Unit 7

Asymmetrische Synthese mit chiralen Katalysatoren
Vorteile:
• breite Anwendbarkeit, keine Beschränkung auf "naturstoffnahe" Substrate
• bei Katalyse in organischen Lösungsmitteln keine Löslichkeitsprobleme
• hohe chemische und thermische Stabilität der Katalysatoren
• hohe Stereoselektivität durch Optimierung des Katalysators erreichbar
Nachteile:
• teure Schwermetalle werden benötigt
• Effektivität der Katalysatoren z.t. noch zu gering - folglich wird die unkatalysierten
Umsetzung zur störenden Nebenreaktion
• bei drastische Reaktionsbedingungen Nebenreaktionen durch Racemisierungen,
Epimerisierungen, Isomerisierungen und Umlagerungen
E. Urban
174
Asymmetrische Hydrierung:
Ph Ph
P O
Ru
O
P O O
Ph Ph
OH
O
prochirale
Synthesevorstufe
E. Urban
H2 / 30 °C / 135 bar
OH
O
(S)-Naproxen
175
Heterogene katalytische Hydrierung:
H
R1
R
R2
3
H2/Katalysator
R1
H
R2
H
H
R3
Wasserstoffquellen: H2-Gas, Cyclohexadien
Gebräuchliche Katalysatoren: Pd/C, PtO2, RuO2, Raney-Ni
- Reaktion erfolgt an der Oberfläche des suspendierten, festen Katalysators
- ohne Katalysator praktisch keine Umsetzung
- Wasserstoff wird an der Oberfläche des Katalysators aktiviert
auch Olefine werden an die Oberfläche des Katalysators gebunden
- die Addition des Wasserstoffs erfolgt mit hoher cis-Stereoselektivität
- als Mechanismus wird der Weg über Radikale postuliert
- Auch Carbonylverbindungen können mit hochaktiven Katalysatoren
(z.B. RuO2, Raney-Ni) hydriert werden
- heterogene Katalyse ist aber für asymmetrische Synthese schlecht geeignet
E. Urban
176
Homogene katalytische Hydrierung:
Ph Ph Ph Ph
Ph P
H
R1
Cl
R
3
H 2/
Rh
P
Ph
P
Ph
Ph Ph
R2
R1
H
R2
H
H
R3
1966 von Wilkinson und Osborn eingeführt, asymmetrische Varianten ab 1971
Gebräuchliche Katalysatoren:
Übergangsmetalle mit unterschiedlichen Liganden (meist Phosphine)
Rhodium (Rh), Ruthenium (Ru), Palladium (Pd)
zahlreiche Anwendungen in der chiralen Katalyse
durch rationale Modifikation der Liganden hohe ee-Werte
E. Urban
177
E. Urban
178
Katalysezyklus:
H
H
Reduktive Eliminierung
R
3+
1+
(Rh )
(Rh )
Ph3P
σ-Komplex
Grundzustand des Katalysators
R
Ph3P
PPh3
Rh
Cl
H
H
Rh
Cl
Ph3P R
Ph3P
R
(Rh1+)
PPh3
16e
Rh
Aktivierung des Katalysators
PPh3
Cl
16e
PPh3
14e
H2
18e
Ph3P
π-Komplex
H
Rh
3+
(Rh )
Ph3P
Ph3P
H
R
Cl
H
Rh
H
Cl
PPh3
R
(Rh3+)
R
R
E. Urban
Oxidative Addition
16e
Valenzelektronen:
Rh (9e) + Cl (1e) = RhCl (10e)
179
Asymmetrische Hydrierung: Liganden mit chiralem P
OH
O
Ph
P
P
Ph
MeO
O
Rh
H2
O
Ph
Ph
O
P
H
Rh
MeO
OH
H
P
Ph
Ph
O
P
H
Rh
P
O
OH
H
O
O
OH
MeO
HO
H
O
Ph
Ph
O
OH
P
H
Rh
P
MeO
O
OH
O
O
OH
Ph
Ph
P
H
Rh
H HO
O
P
O
O
OH
Vorteil: Chiralität sehr nahe am Metall
Selektivität: für R2CH2 (C=CH2)COOR ee = 77-99%
E. Urban
180
Asymmetrische Hydrierung: Liganden abgeleitet von Menthol
OH
Me
Ph
PPh2
E. Urban
O
H2 / Rh(NMDPP)3Cl
Et3N
Me
H
Ph
OH
O
61% ee
