Therapie - Zur dsai
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Immundefekte 2009 Aktuelles zu Diagnostik und Therapie Dr. Christian Hennig Jeffrey-Modell-Zentrum für angeborene Immundefekte Hannover www.kinderheilkunde1-mhh.de www.kinderheilkunde1-mhh.de Medizin im 20. Jahrhundert: Die Moderne Technologische Revolution: MRT…EKG…Laser…Monoklonale Antikörper…Genom-Sequenzer… Explosion an medizinischem Wissen www.kinderheilkunde1-mhh.de Medizin im 21. Jahrhundert: Die Post-Moderne System-Biologie - Integrativ - Hoch-Durchsatz Personalisierte Medizin - Evidenz-basiert - Präventiv www.kinderheilkunde1-mhh.de www.kinderheilkunde1-mhh.de C2 deficiency 90 OMIM:217000 C3 deficiency 61 OMIM:120700 C4 deficiency Disease Fact file OMIM C4A deficiency 53 OMIM:120810 C4B deficiency 54 OMIM:120820 C5 deficiency 91 OMIM:120900 C6 deficiency 92 OMIM:217050 C7 deficiency 93 OMIM:217070 C8 deficiency Disease Fact file OMIM C8 α-polypeptide deficiency 55 OMIM:120950 C8 β-polypeptide deficiency 56 OMIM:120960 C8 γ-polypeptide deficiency 57 OMIM:120930 C9 deficiency 94 OMIM:120940 Defects of the alternative complement pathway Factor B deficiency 95 OMIM:138470 Factor D deficiency 98 OMIM:134350 Factor H1 deficiency 101 OMIM:134370 Properdin factor C deficiency 100 OMIM:312060, OMIM:300383 Defects of complement regulatory proteins Hereditary angioedema 97 OMIM:106100, OMIM:606860 C4-binding protein deficiency Disease Fact file OMIM C4 binding protein α deficiency 58 OMIM:120830 C4 binding protein β deficiency 59 OMIM:120831 Decay-accelerating factor (CD55) deficiency 102 OMIM:125240 Factor I deficiency 99 OMIM:217030 CD59 deficiency 103 OMIM:107271 Mannose-binding lectin deficiency Disease Fact file OMIM Mannose-binding lectin deficiency 96 OMIM:154545 Mannan-binding lectin - associated serine protease 2 deficiency 119 OMIM:605102 Periodic fever syndromes Familial mediterranean fever 140 OMIM:608107 Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome 141 OMIM:260920, OMIM:251170 Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome 142 OMIM:142680, OMIM:191190 Cold autoinflammatory syndrome Disease Fact file OMIM Familial cold urticaria and Muckle-Wells syndrome 143 OMIM:120100, OMIM:191900, OMIM:606416 Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome 144 OMIM:607115, OMIM:606416 Granulomatous sinovitis with uveitis and cranial neuropathies 145 OMIM:186580, OMIM:605956 Crohn's disease Primäre Immundefekte… > 170 unterschiedliche Immundefekte meist im Kindesalter symptomatisch Rolle der Kinderärzte bei der Früherkennung sehr wichtig Frühzeitige Anbindung an ein Immundefekt-Zentrum verbessert die Prognose entscheidend www.kinderheilkunde1-mhh.de Immundefekt ist nicht nur Infektanfälligkeit… www.kinderheilkunde1-mhh.de Die Aufgabe unseres Immunsystems: Gefahrenabwehr Polly Matzinger Abwehr gegen Gewünschte Reaktion (GEFAHR) Fehlerhafte Reaktion (KEINE GEFAHR) Fremd Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten Allergie Eigen Tumoren Autoaggression (Autoinflammation, Autoimmunität) Immundefekt: Unser Immunsystem versagt bei der Gefahrenerkennung bzw. -abwehr www.kinderheilkunde1-mhh.de Infektionen Markerinfektionen: Bakterielle Sinu-Pulm. Infekte: MZ-B-Zellen, Phagozyten, IRAK-4, NEMO Systemische bakterielle Infekte: Immunglobuline, Complement, Dangerrezeptoren PJP, Viren, Pilze: T-Zell-Defekt Papilloma-Viren: CXCR4 Herpes