mit linksseitigem Tumor Minderdurchblutungen des Herzmuskels [21]. Fast alle myokardialen Defekte von Patientinnen mit linksseitigen Tumoren befanden sich an der Herzspitze dem Teil des Herzens, der bei einer konventionellen 3Dkonformen Bestrahlung häufig im Hochdosis-Bereich liegt. Verschiedene andere Studien konnten ebenfalls Perfusionsdefekte des Herzmuskels in der SPECT nachweisen. Nach 3–6 Jahren zeigten 30 von 44 Patienten (68 %) myokardiale Perfusionsdefekte nach Bestrahlung eines linksseitigem Brustkrebses [22]. Kurzfristig, also bereits STRAHLENTHERAPIE zwölf Monate nach Strahlentherapie, konnten in einer anderen prospektiven Studie bereits bei 16 von 55 Brustkrebs-Patientinnen (29 %) kardiale Perfusionsdefekte detektiert werden. Das Auftreten der Perfusionsdefekte stand dabei in Zusammenhang mit dem bestrahlten Volumen des linken Ventrikels, wobei neue Defekte bei ungefähr 10 %–20 % bzw. 50 %–60 % der Patienten auftraten, je nachdem ob weniger bzw. mehr als 5 % des linken Ventrikels innerhalb des Bestrahlungsfeldes waren [20]. Des Weiteren liegen aktuell keine Daten vor, die eine exakte Korrelation von Herznebenwirkungen mit Bestrahlungsdosen untersucht haben und dabei moderne Strahlentherapietechniken und Konzepte verwendet haben. Die meisten Studienergebnisse stammen aus randomisierten Studien, welche veraltete Bestrahlungstechniken verwendet haben und heutzutage als überholt gelten. Darby et al. [23] konnten in einer SEER Analyse nachweisen, dass das Relative Risiko, an einer Herzkrankheit zu sterben, für Patientinnen, welche zwischen 1973–1982 bei einem linksseitigem Brusttumor im Vergleich zu einem rechtsseitigen Tumor bestrahlt wurden, nach 15 Jahren bei 1,53 lag [23]. Die „Early Breast Cancer Trialists“ Collaborative Group“ (EBCTCG) beschreibt mit Hilfe von geschätzten retrospektiven Herzdosen eine Steigerung des relativen Risikos für Herztod um 3,1 % pro Gy mittlere Herzdosis [15], allerdings bei einem Patientenkollektiv, das ab 1985 behandelt wurde. Daten zu aktuellen Bestrahlungsmethoden sind derzeit nur begrenzt verfügbar und zeigen bei zehn Jahren Follow-Up keine signifikant erhöhten Nebenwirkungsrisiken [23]. Entwicklungen im Bereich der medikamentösen Tumortherapie haben in den letzten Jahrzehnten ebenfalls zu einer fortschreitenden Verbesserung der Überlebensraten von Mammakarzinom-Patientinnen geführt. Derzeit werden im Rahmen der Systemtherapie häufig herzbelastende Substanzen (z. B. Anthrazykline, Trastuzumab oder Tyrosin-Kinase-Inhibitoren) verabreicht, welche die Herzfunktion zusätzlich negativ beeinträchtigen könnten [24]. Für die Patientinnen kann es dadurch zu einem synergistischen Effekt mit unklarer Risikokonstellation kommen [25]. In Zusammenschau ist die Etablierung neuer Bestrahlungstechniken zur optimalen Herzschonung eine wichtige Entwicklung in der Strahlentherapie. Primäres Ziel ist es, die kardiale Dosisbelastung durch den Einsatz moderner Bestrahlungstechniken so niedrig wie möglich zu halten. Der Einfluss tiefer Inspiration auf die Dosisbelastung des Herzens Die Bestrahlung der Brustdrüse bei linksseitigem Mammakarzinom wurde bisher in Ruheatmung durchgeführt. Dabei wird das Herz nicht homogen bestrahlt. Kleinste Bereiche des Herzens, in der Regel die Herzspitze, können innerhalb des tangentialen Bestrahlungsfelds Abb. 4: Abtastung und Monitoring der Patientenoberfläche mittels Oberflächenscanner (Catalyst™ HD System) Ruheatmung = grün, tiefe Inspiration = blau. Abb. 5: Anordnung der drei Catalyst™ Scanner im Bestrahlungsraum. zu liegen kommen und eine hohe Strahlendosis erhalten, wohingegen andere Bereiche kaum belastet werden (EAbb. 1, Seite 35, und EAbb. 2, Seite 36). Durch eine tiefe Inspiration distanziert sich das Herz in der Regel von der Thoraxwand und entfernt sich somit auch aus dem HochDosis-Bereich (EAbb. 3, Seite 36). Neben zahlreichen anderen klinischen Studien [26, 27] konnte auch eine aktuelle Planungsvorstudie der LMU München an einem kleinen Kollektiv einen deutlichen Vorteil für die Herzdosis durch die Anwendung der Bestrahlung in tiefer Inspiration zeigen. Bei mehreren Patientinnen konnte durch den Einsatz der tiefen Inspirations-Technik das Herz komplett aus dem Bestrahlungsfeld gebracht werden. Dadurch konnte eine mittlere Herzdosisreduktion von 52 % erreicht werden (2,73 auf 1,31 Gy; p = 0,011). Die Maximaldosis des Herzens konnte um 59 % (47,90 auf 19,74 Gy; p = 0,008), die