Neue Substanzen in der Onkologie -Wirkung und Nebenwirkung-

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Neue Substanzen in der Onkologie
-Wirkung und Nebenwirkung-
Torsten Keßler
aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik A
- Direktor Univ.-Prof. Dr. W.E. Berdel
[email protected]
Neu zugelassene Substanzen in der Onkologie
FDA Approval for cancer therapies:
1998:
2001:
2002:
2004:
2004:
2004:
2005:
2005:
2006:
2006:
2006:
2007:
2007:
2008:
Herceptin,
advanced breast cancer
Gleevec,
chronic myeloid leukemia
Gleevec,
gastrointestinal stroma tumors
Erbitux,
colon cancer
Avastin, colorectal cancer
Tarceva,
lung cancer
Tarceva,
pancreatic cancer
Nexavar,
kidney cancer
Vectibix,
colorectal cancer
Herceptin,
early breast cancer
Sutent,
kidney cancer and GIST
Sutent,
liver cancer
Tykerb,
advanced breast cancer
Nexavar liver cancer
Überwiegend „targeted therapies“
-Zielstruktur VEGF/VEGFR oder EGF/EGFR
-Erfolgreiche Phase II Daten für duale Inhibitoren (Zactima)
Erste bildgebende Darstellung von Tumor Angiogenese
Ide AG et al. Vascularization of the Brown-Pearce rabbit
epithelioma transplant as seen in the transparent ear
chamber.
Am J Roentgenol. 1939 ;42:891-899.
Tumor Angiogenese Faktor ?
Folkman et al. J Exp Med. 1971 Feb 1;133(2):275-88.
Key Nodes in der Onkologie
Dy and Adjei, Cancer 2008 Sep Vol. 113
Medline Einträge zu „tumor angiogenesis“
bis 1971 – 2 Originalarbeiten und 1 Review
bis 2009 – 22385 Originalarbeiten und 5905 Reviews
Meist zitiertes Paper (2446 Zitierungen):
Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease.
Nature Medicine 1995;1:27-31.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
VEGF als Schlüsselmolekül der Tumor
induzierten Angiogenese:
- wird kontinuierlich von fast allen soliden
Tumoren und einigen hämatologischen
Neoplasien exprimiert
VEGF
VEGF
VEGF
bFGF
VEGF bFGF
VEGF
TGFβ-1
TGFβ-1 VEGF
bFGF
bFGF
TGFβ-1
TGFβ-1
PIGF
PIGF
VEGF
VEGF
bFGF
bFGF
TGFβ-1
TGFβ-1
PIGF
PIGF
PD-ECGF
PD-ECGF
VEGF
VEGF
bFGF
bFGF
TGFβ-1
TGFβ-1
PIGF
PIGF
PD-ECGF
PD-ECGF
Pleiotrophin
Pleiotrophin
- stimuliert Proliferation, Migration, Invasion
von Endothel-/ und Progenitorzellen und
fördert somit die Gefäßneubildung (abnorm,
stark fenestriert und hyperpermeabel)
- Expression korelliert mit Tumorprogression
bei zahlreichen Entitäten
9Ferrara N et al. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells.
Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858.
9Kim KJ et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo.
Nature 1993 Apr 29;362(6423):841-4. .
9Carmeliet P et al. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele.
Nature 1996 Apr 4;380(6573):435-9.
9Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis.
J Clin Oncol 2005;23:1011-1027.
Inhibition des VEGF/VEGFR - Systems
Aflibercept
Bevacizumab
(Avastin®)
Sorafenib
(Nexavar®)
Sunitinib
(Sutent®)
Bevacizumab beim metastasierten Kolonkarzinom
Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42
Bevacizumab (Avastin®)
Monoklonaler Antikörper gegen VEGF
- hemmt Gefäßneubildung oder „Regrowth“
- „Normalisiert“ vorhandene Gefäße
Zulassungstatus nach EMEA 2008:
- mit Fluoropyrimidinen beim metastasierten kolorektalen Karzinom
- mit Paclitaxel beim metastasierten Mammakarzinom
- mit Cis-/Carboplatin beim NSCLC (außer Plattenepithelhistologie)
- mit Interferon-α beim Nierenzellkarzinom
Ausblick:
369 aktive Studien, davon 44 Phase III Studien
www.cancer.gov/clinicaltrials (Stand 07/2008)
Bevacizumab (Avastin®)
Dosis: 5 – 7,5 mg/kg KG alle 14 Tage (30-90min i.v.)
