Erhöhte Leberwerte

Klinfor WS 45 11.11.2011 Abklärung erhöhter Leberwerte Dr. med. et phil.-nat. David Semela
Fachbereich für Gastroenterologie & Hepatologie
Kantonsspital St. Gallen
Welches sind „Leberwerte / Liver function tests“ ?
• Ausmass der Hepatozytenschädigung („Hepatitis“): Serum Aminotransferasen: Alanin-Amino-Transferase (ALAT) (Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT))
Aspartat-Amino-Transferase (ASAT) (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT))
• Cholestaseparameter: Bilirubin, alkalische Phosphatase, gamma Glutamyl-Transferase (gamma GT)
• Lebersynthesefunktion:
Albumin, Quick/INR (Vit K abhängig), Faktor V (Vit K unabhängig)
(Ferritin, Coeruloplasmin, alpha1-Antitrypsin, Lipoproteine)
• Lebertumor Marker:
Alpha-Fetoprotein (AFP), Ca19-9
Wozu dienen Leberwerte / Liver function tests ?
•  Nicht-invasive Methode um nach Leberpathologien zu suchen
•  Werden zur Verlaufsbeobachtung von Hepatopathien genutzt
•  Können der Schweregrad der Leberinsuffizienz bei Leberzirrhose
und akutem Leberversagen anzeigen
•  Dienen als Marker für Therapieansprechen
Fall 1: •  48jähriger Informa1ker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-­‐up mehrfach leicht erhöhte “Leberwerte”: •  ALAT 53 IU/ml (<36), ASAT 47 IU/ml (<37) •  gGT 43 IU/ml (<49), alk. Phosph. 50 IU/ml (<108), Bilirubin 8 umol/L (<18) •  Albumin 42 g /L (35-­‐48), INR 1.0 •  Abdomensonographie normal Was gehen Sie weiter vor ? Was klären Sie ab ?
Screening bei chronischer Hepatopathie (>6 Monate)
•  Hepatitis-Serologien (HAV-Ak, HBs-Ag, HBs-AK, HBc-Ak, HCV-Ak)
•  Eisenstatus (Transferrin-Sättigung >45%, Ferritin)
•  alpha-1-Antitrypsin
•  Serum Coeruloplasmin
•  Auto-Antikörper (ANA, ASMA, LKM, AMA, ANCA)
•  Serumeiweisselektrophorese, IgG, IgM •  Sprue-Serologie (Anti-Tissue Transglutaminase-Ak IgA)
•  TSH
•  Abdomensonographie, Leberelastographie, allenfalls Leberbiopsie
Serum Aminotransferasen („Transaminasen“)
•  Die intrazellulären Enzyme ALAT/ASAT sind sensitive Marker für
Hepatozytenuntergang
•  ALAT ist spezifischer wie ASAT für Hepatopathien
•  ALAT ist 3’000x höher konzentriert in der Leber als im Serum
•  ASAT findet sich auch in anderen Organen (Leber > Herz >
Muskel > Niere > Hirn > Pankreas > Lunge > Leukos und EC)
•  Keine gewebespezifischen Isoenzyme
Serum Aminotransferasen („Transaminasen“)
•  ALAT ist höher bei Männern und bei steigendem BMI
•  Konsum von Kaffee/Koffein senkt ALAT via unklaren Mechanismus
•  ALAT Normbereich am KSSG bis 55 IU/ml (zu hoch !)