encephalitis: UNC 93B Mykobakteriosen IFNy/IL12 www.kinderheilkunde1-mhh.de Autoimmunität Immundefekte mit Autoimmun-KH (Auswahl) IPEX APECED ALPS CVID SCID C3-Defizienz Quelle: Allen et al. Nature 2007 Quelle: C. Allen et al, Science 2007 www.kinderheilkunde1-mhh.de Systemische Autoinflammation Inflammasom Heriditäre Fiebersyndrome FMF TRAPS HIDS FCAS/MWS/CINCA/NOMID Gendefekte Pyrin TNF-R Mevalonat-Kinase Cryopyrin/CIAS1 Idiopatische Fiebersyndrome PFAPA M. Still Cave Amyloidose www.kinderheilkunde1-mhh.de ‚Lokale‘ Autoinflammation Granulomatöse Erkrankungen M. Crohn, Blau-Syndrom Sarcoidose Pyogene Erkrankungen PAPA CRMO SAPHO Hemophagocytäre Erkrankungen MAS Complement-Defekte Her. Angioödem Vaskulitiden Behcet SAPHO M. Crohn Gendefekte NOD2, CARD15… Perforine… C1Inh Quelle: www.angiooedem.de www.kinderheilkunde1-mhh.de Infektion Autoinflammation Autoimmunität www.kinderheilkunde1-mhh.de Diagnostik www.kinderheilkunde1-mhh.de ESID registry Diagnostizierte Immundefekte pro 1 Million Einwohner Bitte melden Sie Kinder mit PID dem ESID registry! www.kinderheilkunde1-mhh.de Früherkennung „Die 12 Warnzeichen“ www.immundefekt.de USA: SCID-Screening aus Trockenblut www.kinderheilkunde1-mhh.de www.kinderheilkunde1-mhh.de www.kinderheilkunde1-mhh.de Früherkennung … was mir wichtig ist: periodisches Fieber Gedeihstörung +/-Diarrhoe Autoimmunerkrankungen schwere Hautveränderung/- infektionen Lymphoproliferative Erkrankungen (Transiente Hypogammaglobulinämie <2Lj.) www.kinderheilkunde1-mhh.de Diagnostischer Pfad Typische Symptome Unspezifische Symptome Breite funktionelle und phänotypische Diagnostik Eingrenzung der mögl. Diagnosen Begrenzte Anzahl diagnostischer Tests Verdachtsdiagnose Genetik „Sammeltopfdiagnose“ - CVID - ALPS - HIGM Definitive Diagnose www.kinderheilkunde1-mhh.de Funktionelle Diagnostik vor Gendiagnostik! Grund: „Leaky PIDs“, Variable Penetranz www.kinderheilkunde1-mhh.de Phänotypische Basisdiagnostik Differential-Blutbild: Agranulozytose, Lymphopenie, Lymphoprolifertion Thrombozytopenie/PTV Immunglobulin-Spiegel: Agammaglobulinämie, CVID Funktionelle Basisdiagnostik: Impfantikörper www.kinderheilkunde1-mhh.de Zytometrie & funktionelle Zelldiagnostik Zellen: spezifische Sensoren + Informations-Konzentration Quelle: WDR Fernsehen www.kinderheilkunde1-mhh.de Paul Ehrlich Leroy Herzenberg www.kinderheilkunde1-mhh.de CD3 CD4 CD8 CD11b CD11c CD19 CD44 B220 CD64 CD68 CD86 CD103 CD134 PSGL-1 GITR B7-H1 Identified cell-types CD4 T-cell (CD3+CD4+) B7H1 CD8-T-cell (CD3+CD8+) B-cell (CD19+) Makrophage Type 1 Macrophage Type 2 Macrophage Type 3 - - - + +/- - - - + - - - - - + - - - + +/- - - - + + - - - +/- +/- - - - +/- + CD11c CD11b CD44 + CD64 + CD68 + CD86 www.kinderheilkunde1-mhh.de +/- Diagnostischer Pfad KLINIK/ Warnzeichen DiffBB / Immunglobuline ggf. Impfantikörper Phäno-Cytometrie Funktions-Cytometrie Genetik www.kinderheilkunde1-mhh.de Patientin IW, 7 ½ J. Klinik - UAI Infektionen, chronisch eitrige Otitis bds. - generalisierte Lymphadenopathie - Hepatosplenomegalie - keine Autoimmunopathien - Kleinwuchs Standard-Labor - Hypogammaglobulinämie (ED 2 Lj.) (IgM, IgA, IgG, IgE) Verdachtsdiagnosen - Hyper-IgM-Syndrom - ALPS - DiffBB unauffällig www.kinderheilkunde1-mhh.de Patientin IW, 7 ½ J. Diagnostik: funktionelle explorative Zytometrie Diagnose: Hyper-IgM-Syndrom (Klassenwechseldefekt), Gendefekt unbekannt Therapie - Rituximab 