HWZ: 18 – 23 Tage
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse:
-Magen-Darmperforationen (2,4% CRC, 0,9% NSCLC)
-Blutungen (31% schwere Hämoptoe bei PEC Lunge)
-Arterielle und Venöse Thrombembolien
-Arterielle Hypertonie
-Proteinurie
Sunitinib beim Nierenzellkarzinom
Motzer et al. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24.
Sunitinib (Sutent®)
Kleinmolekularer Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor
- wirksam gegen VEGFR, PDGFR, c-kit, RET
Zulassungstatus nach EMEA 2008 :
- beim metastasierten/lokal fortgeschrittenen GIST nach Imatinibversagen
- beim metastasierten/lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom
Ausblick:
134 aktive Studien, davon 15 Phase III Studien
www.cancer.gov/clinicaltrials (Stand 07/2008)
C22H27FN4O2
SU11248 (Sunitinib)
Sunitinib (Sutent®)
Dosis: 50 mg/die oral über 4 Wochen, danach 2 Wochen Pause
HWZ: 40 – 60 Stunden
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse:
-Übelkeit, Erbrechen
-Fatigue
-Hämatotoxizität
-Kardiotoxizität
-Arterielle Hypertonie
-Hand-Fuß-Syndrom
Sorafenib beim hepatozellulärem Karzinom
Llovet et al. ASCO annual meeting 2007, abstract LBA1
Sorafenib (Nexavar®)
Kleinmolekularer Kinaseinhibitor
- wirksam gegen Raf-Kinase
- und Rezeptortyrosinkinasen wie VEGFR, PDGFR, c-kit
Zulassungstatus nach EMEA 2008 :
- Monotherapie beim hepatozellulären Karzinom
- nach Interferon-α/Interleukin-2 Versagen beim Nierenzellkarzinom
Ausblick:
142 aktive Studien, davon 11 Phase III Studien
www.cancer.gov/clinicaltrials (Stand 07/2008)
C21H16ClF3N4O3
BAY 43-9006 (Sorafenib)
Sorafenib (Nexavar®)
Dosis: 400mg 2x/die (200 – 800 mg/die)
HWZ: 25 – 48 Stunden
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse:
-Übelkeit, Erbrechen
-Blutungen
-Fatigue
-Arterielle Hypertonie
-Hand-Fuß-Syndrom
Hypertonie als Nebenwirkung
Lancet Oncol 2008; 9: 117–23
Hypertonie als Nebenwirkung
http://www.fda.gov/cder/cancer/toxicityframe.htm
⇒Wöchentliches Monitoring des RR unter Therapie
⇒Behandlungspause nur falls Hypertonie medikamentös nicht beherrschbar
⇒Alle Antihypertensiva sind einsetzbar
⇒Cave: Wechselwirkungen (z.B. Diltiazem und Sunitinib über CYP3A4)
Arterielle Thrombembolie als Nebenwirkung
J Natl Cancer Inst 2007;99: 1232 – 9
Venöse Thrombembolie als Nebenwirkung
JAMA, Nov 19, 2008
Vol 300, No. 19
Vaskuläre Toxizität
http://www.fda.gov/cder/cancer/toxicityframe.htm
⇒Medikamentös behandelte Thrombosen sind mindestens Grad 3
⇒Derzeit außerhalb von Studien keine generelle Primär-Prophylaxe empfohlen
⇒Randomisierte Studien zur Prophylaxe werden zur Zeit durchgeführt
⇒Fortführen oder Absetzen der Therapie nach Nutzen-/Risikoabwägung
Zusammenfassung
•Haupteinsatzgebiete für targeted therapies sind Nierenzellkarzinom,
NSCLC, Hepatocelluläres Karzinom, Kolorektales Karzinom
•Die neuen zielgerichteten Substanzen weisen ein völlig anderes
Nebenwirkungsspektrum auf
•Antivaskuläre Substanzen induzieren vaskuläre Nebenwirkungen
•Langzeitfolgen sind noch nicht erfaßt, zugleich werden es immer
mehr Patienten unter targeted therapies
•Ob Toxizität Dosis- oder Therapielimitierend ist, bleibt zunächst
Einzelfallentscheidung
Zusammenfassung
•Haupteinsatzgebiete für targeted therapies sind Nierenzellkarzinom,
NSCLC, Hepatocelluläres Karzinom, Kolorektales Karzinom
•Die neuen zielgerichteten Substanzen weisen ein völlig anderes
Nebenwirkungsspektrum auf
•Antivaskuläre Substanzen induzieren vaskuläre Nebenwirkungen
•Langzeitfolgen sind noch nicht erfaßt, zugleich werden es immer
mehr Patienten unter targeted therapies
•Ob Toxizität Dosis- oder Therapielimitierend ist, bleibt zunächst
Einzelfallentscheidung
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