•  Internationale Diskussion einer Senkung der Normwerte auf
ALAT < 30 IU/ml (m) und < 19 IU/ml (f)
Serum Aminotransferasen („Transaminasen“)
•  ALAT/ASAT Erhöhungen bis 300 IU/ml (10xULN) sind unspezifisch
•  ALAT/ASAT > 1’000 IU/ml (>30xULN) weisen in der Regel auf eine akute
virale Hepatitis, Schockleber oder akute medikamentös-toxische
Hepatopathie hin (z.B. Paracetamol Intoxikation) •  ALAT/ASAT können erhöht sein obwohl keine Hepatopathie vorliegt:
Myopathien, Hypo- oder Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz
•  Andererseits können Patienten mit chronischer Hepatopathie normale
Aminotransferasen haben (z.B. NASH, Hepatitis C, Leberzirrhose)
Fall 1: •  48jähriger Informa1ker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-­‐up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte •  ALAT 53 IU/ml (<36), ASAT 47 IU/ml (<37) •  gGT 43 IU/ml, alkalische Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L •  Albumin 42 g /L, INR 1.0 •  Abdomensonographie normal •  Hepatopathie-­‐Screening zeigt einen posiWven anW-­‐HCV AnWkörper •  HCV RNA 3.2x 105 IU/ml, Genotyp 1b •  Leberelastographie (Fibroscan): 7.7 kPa (Norm < 5.0kPa) Leberelastographie (FibroScan®) Castera et al. J Hepatol 2008
Leberelastographie (FibroScan®) Castera et al., Gastroenterology, 2005 & Ziol et al., Hepatology, 2005 Fall 1: •  48jähriger Informa1ker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-­‐up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte •  ALAT 53 IU/ml (<36), ASAT 47 IU/ml (<37) •  gGT 43 IU/ml, alkalische Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L •  Albumin 42 g /L, INR 1.0 •  Abdomensonographie normal •  Hepatopathie-­‐Screening zeigt einen posiWven anW-­‐HCV AnWkörper •  HCV RNA 3.2x 105 IU/ml, Genotyp 1b •  Leberelastographie (Fibroscan): 7.7 kPa (Norm < 5.0kPa) •  Ist eine Leberbiopsie für den Entscheid einer allfälligen Therapie nöWg ? Natürlicher Verlauf der Hepatitis C
HCV Infektion
70-80%
20-30%
Chronische Infektion
20-30%
Spontane Ausheilung
10-40 Jahre
Leberzirrhose
3 % pro Jahr
Dekompensation
1-4 % pro Jahr
Hepatozelluläres Karzinom
Weshalb soll eine chronische HepaWWs C therapiert werden ? •  Eine erfolgreich behandelte chronische Hepatitis C (=SVR,
sustained virological response) führt zu einer kompletten und
anhaltenden Viruselimierung
•  Die Heilung der chronischen Hepatitis C führt zu:
- Verminderung von Leberdekompensationen
- Verhindert die Bildung von de novo Oesophagusvarizen
-  Reduziert das Risiko an einem HCC zu erkranken
-  Vermindert die Mortalität
Bruno S, et al. Hepatology. 2010;51:2069-2076. Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.
Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008;135:821-829.
Mit zunehmendem klinischem Zirrhose Stadium nimmt die 1-­‐Jahres Mortalität zu Kompensierte Zirrhose
Stage 1
Kein Aszites
Keine Varizen
Dekompensierte Zirrhose
1%
Stage 2
Kein Aszites
Varizen
3.4%
20%
Stage 3
Aszites ±
Varizen
57%
Stage 4
Aszites
Blutung
D’Amico G et al., J Hepatol, 2006
The Global Burden of HepaWWs C •  170 Mio. Infizierte Menschen (~2.5% der Weltbevölkerung)
•  3-4x häufiger als HIV Infektion
•  3-4 Mio. neue HCV Infektionen pro Jahr
Epidemiologie der HepaWWs C •  HepaWWs C ist die häufigste Blut-­‐übertragene InfekWon in der Schweiz •  ~ 50’000-­‐70’000 Personen leben mit einer chronischen HCV InfekWon (ca. 1% der Bevölkerung, d.h. 1/100) •  3x mehr als HIV-­‐Infizierte •  In der Schweiz weiss nur die Hälke der Betroffenen über ihre HCV InfekWon •  Geschätzte NeuinfekWonen: 500-­‐1’000/Jahr •  Meldungen beim BAG: ca. 1’600/Jahr •  HCV ist die häufigste Ursache für Zirrhose, HCC und LebertransplantaWon in der westlichen Welt •  Maximale Morbidität und Mortalität für 2020 erwartet Übertragungswege der HepaWWs C •  Meist kontaminiertes Blut: intravenöser Drogenkonsum (in der Schweiz bei 2/3 der Infizierten) •  Vor 1990 ok durch Transfusion von Blut, Blutprodukte und bei Hämodialyse •  Sehr selten Geschlechtsverkehr: HCV-­‐Prävalenz bei langjährigen Partnern ohne analen Geschlechtsverkehr 0.5-­‐3.0% •  Selten verWkale Uebertragung: Prävalenz bei Neugeborenen <5% •  Fast 1/3 unklare Ansteckungsroute Therapie wie? Bisheriger HCV Standard:
•  Indikation: HCV-RNA positiv, Fibrosestadium (Metavir) ≥ F2
•  Therapie mit pegyliertem Interferon α2 (s.c. 1x pro Woche) und
Ribavirin 600-1200 mg pro Tag p.o.
