Doppelter Resistenzmechanismus gegenüber Antikörper

Ausgabe August 2012
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Doppelter Resistenzmechanismus
therapie bei Darmkrebs aufgeklärt.
gegenüber
Antikörper-
Die monoklonalen Antikörper gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor
Rezeptor (EGFR) Cetuximab und Panitumumab werden erfolgreich in der
Therapie von Patienten mit kolorektalen Karzinomen oder Kopf-Hals-Tumoren
eingesetzt. Mechanistisch blockieren diese Antikörper die Signaltransduktion
des EGFR und inhibieren so die Zellproliferation und induzieren Apoptose.
Antikörper der Subklasse IgG1 wie Cetuximab zeigen zudem zusätzlich
immunvermittelte zytotoxische Effekte wie Antikörper-vermittelte zelluläre
Zytotoxizität (ADCC). Patienten, deren Tumoren Mutationen innerhalb der RAS
Oncogene KRAS, NRAS oder HRAS aufweisen, scheinen jedoch nicht von dieser
zielgerichteten Therapie zu profitieren. Unklar war bisher, ob diese genetischen
Veränderungen die Tumorzellen nur vor den inhibitorischen Effekten der
Antikörper durch die EGFR Blockade schützen oder ebenfalls vor ADCC.
Innerhalb
einer
engen
Kooperation
zwischen
der
Inneren
Klinik
(Tumorforschung), und drei weiteren AGs am UKE konnte erstmals in neu
etablierten transgenen in vitro und in vivo Tumormodellen gezeigt werden, dass
RAS-mutierte Tumoren resistent gegenüber beiden anti-EGFR Antikörpervermittelten Effektormechanismen sind. Funktionell konnte eine RASvermittelte konstitutive Aktivierung des EGFR Signalweges trotz Blockade des
Rezeptors durch die Antikörper mit konsekutiver Hochregulation des antiapoptotischen BCL-X L –Proteins als Resistenzfaktor identifiziert werden. Dies
zeigte sich sowohl in den transgenen Modellen als auch in primären KRASmutierten Kolonkarzinom-Tumorproben. Eine Suppression von BCL-X L mittels
short hairpin RNA (shRNA) oder pharmakologischer Inhibition mit dem „BH3mimetic“ ABT-737 führte zu einer Resensitivierung RAS-mutierter Tumorzellen
gegenüber einer Therapie mit anti-EGFR Antikörpern. Dies könnte einen neuen
therapeutischen Angriffspunkt darstellen, sodass Patienten mit RAS-mutierten
Tumoren auch von der effektiven Therapie mit monoklonalen anti-EGFR
Antikörpern profitieren.
Kasper S, Breitenbuecher F, Reis H, Brandau S, Worm K, Köhler J, Paul A, Trarbach T, Schmid KW, Schuler M:
Oncogenic RAS simultaneously protects against anti-EGFR antibody-dependent cellular cytotoxicity and EGFR
signaling blockade. Oncogene [Epub ahead of print].
