Vortrage-5 [Kompatibilis mód]
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Klinische Biochemie LEBER 2016 Lab.Med.Inst. Uni.Pécs DIE KLINISCHE BIOCHEMIE DER LEBERFUNKTION DIE KLINISCHE BIOCHEMIE DER LEBERFUNKTION Die Funktionen der Leber: Stoffwechsel – Kohlenhydrate, Fette, Eiweiße, Hormone, Medikamente, Bilirubin Sekretion – Galle, Gallensäure, Gallensäuresalz, Gallenfarbe Exkretion – Bilirubin, Medikamente, Toxine Synthese – Albumin,Gerinnungsfaktor,Plasmaproteine Speicherung – Vitamine, Kohlenhydrate, Eisen Entgiftung – Toxine, Ammoniak, usw. LEBERFUNKTIONSPROBEN Sie informieren nur auf indirekte Weise über die Integrität der Leberzellen. Aus der Charakteristik der Krankheit ergibt sich, dass bestimmte Tests pathologisch sein können, während andere Tests gleichzeitig normale Werte zeigen können. Für die Beurteilung der Schwere und des Ablaufs einer Lebererkrankung muss unter den folgenden Aspekte ein Test ausgewählt werden: 1. 2. 3. Die unterschiedlichen Parameter der Leberfunktion müssen nachgewiesen werden. Um die Progression der Krankheit beurteilen zu können, wird empfohlen, die Tests zum Verfolgen der Progression zu wiederholen (HALBWERTZEIT!). Die Ergebnisse müssen in Abhängigkeit vom klinischen Bild beurteilt werden. Lebererkrankungen Akute Lebererkrankungen: – Durch Viren, Medikamente oder Gift verursacht, durch Gallensteine oder Alkohol induzierte Erkrankungen. Chronische Lebererkrankungen: – Chronische Leberentzündung, Zirrhose, durch Viren oder Alkohol induziert, kongenital – Autoimmune Leberentzündung, Primäre biliare Zirrhose. Angeborene Abweichungen: – Hämochromatose, Wilson-Syndrom, α1-AntitripsinMangel Tumoren: – Benignus: Adenom, Angiom, Nodularis Hyperplasia – Malignus: Hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarcinom, Hepatoblastom, Angiosarcom. Zysten: Einfach, Hydatidose BILIRUBIN-STOFFWECHSEL Blut (Transport) Makrophagen (Bildung) Häm Bilirubin.+Albumin Bilirubin Leberzelle (Konjugation) Bilirubin-DG Bilirubin Dekonjugation, Reduktion Konjugation Bilirubin/Albumin Hämoglobin (70%) Zytokrom P-450 Sonstige (30%) Bilirubin-DG Urobilinogen Bilirubin-DG + Urobilinogen Darm (Exkretion) GALLE RÜCKLAUF Urobilinogen Weitere Reduktion Sterkobilin Oxidation Urobilin Exkretion mit dem Urin Enterohepatischer Kreislauf Exkretion mit dem Stuhlgang Leber Die Messung des Bilirubins • van den Bergh-Reaktion • konjugiertes Bilirubin = DIREKT • unkonjugiertes Bilirubin = INDIREKT Loránd Jendrassik (1896-1970) Pécs: 1925-1940 Die „Diazo”-Methode (Jendrassik, Gróf) Hämolytische Anämie Steine in den Gallengängen Hepatitis Zu hohe Hämolyse Die Leberfunktion ist in Ordnung, aber überlastet indirektes Bilirubin (im Blut) direktes Bilirubin (wird von der Wand des Gallenkanals durchgelassen) Die Leberzellen sind geschädigt, die Gallenkanäle sind verschlossen indirektes Bilirubin (im Blut) direktes Bilirubin (im Blut) Die Leberfunktion ist in Ordnung, aber die Endprodukte können nicht ausgeschieden werden indirektes Bilirubin (im Blut) direktes Bilirubin (im Blut) Neonatal