•  Genotyp 1 und 4: 48 Wochen (mit “week 12 stopping rule”)
•  Genotyp 2 und 3: 24 Wochen
•  Heilungschancen: •  Genotyp 1:
40-50 %
•  Genotyp 2 und 3: 80-90 %
•  Genotyp 4:
60-70 %
Direct-Acting Antiviral Therapies (DAAs)
1991:
Interferon alpha
1998:
Interferon alpha + Ribavirin
2001:
Pegyliertes Interferon + Ribavirin
2011:
Pegyliertes Interferion + Ribavirin + Protease Inhibitor
NEJM 2011
Boceprevir und Telaprevir •  Beides sind potente, reversible Hemmer der NS3/4A Protease des HCV Virus vom Genotyp 1 •  Beide wurden in KombinaWon mit der Standardtherapie mit pegyliertem Interferon alfa-­‐2 und Ribavirin in fünf Phase III Studien bei chronischer HepaWWs C getestet: Boceprevir (Victrelis®, MSD) –  SPRINT-­‐2 Studie: Behandlungs-­‐naive HCV PaWenten –  RESPOND-­‐2 Studie: HCV Non-­‐Responder und Relapser PaWenten Telaprevir (Incivo®, Vertex PharmaceuWcals) –  ADVANCE Studie: Behandlungs-­‐naïve HCV PaWenten –  ILLUMINATE Studie: Response-­‐guided Therapie in naiven PaWenten –  REALIZE Studie: HCV Non-­‐Responder (Null Responder, ParWal Non-­‐
Responder, Relapser) Wie sieht die HCV Therapie mit Telaprevir
resp. Boceprevir aus ? Welche Ansprechraten (SVR) können bei
diesen Tripple-Therapien erwartet werden ? Vorraussichtliche Therapie mit Telaprevir bei
Therapie-naiven HCV Patienten (Genotyp 1)
•  Initial Tripple-Therapie über 12 Wochen: -  Telaprevir 750 mg p.o. alle 8 Stunden
-  Pegyliertes IFN-α2a s.c. 180 µg/Woche
-  Ribavirin 1.0-1.2 g/Tag gemäss Körpergewicht
•  Danach response-guided Therapie mit pegIFN & Ribavirin:
-  12 Wochen falls eRVR (d.h. total 24 Wochen): SVR 89-92%
-  36 Wochen falls keine eRVR (d.h. total 48 Wochen): SVR 54-64% vs. SVR in 48 Wochen SOC controls 44%
Jacobson et al., ADVANCE Study. NEJM 2011.
Sherman et al., ILLUMINATE Study. NEJM 2011.
Proteaseinhibitoren: Probleme &
Herausforderungen •  Compliance (z.B. Boceprevir = 12 Tabletten/Tag zusätzlich für
bis zu 44 Wochen; zeitlich korrekt eingenommen)
•  Zusätzliche Kosten von ca. 30’000 CHF pro HCV Therapie
•  Arzneimittelinteraktionen mit Proteaseinhibitoren (via
CYP3A, Antidepressiva, Methadon, Statine, ART Therapie)
•  Resistenzentwicklung
•  Nebenwirkungen
Fall 2: •  19jährige Musikerin, aus China, seit 1995 in CH, vermehrt müde seit 6 Monaten, gelegentlich Druckgefühl im rechten Oberbauch •  ALAT 102 IU/ml (<36), ASAT 98 IU/ml (<37) •  gGT 47 IU/ml (<49), alk. Phos. 65 IU/ml (<108), Bilirubin 8 umol/L (<18) •  Abdomensonographie normal Sie machen ein Hepatopathie Screening und möchten auch eine HepaWWs B ausschliessen. Welche serologischen Tests bestellen Sie ? Hepatitis B Serologie
•  HBsAg = akute oder chronische Hepatitis B
•  HBsAK = geheilt oder geimpft
•  HBcAK = St.n. Hepatitis B oder chronische Hepatitis B
•  HBcAK IgM = Akute Hepatitis B
•  HBeAg = aktiv replizierend
•  HBeAK = nicht replizierend oder Mutante
•  HBV DNA = aktiv replizierend, infektiös
•  Immer auch Hepatitis A, C und D sowie HIV Serologien abnehmen !