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Interferon-α Subtyp 11 aktiviert NK-Zellen und inhibiert so
virale Infektionen
Die angeborene Immunantwort, welche durch Zellen wie z.B. Natürliche
Killerzellen (NK-Zellen) vermittelt wird, spielt eine sehr wichtige Rolle bei der
Bekämpfung von Virusinfektionen. NK-Zellen können Virus-infizierte Zellen
töten und dadurch die Virusreplikation und die Virusverbreitung während einer
akuten Infektion inhibieren. In vielen Virusinfektionen wie z.B. bei HIV ist die
NK-Zellantwort jedoch nicht effektiv genug, um das Virus zu eliminieren, da die
Zellen nicht ausreichend aktiviert werden. Im Institut für Virologie wurde mit
Unterstützung des Institutes für Immunologie eine neue Strategie entwickelt,
um genau diese Immunzellantwort im Mausmodell selektiv zu verstärken. Dazu
haben die Forscher um Dr. Kathrin Gibbert und Prof. Ulf Dittmer Mäuse mit dem
Friend Retrovirus infiziert und während der Infektion die Mäuse mit
verschiedenen Interferon-α (IFN-α) Subtypen therapiert. Die IFN-α Familie setzt
sich aus vielen Subtypen zusammen, welche während einer Virusinfektion
natürlicherweise vom Wirt als antivirale Zytokine produziert werden. Oft
werden diese IFN aber nicht in ausreichender Menge gebildet oder ihre Wirkung
von Viren aktiv unterdrückt. Deshalb wird IFN-α2 bereits seit mehreren Jahren
als Medikament zur Behandlung von Virusinfektionen wie HBV oder HCV beim
Menschen eingesetzt. Diese Therapie wirkt direkt anti-viral und verstärkt
außerdem die Immunantwort der Patienten gegen das Virus. Die Essener
Virologen konnten nun zeigen, dass ein bestimmter Subtyp, nämlich IFN-α11,
selektiv NK-Zellen aktiviert und dass dadurch die Viruslast in Retrovirusinfizierten Mäusen signifikant reduziert wurde. Die IFN-α11-Behandlung konnte
die Entwicklung einer tödlichen Erythroleukämie in den infizierten Mäusen
verhindern, und war auch sehr effektiv in der Therapie von Herpesvirusinfizierten Mäusen. Als Mechanismus konnte eine verbesserte Effektorfunktion
von NK-Zellen mit verstärkter Produktion der zytotoxischen Moleküle Granzym
B und Perforin nach Therapie beschrieben werden. Diese Ergebnisse zeigen eine
IFN-α Subtyp-spezifische Aktivierung von NK-Zellen, welche großes Potential für
die Behandlung von Virusinfektionen oder Tumorerkrankungen hat, in denen
NK-Zellen eine wichtige Rolle spielen.
Gibbert K, Joedicke JJ, Meryk A, Trilling M, Francois S, Duppach J, Kraft A, Lang KS, Dittmer U: Interferon-alpha
subtype 11 activates NK cells and enables control of retroviral infection. PLoS Pathogen [in press]
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TLR13 vermittelt die Wirtserkennung bakterieller 23S rRNA
die frei von spezifischen Erythromycin-Resistenz-bildenden
Modifikationen ist
Die Verteidigung vor Infektionen hängt von der Erkennung sogenannter
Pathogen-assoziierter
molekularer
Muster
(PAMP)
durch
angeborene
Mustererkennungs-Rezeptoren (PRR) ab. Zumindest bei der Wirtskontrolle von
Bakterien ist die PRR-Unterfamilie der Toll-like Rezeptoren (TLR) besonders
wichtig. TLR2 gilt als „der“ Sensor von Infektionen mit Gram-positiven Bakterien.
Da die Blockade von TLR2 ein Überschießen der Immunantwort nach Infektion
nicht vollständig inhibiert, haben Marina Oldenburg und Kollegen vom Institut
für Medizinische Mikrobiologie vermutet, dass ein anderer PPR ein weiteres
PAMP erkennt.
Auf der Suche nach dem unbekannten bakteriellen Entzündungsauslöser konnte
die internationale Forschergruppe um Prof. Carsten Kirschning nun die
bakterielle 23S rRNA und darin ein spezifisches Segment als ursächliches PAMP
identifizieren. Es umfasst die Ribosom-Bindungsstelle des Antibiotikums
Erythromycin, das als Hemmer der bakteriellen Eiweißsynthese wirkt. Bakterien,
in denen dieses Motiv methyliert oder mutiert ist, sind resistent. Das
entsprechende Sequenzmotiv der größten rRNA des Menschen gleicht übrigens
jener von Erythromycin-resistenten Bakterien. Oldenburg et al. engten zunächst
den für die Bindung des 23S rRNA-Segments zuständigen PRR auf die
Unterfamilie „TLR“ ein und identifizierten dann TLR13. Sie konnten zeigen, dass
im entsprechenden Segment mutierte oder methylierte 23S rRNA TLR13 nicht
aktiviert, die betreffenden Bakterien sind durch die Sequenzmodifikation vor der
Wirtserkennung getarnt. Das verschafft ihnen einen Selektionsvorteil.
Die Identifikation des spezifischen bakteriellen 23S rRNA Segments als wichtiges
entzündungauslösendes PAMP trägt in substantiellem Maß zum Verständnis
der Pathologie bakterieller und möglicherweise weiterer RNA-getriebener
Infektionen bei. Die Verwendung nicht modifizierter rRNA als Adjuvans, z. B. bei
Impfungen, könnte eine vielversprechende therapeutische Option darstellen.