1x jährlich, Immunglobuline, Antibiotika-Prophylaxe - Alternative: KMT www.kinderheilkunde1-mhh.de www.kinderheilkunde1-mhh.de Therapie www.kinderheilkunde1-mhh.de Therapiekonzepte Reperatur Stammzelltransplantation Gentherapie Substitution Immunglobulin-Gabe G-CSF Infektionsprophylaxe Antibiotika Immunsuppression monoklonale Antikörper Chemotherapeutika www.kinderheilkunde1-mhh.de Therapie bei Autoimmunität Ziel: Suppression der Autoimmunreaktion Meist behandelt von Rheumatologen oder Hämatologen Immunsuppression Rituximab Erfolgsrate 60-70% nach einmaliger Behandlung bei Autoimmun-Zytopenien www.kinderheilkunde1-mhh.de Therapie periodischer Fiebersyndrome Ziel: Keine Fieberepisoden, keine Schulfehltage CIAS/Muckle-Wells: Anti-IL1 Dauertherapie PFAPA: Corticoide im Schub, Tonsill-Adenektomie (Erfolgsrate: 70-80%) TRAPS Corticoide im Schub (72%), sonst Eternacept (92%) Hyper-IgD, FMF: symptomatisch, Colchizin www.kinderheilkunde1-mhh.de Therapie von Phagozytendefekten Ziel: Keine lebensbedrohlichen Infektionen Konnatale Neutropenie: GM-CSF CGD: Antibiotika-Prophylaxe, Stammzelltransplant., Gentherapie IFN-y Defekt: Antibiotika Atypische Mykobakteriose Chirurgie IL12R-Defekt: häufig symptomfrei www.kinderheilkunde1-mhh.de Therapie humoraler Immundefekte Ziel: 1. Keine lebensbedrohlichen Infektionen 2. Keine Einschränkung der Lungenfunktion Schutz durch IgA oder MZ-B-Zellen (IgM) Schutz durch iv/sc Immunglobuline www.kinderheilkunde1-mhh.de Therapie humoraler Immundefekte iv/sc Immunglobuline +/- Antibiotikaprophylaxe +/- iv Antibiotikatherapie +/- Immunsuppression www.kinderheilkunde1-mhh.de Therapie schwerer kombinierter Immundefekte Ziel: Überleben!!! Defekt betrifft ausschließlich Leukozyten: Stammzelltransplantation Defekt betrifft auch andere Körperzellen: IgG, breite Antibiose, Immunsuppression Ausnahme: ADA-Defizienz: Enzymersatztherapie www.kinderheilkunde1-mhh.de Gentherapie nach Misserfolgen nur ausgewählte Defekte: Ex-vivo Transfer Selektionsvorteil durch Gentransfer Momentan durchgeführt: CGD WAS www.kinderheilkunde1-mhh.de Therapie bei Kindern … was mir wichtig ist: mgl. genaue Diagnose Kleinwuchs: spezifische Therapie chronische Entzündung HGH-Therapie ohne Erfolg Schulausfall Elternhaus Nachsorge: Tumorentstehung im Erwachsenenalter www.kinderheilkunde1-mhh.de Ihre nächsten JMF-Zentren - Krefeld (168 km) nur Kinder [Tim Niehus] - Hannover (214 km) Erwachsene & Kinder www.kinderheilkunde1-mhh.de JMF-Zentrum Hannover Päd. Klin. Immunologie Prof. Hansen, PD U. Baumann (Päd. Pneumo/Neo) StammZellTransplant/ Gentherapie Prof. Klein (Päd. Onkologie) Klinische Immunologie Prof. Schmidt Diagnostik Prof. Schmidt, PD R. Jacobs (Klin. Immunologie) Jeffrey-Modell-Zentrum für angeborene Immundefekte Hannover www.kinderheilkunde1-mhh.de Zusammenfassung >170 Immundefekte Diagnoserate in Deutschland 1/5 d. europ. Durchschnitts Früherkennung (12 Warnzeichen) entscheidend Infektanfälligkeit ist nicht das einzige Warnzeichen Jeder Patient mit PID sollte an ein PID-Zentrum angeschlossen sein bei einigen humoralen PID ist Ig-Gabe nicht ausreichend (Lungenfunktion!) www.kinderheilkunde1-mhh.de http:// www.immundefekt.de www.kinderimmunologie.de www.esid.org bioinf.uta.fi/idr/index.shtml www.kinderheilkunde1-mhh.de (Fragebogen) 0511-532-3220 (Baumann/Hennig) Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! www.kinderheilkunde1-mhh.de