Fall 2: •  19jährige Musikerin, aus China, seit 1995 in CH, vermehrt müde seit 2 Monaten, gelegentlich Druckgefühl im rechten Oberbauch •  ALAT 102 IU/ml (<36), ASAT 98 IU/ml (<37) •  gGT 97 IU/ml, alkalische Phosphatase 65 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L •  Abdomensonographie normal •  HBsAg+, anW-­‐HBs-­‐, anW-­‐HBc+, anW-­‐HBc IgM-­‐, HCV-­‐, HDV-­‐, HIV-­‐ •  HBV DNA 8.2x106 IU/ml •  Leberbiopsie: Staging A2, Grading F2 nach Metavir Ist eine Therapie der HepaWWs B indiziert ? Therapie-­‐IndikaWonen bei chronischer HepaWWs B •  Ueber die Norm erhöhte ALAT •  HBV Viruslast > 2’000 IU/ml (~10’000 copies/ml) •  Nekroinflammatorische AkWvität ≥ A2 nach METAVIR •  Fibrosierung ≥ F2 nach METAVIR EASL, Clinical PracWce Guidelines, 2009 Verfügbare HBV TherapeuWka 2011 in CH First Line Therapie •  KonvenWonelles und pegyliertes Interferon-­‐alpha (Pegasys) •  Tenofovir (Viread) •  Entecavir (Baraclude) •  Telbivudine (Sebivo) •  Lamivudine (Zeffix) Second Line Therapie •  Adefovir (Hepsera) Zugelassen für HIV in CH, aber auch gegen HBV wirksam •  Emtricitabine (Emtriva) •  Tenofovir + Emtricitabine (Truvada) Fall 2: •  19jährige Musikerin, aus China, seit 1995 in CH, vermehrt müde seit 2 Monaten, gelegentlich Druckgefühl im rechten Oberbauch •  Bei St.n. Episoden schwerer Depressionen Entscheid gegen eine Therapie mit pegyliertem Interferon •  Beginn mit dem NucleoWd-­‐Analog Tenofovir (1-­‐0-­‐0) mit ausgezeichneter Verträglichkeit •  Darunter innert 9 Monaten persisWerend negaWve HepaWWs B Viruslast und Normalisierung der Transaminasen Gemeldete Fälle akuter HepaWWs B in der Schweiz HBV Rückgang bei
Drogenkonsumenten durch
Spritzenprogramme
N = Number of cases
Total Number
Drug Use
Sexual Contact
Foreign Travel
Other
Unknown/ No information
Einführung der generellen HBV
Impfung bei Adoleszenten
Jahr 2007: 106 Fälle
Jahr 2008: 78 Fälle
Jahr 2009: 74 Fälle
Bundesamt für Gesundheit (BAG)
HBV PrävenWon •  HBV Impfung seit 1992 erhältlich •  Seit 1998 Impfung aller 11-­‐15 Jährigen durch BAG empfohlen •  Impfung besteht aus biotechnologisch hergestelltem HBsAg •  Auch schon bei Neugeborenen möglich: i.m. InjekWon bei 0, 1 und 6 Monate (z.B. Engerix B, HBVAXPRO, Gen-­‐H-­‐B-­‐Vax, Heprecomb, Twinrix) •  Wahrscheinlich lebenslanger Schutz gegen HBV und HDV •  Seit Einführung in der Schweiz bereits eine RedukWon der gemeldeten akuten HepaWWs B Fälle von 80% IndikaWonen zur HepaWWs B Impfung •  Alle Jugendliche zwischen 11 und 15 Jahren •  Neugeborene von HBsAg posiWven Müwern •  PaWenten mit chronischer Hepatopathie •  PaWenten mit Hämophilie, DialysepaWenten •  Menschen mit engem Kontakt zu HBV PaWenten •  IVDU, PaWenten mit Immunschwäche Impfkosten bei allen Indikationen durch Grundversicherung übernommen
Fall 3:
•  69j Patientin mit neuentdecktem NSCLC Stadium Ia
•  Mit Thoraxchirurgie ist Lungenresektion Unterlappen links geplant
•  PA: Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
- Leberbiopsie 2006: NASH mit zirrhotischem Umbau
- Portale Hypertonie mit Grad II Oesophagusvarizen, St.n. Aszites
•  Status: Spider naevi, klinisch kein Aszites, kein Flapping Tremor
•  Labor:
–  ALAT 33 U/l (<36), ASAT 31 U/l (<37)
–  totales Bilirubin 116 umol/l (Norm 5-18 umol/l)
–  INR 1.2, Quick 74%, Albumin 32 g/l (35-52)
–  Kreatinin 52 umol/l, Na 134 mmol/l, K 3.8 mmol/l Wie können Sie die Leberfunktion abschätzen ? Ist das OP Risiko erhöht ?