Oldenburg M, Krüger A, Ferstl R, Kaufmann A, Nees G, Sigmund A, Bathke B, Lauterbach H, Suter M, Dreher S,
Koedel U, Akira S, Kawai T, Buer J, Wagner H, Bauer S, Hochrein H, Kirschning CJ: TLR13 Recognizes Bacterial 23S
rRNA Devoid of Erythromycin Resistance-Forming Modification. Science [Epub ahead of print]
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Kurz notiert
Die Medizinische Fakultät fördert in einem IFORES-Sonderprogramm für
innovative Forschung zwei Projekte mit einer maximalen Fördersumme von je
250.000 Euro. Die Ausschreibung ist nicht themengebunden und richtet sich an
Wissenschaftler des Universitätsklinikum Essen, der Rheinischen Landeskliniken
sowie der Ruhrlandklinik unterhalb des w2- (bzw. C3-) Levels. Weitere
Informationen finden Sie auf den Seiten des Forschungsreferats unter
http://www.uni-due.de/med/forschung/index.php.
Die DFG hat einen Antrag von Frau Prof. Astrid Westendorf (380.000€) bewilligt,
den die Leiterin der AG Infektionsimmunologie am Institut für Medizinische
Mikrobiologie gemeinsam mit Prof. Matthias Epple vom Institut für
Anorganische Chemie gestellt hat. Sie fördert das Projekt „Therapeutisches
Stummschalten von entzündungsrelevanten Genen in intestinalen Epithelzellen
durch siRNA-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel“ und unterstützt
damit die bereits sehr erfolgreiche, fachübergreifende Zusammenarbeit der
beiden Arbeitsgruppen (s. Fobo 09/11). Die Anwendung von Nanopartikeln in der
Medizin ist ein wachsendes Gebiet der Nanobiologie. In dem geförderten
Projekt sollen biodegradierbare Nanopartikel für die orale Applikation von
Wirkstoffen zur Behandlung von akuten und chronischen Entzündungsreaktionen der Darmschleimhaut entwickelt und getestet werden. Durch dieses
System sollen die Wirkstoffe direkt zum Ort der Entzündung transportiert und
systemische Nebenwirkungen umgangen werden.
Die DFG fördert ebenfalls ein Projekt der Klinik für Kinderheilkunde I mit dem
Titel „Mesenchymal stem cells for the treatment of perinatal brain damage:
anti-inflammatory and regenerative effects“. Frau Prof. Ursula Felderhoff-Müser
und ihre Forscher möchten zusammen mit Kollegen aus Utrecht in
Mausmodellen untersuchen, ob die intrakranielle Transplantation von
mesenchymalen
Stammzellen,
die
den
Wachstumsfaktor
brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) überexprimieren, neuroprotektive und regenerative
Effekte hat. Die Essener Teilprojekte werden 3 Jahre lang mit über 480.000 Euro
gefördert.
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BIOME
konnte
letzten
Monat
ihren
zweiten
Geburtstag
feiern.
Die
Graduiertenschule für Promovierende in der Biologie und Medizin, die ähnliche
Strukturen wie ein DFG-Graduiertenkolleg aufweist, wurde gegründet, um
naturwissenschaftlichen wie medizinischen Doktoranden den Rahmen für eine
erstklassige, interdisziplinäre wissenschaftliche Ausbildung zu schaffen.
Kernthemen
sind
Kreislauferkrankungen,
die
Forschungsschwerpunkte
Onkologie
und
des
Transplantation,
übergreifenden Schwerpunkte genetische Medizin und
UKE:
Herz-
sowie
die
Immunologie und
Infektiologie. Das Modell ist erfolgreich: waren es zu Beginn schon 80
Doktoranden, so wird bis Ende des Jahres mit mehr als doppelt so vielen
Teilnehmern gerechnet. Happy birthday BIOME!