hyperbilirubinemia Neonatal hyperbilirubinemia results from a predisposition to the production of unconjugated bilirubin in newborn infants and their limited ability to (conjugate it or) excrete it. These limitations lead to physiologic jaundice, where high serum bilirubin concentrations in the first days of life will color the skin yellow. Physiologische Neugeborenengelbsucht Ursache: die gesteigerte Produktion und verringerte Ausscheidung von indirektem Bilirubin bei neugeborenen Kindern. Erhöhte Eryrthozytenzahl Kürzere Lebensdauer der Erythrozyten Unreife Bilirubin-Aufnahme und Exkretion in der Leber gesteigerter enterohepatischer Kreislauf Pathologische Neugeborenengelbsucht Merkmale – Gelbsucht in den ersten 24 Stunden – Schnell steigendes GesamtBi (> 90 µmol/L per day) – GesamtBi > 300 µmol/L Typen – Erhöhte Bilirubinbelastung – Erniedrigte Konjugation – Insuffiziente Bi-Ausscheidung „Kern-Icterus” Sofortige Bestimmung Leberschädigungen durch Alkohol - Azetaldehyd – das hepatotoxische Stoffwechselprodukt des Alkohols - Individuell unterschiedliche Fähigkeit, Alkohol abzubauen - Fettablagerungen- Fettdegenerierung - Anschwellen der Zellen Ruptur Fettnekrose schwere Entzündung Fibrose - Der Alkohol beschleunigt die Kollagenbildung - Entzündung - Portale Fibrose - Mikronodulare Zirrhose Die Marker der hepatozellulären Nekrose Aminotransferasen – GOT/GPT- Quotient normal < 1 Virushepatitis < 1 Alkoholhepatitis > 2 Zirrhose, akute Fettleber bei Schwangerschaft >1 – GOT- und GPT - Werte Laktat-Dehydrogenase – Nicht spezifisch, kann aber bei Lebererkrankungen häufig steigen Die Cholestase, ein Marker der Obstruktion: die Alkalische Phosphatase (ALP) Zahlreiche Isoformen – Knochen, Darm, Leber, Niere. Plazenta, Leukozyten – Wenn keine Knochenerkrankung oder Schwangerschaft vorliegt: weist ein erhöhter ALP-Spiegel auf eine Erkrankung der Gallenwege hin. Leichte und mittlere Erhöhung (1-2-Faches der normalen Obergrenze) – Bei Erkrankungen des Leberparenchims: Hepatitis, Zirrhose Starke Erhöhung (3-10- Faches der normalen Obergrenze) – Extrahepatische Obstruktion der Gallenwege – Intrahepatische Cholestase – Unter dem Aspekt der Obstruktion der Gallenwege sensitiver als Bilirubin Die Unterscheidung einer hepatischen und einer nicht hepatischen Ursache – 5’-Nucleotidase oder GGT Parallelmessung – Isoenzymanalyse: keine Routinediagnostik Vírushepatitis – krankengeschichtlicher Überblick „Infizierend” Vírushepatitis „Serum” A E Enterale Übernahme NANB B D Parenterale C Übernahme F, G, ? sonstige Klin.Chem.Laboruntersuchungen METHODEN Enzym Serologische Proben- VirusAntigen, Antikörper Virenanzahl/DNS/RNS PCR RIBA- Rekombinant Immunoblot Assay Die Diagnose einer akuten Hepatitis 1000 HBsAg 900 HBeAg 800 700 GPT 600 500 Symptome 400 300 HBV DNS 200 100 Normal 0 0 1 2 3 4 Akut: (HBcAg-IgM) und HBsAg 5 6 Monate 12 24 36 48 60 Monitoring der chronisch gewordenen Hepatitis HBsAg 800 HBeAg 700 600 500 HBV DNS 400 300 GPT 200 100 Normal 0 0 1 2 3 4 5 6 12 24 Monate nach der Infektion 36 48 60 Monitoring des