chiraler Ligand = NMDPP=
Neomenthyl-diphenyl-phosphin
181
Asymmetrische Hydrierung: Liganden abgeleitet von Weinsäure
OH
H2 / RhCl / (-)-DIOP
OH
H
O
H
N
H
Ac
OH
Ph
H
H2 / RhCl / (-)-DIOP
PPh2
O
PPh2
(R)-
Ac
Ph
OH
H
O
O
N
O
61% ee
O
81% ee
(R)-
chiraler Ligand = (-)-DIOP =
(-)-2,3-Dihydroxy-2,3-isopropyliden1,4--bis(diphenyl-phosphino)butan
(+)-DIOP: liefert (S)-Antipoden der oben gezeigten Produkte
E. Urban
182
Substratabhängigkeit der Selektivität der Hydrierungen mit DIOP:
H
R2
OR1
H
H
O
N
O
R
OH
H
H
O
N
O
N
H
O
(Z)-
OH
R
O
(E)-
- freie Säuren liefern bessere Selektivitäten als Ester
- Z-konfigurierte Olefine höhere ee-Werte als E- konfigurierte
R3
H
R
O
N
2
OR1
H
O
- je größer R1 umso höher ee (optimum ist tBu)
- je größer R3 umso niedriger ee (optimum ist Acetyl)
E. Urban
183
Asymmetrische Hydrierung: Liganden abgeleitet von Prolin
O
HO
H2 / RhCl / Ligand
O
in Benzol
O
O
60-86% ee
O
Ph2P
PPh2
N
chiraler Ligand = BPPM =
N-tButylcarbonyl-4-diphenylphosphino2-diphenylphosphinomethyl-pyrolidin
OtBu
O
Ph2P
Ph2P
N
O
E. Urban
PPh2
PPh2
N
PPPM
O
Ph
B7PPM
184
Asymmetrische Hydrierung: Liganden abgeleitet vom Campher
PPh2
PPh2
O
PPh2
nur 11-15 % ee
O
(+)-CAMPHOS
CRCPHOS
Substrate:
H
OH
O
Ac
Ph
OH
H
E. Urban
N
O
185
Asymmetrische Hydrierung: Liganden abgeleitet von Butandiol
R2
R2
H
N
O
OH
Ph
H
H
H2 / RhClO4 /NBD/
(S,S)-CHIRAPHOS
O
N
Ph
OH
H
O
O
(R)(D)%ee in
1
PPh2
PPh2
(R,R)-CHIRAPHOS
R
R
2
AS
THF
EtOH
H
Me
Ala
88
91
Ph
Me
Phe
74
89
Ph
Ph
Phe
99
95
iBu
Me
Leu
100
93
iBu
Ph
Leu
87
72
HO
Me
Tyr
80
88
HO
Ph
Tyr
92
--
AcO
Me
Tyr
74
88
HO
Me
DOPA
80
83
PPh2
PPh2
(S,S)-CHIRAPHOS
HO
E. Urban
186
Synthese von CHIROPHOS:
OH
TosCl / Pyridin
OTos
OTos
OH
LiPPh2
Walden-Umkehr !
PPh2
PPh2
(S,S)-CHIRAPHOS
Ph
Ph
P
Rh
ClO4
P
Ph
NBD
Ph
E. Urban
NBD = Norbornadien
187
Asymmetrische Hydrierung: Liganden abgeleitet von Milchsäure
O
OH
OH
LiAlH4
OH
OH
1. TosCl / Pyridin
PPh2
2. LiPPh2
Walden-Umkehr !
PPh2
(R)-PROPHOS
Ph
Ph
P
Rh
R3
H
R
N
O
R2
1
H
P
Ph
NBD
R3
ClO4
Ph
H
R
N
O
OR2
1
O
H
O
(S)(L)-
- AB >95%, ee 87-93% (weitgehend Substituentenunabhängig)
- Substrat:Katalysator = 250:1, 1 bar H2, Raumtemperatur
E. Urban
188
Asymmetrische Hydrierung: Liganden abgeleitet von Mandelsäure
Ph
(R)-
Ph
P
Rh
R3
H
R
N
H
Ph
O
R2
1
P
Ph
Ph
N
Ph
O
P
Ph
O
OR2
O
(S)(L)-
Ph
P
Ph
O
R2
R1
N
1
O
R3
E. Urban
H
H
Rh
H
R3
ClO4
R
(S)-
H
NBD
ee 78-86%
NBD
R3
ClO4
Ph
H
R
N
O
OR2
1
H
O
(R)(D)-
189
Asymmetrische Hydrierung: Liganden abgeleitet von Binaphthol
Ph
Ph
P
P
Ph
(S)-NAPHOS
E. Urban
Ph
P
Ph
Ph
P
Ph
(R)-NAPHOS
Ph
ee ~ 54%
190
Asymmetrische Hydrierung: Polymer gebundene Liganden abgeleitet von Weinsäure
E. Urban
191
- Polymeres Rückgrat Polystyrol oder Merifield-Harz
- ee und Absolutkonfiguration der Produkte gleich wie bei DIOP
- Katalysator nach der Reaktion besser abtrennbar
- Umsetzungsrate aber geringer
E. Urban
192