Weitere ausgewählte Publikationen
Christoph DC, Kasper S, Gauler TC, Loesch C, Engelhard M, Theegarten D, et al.:
βV-tubulin expression is associated with outcome following taxane-based
chemotherapy in non-small cell lung cancer. Br J Cancer [Epub ahead of print]
Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, El Jarari L, Bertsch U, Salwender H,
et al.: Bortezomib Induction and Maintenance Treatment in Patients With
Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results of the Randomized Phase III
HOVON-65/ GMMG-HD4 Trial. J Clin Oncol [Epub ahead of print]
Newman MF, Ferguson TB, White JA, Ambrosio G, Koglin J, Nussmeier NA, et al.;
RED-CABG Steering Committee and Investigators. Collaborators: Ambrosio G,
Ferguson T Jr, Harrington RA, Koglin J, Newman MF, Nussmeier N, […] Diener HC:
Effect of adenosine-regulating agent acadesine on morbidity and mortality
associated with coronary artery bypass grafting: the RED-CABG randomized
controlled trial. JAMA 308(2):157
Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, Arold ST, Imielinski M, Theurillat JP, […]
Schadendorf D, et al.: A landscape of driver mutations in melanoma. Cell
150(2):251
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Brualla L, Zaragoza FJ, Sempau J, Wittig A, Sauerwein W: Electron Irradiation of
Conjunctival Lymphoma-Monte Carlo Simulation of the Minute Dose
Distribution and Technique Optimization. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83(4):1330
Pless-Petig G, Singer BB, Rauen U: Cold storage of rat hepatocyte suspensions
for one week in a customized cold storage solution - preservation of cell
attachment and metabolism. PLoS One 7(7):e40444
Veranstaltung im August
22.08.2012, 10:30 Uhr
Vortragsreihe Stammzellforschung
Prof. Louise Purton (University of Melbourne)
„Identifying Intrinsic and Extrinsic Regulation of HSCs and their Resulting
Therapies“
Robert Koch-Haus, Virchowstr. 179, Seminarraum EG
Aktuelle Ausschreibungen
DFG: Heinz Meier-Leibnitz Preise (Nachwuchswissenschaftler)
Deadline für die Benennung von Kandidaten bei der Universität: 08.08.2012
Human Frontier Science Program (HFSP): Fellowships für Post-docs
Deadline: 16.08.2012 (Registrierung) bzw. 30.08.2012 (Antragstellung)
Berufsverband Deutscher Nuklearmediziner: Jörg Mahlstedt-Gedächtnis-Preis
Deadline: 24.08.2012
Engelhorn Stiftung zur Förderung der Biotechnologie und Gentechnik:
Stipendien für Nachwuchswissenschaftler
Deadline: 30.08.2012
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Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde:
Forschungsförderpreis, Reisestipendium
Deadline: 30.08.2012
Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde:
Preis für ärztliche Psychotherapie
Deadline: 30.08.2012
Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde:
Promotionspreis
Deadline: 30.08.2012
Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde:
Emanuela Dalla Vecchia-Preis
Deadline: 30.08.2012
Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde:
Nachwuchspreis für empirische Forschung
Deadline: 30.08.2012
Evonik-Stiftung: Stipendien (von Masterarbeiten bis Postdoc-Studien)
Deadline: 30.08.2012
Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie: Werner
Rosenthal-Preis (Young Investigator Award)
Deadline: 30.08.2012
Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin: Avrion-Mitchison-Preis
Deadline: 31.08.2012
Opus Primum – Förderpreis der Volkswagenstiftung für die beste
Nachwuchspublikation des Jahres
Deadline: 31.08.2012
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Frick Foundation: ALS Research Award
Deadline: 31.08.2012
Hennig Vertigo-Preis: Schwindel und Gleichgewichtsstörungen
Deadline: 31.08.2012
Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und
Toxikologie: Rudolf Buchheim-Preis (Nachwuchswissenschaftler)
Deadline: 31.08.2012
Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie: Heinz
Mittelmeier-Forschungspreis
Deadline: 31.08.2012
Stiftung
„Der
herzkranke
Diabetiker“:
Nachwuchswissenschaftler
Deadline: 01.09.2012
InBev-Baillet Latour Health Prize: Cancer
Deadline: 14.09.2012
Innovationspreis der Deutschen Wirtschaft
Deadline: 14.09.2012
Else Kröner-Exzellenzstipendien: Klinische Forschung
Deadline: 18.09.2012
Forschungsstipendium
für