Leberzirrhose und OP-­‐Risiko: Was trifft zu? •  1) Aszites und Encephalopathie sind keine Prädiktoren für perioperaWve Mortalität und Morbidität. •  2) KreaWnin, INR und Bilirubin sagen die postoperaWve Mortalität am besten voraus. •  3) Die postoperaWve Mortalität ist nur bei PaWenten mit CHILD Score C erhöht, aber auch bei CHILD A und B. •  4) PaWenten mit einer Leberzirrhose CHILD B haben ohne OperaWon eine 1-­‐Jahresüberlebensrate von 62%. CHILD KlassifikaWon der Leberzirrhose A
B
C
Bilirubin (umol/l)
<34
34-51
>51
Albumin (g/l)
>35
28-35
<28
INR
<1.7
1.7-2.2
>2.2
Aszites
-
+
++
Enzephalopathie
-
+
++
Punkte
1
2
3
9 Punkte = CHILD Score B = ca. 30% periopera1ve Mortalität MELD: Model of End Stage Liver Disease •  Bilirubin, Kreatinin und INR (MELD) reflektieren Schweregrad einer
Leberzirrhose (Malinchoc and Kamath, Hepatology 2000):
•  MELD Score = 9.57× ln (Kreat) + 3.78× ln (Bili) + 11.20× ln (INR) + 6.43
•  Aszites und Enzephalopathie sind nicht integriert im MELD da diese keine
Prädiktoren fuer Mortalität sind bei Leberzirrhose
•  Vorteile des MELD gegenueber CHILD Score: objektiv, kontinuierlich, d.h.
numerische Skala mit 6 bis 40 Punkten versus CHILD A, B oder C •  Organvergabe bei Lebertransplantation gemäss MELD Score (USA seit 2002,
Schweiz seit 2007)
70 4 6.8 0.67 1.2 12.2 www.sasl.ch
41.4 57.8 68.6 95.9 www.mayoclinic.org/meld/mayomodel9.html
Mobile MELD Calculators z.B. Mediquations, MedCalc, GI Calc
Postoperative Mortalität in Abhängigkeit des präoperativen MELD Scores
30 Tage 90 Tage Teh S. et al., Gastroenterology, 2007. Fall 3:
•  69j Patientin mit neuentdecktem NSCLC Stadium Ia
•  Lungenresektion Unterlappen links wurde durchgeführt
•  Postoperativ Tag 5: Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms mit Oligurie, Hypotonie •  Tag 8:
Oesophagusvarizenblutung •  Tag 10: Zunahme Aszites und hepaWsche Encephalopathie •  Tag 11: IntubaWon bei ARDS •  Tag 20: Beginn Dialyse bei Anurie •  Tag 25: Erneute obere GI-­‐Blutung •  Tag 29: Protrahierter Verlauf, Gespraeche mit PaWenWn/Familie •  Tag 30: ExtubaWon, Exitus Key Messages •  Akute und chronische Hepatopathien stellen in der Praxis häufige
Probleme dar
•  Die Konstellation der Leberwerte gibt Hinweise auf die
zugrundeliegende Erkrankung
•  Erweiterte Abklärungen (Anamnese, Status, Laborscreening,
Abdomensonographie) führen in den meisten Fällen zur Diagnose
•  Bei unklaren Fällen und zum Staging der Fibrosierung von
chronischen Hepatopathien ist eine Leberbiopsie angezeigt
Literatur und Links
•  „Labor und Diagnose“ Lothar Thomas. 7. Auflage (2007).
ISBN: 978-3-9805215-6-7. Empfehlenswertes Referenzwerk zur
Interpretation von Laborbefunden. •  „Neues aus der Hepatologie“ Therapeutische Umschau
(04/2011). Huber Verlag. ISBN: 978-3-456-84932-4. Aktuelle
Übersichtsarbeiten zu praxis-relevanten Problemen in der Hepatologie.
•  EASL Clinical Practice Guidelines (www.easl.eu).
Sammlung von Europäischen Richtlinien in der Hepatologie. •  AASLD Practice Guidelines (www.aasld.org). Sammlung von
Amerikanischen Richtlinien in der Hepatologie. Fortbildungen & Kontact •  Do 17.11.2011, 14.30-­‐16.30: Fortbildung HepaWWs B & C Therapie •  SASL Tag der Leber am KSSG: Do 13.09.2012 •  Hepatologie Kolloquium alle 2 Monate: Mo 28.11.2011 17.30-­‐18.30 •  Hepatologie Sprechstunde: Fax 071 494 28 62 •  [email protected]