Übergangs zum Zustand der inaktiven Träger 800 HBsAg `` 700 HBeAg 600 500 400 HBV DNA Anti-HBe 300 200 GPT 100 Normal 0 0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 72 80 Monate nach der Infektion Das serologische Muster einer akuten HCVInfektion im Falle der Genesung anti-HCV Symptome +/- Titer HCV RNS GPT Normal 0 1 2 3 4 Monate 5 6 1 Seit der Infektion vergangene Zeit 2 3 Jahre 4 Die Untersuchung beschwerdefreier Patienten Negativ STOP Anti-HCV-Kontrolltest Positiv ODER Auf RIBA Anti-HCV Negativ STOP HCV RNS Positiv Unsicher Weitere Laboruntersuchungen (z. b. PCR, GOT) Negativ PCR, Normales GPT Negativ Positiv Ärztiche Beurteilung Positiv PCR, pathologisch GPT RIBA: Recombinant Immunoblot Assay Die dynamische Detektierung der Virenanzahl 35,000 8 350 6 3.5 4 .035 2 .0035 qualitative PCR quantitative PCR bDNA (Versant) (Amplicor) Hybridization (Abbott) Hybridization (Digene) pg/mL Log10 vírus/mL 10 Monitoring der Interferon-Behandlung PEG-Interferon alfa-2b 1.5 µg/kg pg/ml interferon α-2b Interferon alfa-2b 3MIU 1000 T½ 40 Stunden 100 10 1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Stunden Akute - Chronische Hepatitis DIE BEURTEILUNG DES GRADES DER FIBROSE: FIBROTEST (5) DIE BEURTEILUNG DER ENTZÜNDLICH- NEKROTISCHEN AKTIVITÄT: ASCITEST (6) ALFA2-MAKROGLOBULIN (BEI FIBROSE ERHÖHT; INHIBIERT DIE AKTIVITÄT DER KOLLAGENASE) HAPTOGLOBIN (SINKT BEI FIBROSE WEGEN DER GESTEIGERTEN FAKTOREMMISSION DER LEBERZELLEN) GGT GESAMTBILIRUBIN APO A1 (SINKT BEI FIBROSE, KOLLAGEN INHIBIERT DIE EMMISSION) GPT GESCHLECHT ALTER 94% SPEZIFITÄT, 92 % SENSITIVITÄT Hepatozelluläres Karzinom Hepaticus congestio: Ascites Tumormarker – Alfa-Foetoprotein (AFP) norm: < 10 ug/l, HC: 500 ug/l-ig – CEA, Karzinoembrional Antigen Norm: < 2.5 ng/ml HC: erhöht Monitoring von Komplikationen: hepatische Enzephalopathie GEHIRN Portosistemisches Shunt LEBER Toxische N2Metabolite aus dem Darm LEBERKOMA: AMMONIAK Ammoniak (NH3) – Der Ammoniak wird im KrebsZyklus in Karbamid umgewandelt, so kann es von der Niere ausgeschieden werden. – Ansteigen des Ammoniakspiegels: fulminante Leberinsuffizienz oder portosystemisches Shunt. – Der Serumspiegel wird zur Diagnose einer hepatischen Enzephalopathie und für die Monitorisierung einer erfolgreichen Behandlung festgestellt. Fallbeispiel: 67- jähriger männlicher Patient Akute Bauchschmerzen, zunächst intermittierende, später ständige und stärkere Schmerzen. Physische Untersuchung: Empfindlichkeit des Bauches, keine Organomegalie. leichter scleraler Icterus. Laborergebnisse GPT: 50 (8-33 U/L) GOT: 62 (4-36 U/L) ALP: 800 (20-130 U/L) Bilirubin: 51 (1.70-21.0 umol/L) Gesamteiweiß: 68 (60-78 g/L) Albumin: 35 (32-45 g/L) PT : 12 (11-14.7 sec) EIN OBSTRUKTIONSPROZESS Syntheseinsuffizienz? Gesamteiweiß, Albumin & PT normal. • Direkte GPT & GOT ein wenig erhöht, aber nicht dramatisch. Schädigung der Leberzellen? • Obstruktion & Bilirubin Clearance? •ALP dramatisch erhöht •Bilirubin leicht erhöht Obstruktion der gemeinsamen Gallengänge? Pankreas (Kopf?) Karcinoma CA 19-9: 390 U/mL (< 37)