DZKF 2-2016 37 STRAHLENTHERAPIE Maximaldosis der links anterioren Koronararterie (LAD) um 75 % (38,55 auf 9,66 Gy; p = 0,008) reduziert werden. Strahlentherapie in tiefer Inspiration mittels Oberflächenscanner Zur Bestrahlung in tiefer Inspiration wird im Rahmen des Planungsprozesses ein Planungs-CT mit Triggerung der Atemlage in tiefer Inspiration akquiriert. Derzeit liegen für die Durchführung und Überwachung des Atemmanövers unterschiedliche technische Lösungen vor. Eine Möglichkeit ist die Zuhilfenahme eines Oberflächenscanners. Das Catalyst™HD System der Firma c-RAD ist ein CEzertifiziertes Medizinprodukt zur Abtastung der Oberfläche von Patienten mittels Lichtmuster, um es mit einem Referenzbild, entweder aus dem PlanungsCT-Datensatz oder einem direkt mit dem Oberflächenscanner aufgenommenen Referenzbild, zu vergleichen (EAbb. 5, Seite 37). Abb. 6: Visuelle Darstellung der Inspirationstiefe für die Patientin über die Videobrille. Tiefe Inspiratioon Bestrahlung Ruheatmung Inspiration Atemruhelage Abb. 7: Ablauf der Bestrahlung am Bestrahlungsgerät: Auf ein Atemkommando hin atmet die Patientin tief ein, bis die Inspirationstiefe den Referenzbereich erreicht (Steuerung durch die Patientin über die Videobrille) und der Therapiestrahl wird freigegeben. Bei Verlassen des Referenzbereiches wird die Bestrahlung automatisch unterbrochen. DZKF 2-2016 Mit Hilfe einer visuellen Unterstützung über eine Videobrille kann die Patientin die Tiefe der Inspiration nachvollziehen und gegebenenfalls anpassen (EAbb. 6). Die Kommandos zum Ein-/Ausatmen erhält die Patientin über Lautsprecher. Zur Ermittlung der geeigneten Patientinnen können Bestrahlungspläne in Ruheatmung sowie in tiefer Inspiration berechnet werden und im Anschluss hinsichtlich der Strahlenbelastung der Risikoorgane sowie der Zielvolumenabdeckung miteinander verglichen werden (EAbb.7). Nicht alle Patientinnen profitieren von einer Bestrahlung in tiefer Inspiration. Derzeit konnte noch keine Stratifizierung nach anatomischen Eigenschaften (Anordnung von Brust und Herz) der Patientinnen gefunden werden, welche die Bestrahlungsplanung beeinflussen und somit besonders relevant für die Organdosisverteilungen sind. Die Auswahl des optimalen und schonendsten Therapieverfahren für die einzelne Patientin erfolgt individuell und stellt einen wichtigen Schritt in Richtung personalisierte Medizin in der Radioonkologie dar. 20 Sekunden Grundposition 38 Dadurch ermöglicht es eine korrekte Patientenlagerung und Verifikation, welche vollkommen ohne ionisierende Strahlung erfolgt. Am Bestrahlungsgerät stehen drei Catalyst™ Scanner zur Verfügung, welche im Winkel von 120° zueinander angebracht sind (EAbb. 4, Seite 37). Die Anordnung der drei Scanner gewährleistet selbst bei Rotationen des Bestrahlungskopfes oder des Tisches eine komplette Abtastung der Körperoberfläche. Jeder Scanner ist mit einer CCD-Kamera zur Aufnahme der Oberfläche und einem LED Projektor zur Projektion des Aufnahmelichtmusters ausgestattet. Über die Hauptkamera erfolgt außerdem eine Rückprojektion der notwendigen Korrekturen auf die Patientenoberfläche. Der Scanbereich beträgt 80x140x140 cm bei einer Messgenauigkeit von 1 mm. Das Catalyst™-System bietet die Möglichkeit, anatomische Bereiche von Patienten darzustellen, welche noch nicht in der richtigen Lagerungsposition sind. Dabei werden sowohl Translationen als auch Rotationen angegeben und notwendige Korrekturen im Raum mittels Zahlenwerten angezeigt. Zusätzlich werden noch zu korrigierende Regionen auf der Patientenoberfläche farblich hervorgehoben, damit die Lagerung entsprechend angepasst werden kann. Des Weiteren überwacht das Catalyst™-System sämtliche Patientenbewegungen, sowie auch die Tiefe der Inspiration während der Bestrahlungssitzung. Der Linearbeschleuniger ist mit dem Catalyst™-System verbunden und gibt den Therapiestrahl bei Erreichen des festgelegten Referenzbereiches der tiefen Inspiration automatisch frei. Rutscht die Atemposition aus dem vorgegebenen Bereich, wird die Bestrahlung ebenfalls automatisch unterbrochen. LITERATUR 1. 2. Jemal, A., et al., Global Cancer Statistics. Ca-a Cancer Journal for Clinicians, 2011. 61(2): p. 69–90. Krebs in Deutschland 2007/2008. Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., Berlin 2012. 8. Ausgabe. STRAHLENTHERAPIE 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 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